降低抗肿瘤剂毒性的制剂和方法

专利名称：降低抗肿瘤剂毒性的制剂和方法
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤药物和解毒剂的药物制剂。所述解毒剂是具有一个或多个巯基部分的化合物、或者是可还原的二硫化物，其作用是降低或消除与其一起配制成制剂或一起给药的抗肿瘤药物的毒性副作用。本发明还涉及通过将有效量的解毒剂在抗肿瘤剂给药前给药、与抗肿瘤剂同时给药和/或在抗肿瘤剂给药后给药至患者来降低各种抗肿瘤剂的毒性的方法。
本发明的背景技术自50多年前发现了氮芥类药物的抗肿瘤特性以来，癌症化疗已经成为科学努力研究的持久发展领域，并且已经成为单独进行或者与手术和放疗结合进行的癌症治疗的决定性手段。在以前，化疗仅作为延长被诊断不能通过手术和/或放疗来治愈的患者的生存时间的手段而被接受，但是现在人们认识到化疗几乎能用于治疗所有2000多种癌症。
现代癌症化疗一般包括将2种或3种不同药物联合给药，并且在技术和医学知识方面的进展已经极大地改善了患者在多种癌症中痊愈的机会。抗肿瘤剂在癌症治疗中的作用随癌症种类的不同而有很大差异。例如，在卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、以及白血病和淋巴瘤的治疗中，化疗通常是首选方法，并且在多种肉瘤、黑素瘤、骨髓瘤的治疗中其通常与放疗联合使用。但是，对于大多数实体瘤，例如胰腺癌和肺癌，化疗仅作为最后的手段或作为缓和治疗。在各类肿瘤或其它肿瘤内也有例外。
在本说明书中通常称为“抗肿瘤剂”的化疗剂可分为多种不同类型。在这些抗肿瘤剂中，绝大多数是细胞毒性药物，并且假定每种类型中的细胞毒性药物都通过类似的生物机理来行使其细胞毒性作用。然而，需要指出的是，人们还没有完全了解抗肿瘤药物作用的生物或生化机理。在本说明书中叙述的作用机理是基于本领域的常规知识，并且对于抗肿瘤药物实际细胞毒性的机理，各种本说明书所列举的假定机理可能是重要或不重要的，或者本说明书所叙述的保护剂缓和了细胞毒性发生的方式。
不幸的是，除了所期望的对癌细胞的杀死作用以外，几乎所有目前使用的抗肿瘤剂都可能对正常健康细胞产生严重的毒性作用。药物毒性可能会严重到威胁生命的程度，从而需要与其它药物共给药，减少和/或停止使用抗肿瘤药物，或者采用其它预防措施，它们对患者的治疗和/或生命质量都可能带来负面影响。由于必须采用一些措施来降低抗肿瘤剂对健康细胞的不利毒性，对患者疾病的控制常常会失败。抗肿瘤药物的分类从1997年1月起，在美国已经有70多种市售抗肿瘤剂被批准使用。在海外有更多种抗肿瘤剂被批准使用。在美国及海外，还有200多种研究的新药正作为抗肿瘤剂在临床试验中进行评价。此外，每年有数千种新化合物被作为潜在的抗肿瘤剂进行评估。
通常大约有20类公认的被批准的抗肿瘤药物。这些分类是基于特定药物所共享的共同结构或者基于药物的共同作用机理来划分的。虽然有些药物属于2个或2个以上的类别，但是通常公认的分类如下(下述列举的类别无特定顺序)基于结构的类别1.氟嘧啶类2.嘧啶核苷类3.嘌呤类4.铂类似物5.蒽环/蒽二酮类6.鬼臼毒素类7.喜树碱类8.激素和激素类似物9.酶、蛋白和抗体10.长春花生物碱11.紫杉烷类基于机理的类别1.抗激素类2.抗叶酸剂3.抗微管剂4.烷化剂(经典的或非经典的)5.抗代谢剂6.抗生素7.拓扑异构酶抑制剂8.抗病毒剂9.其它各种细胞毒性剂以后随着研究的增加，上述细胞毒性剂的类别无疑会进一步增多。如上所述，有许多目前被批准使用的抗肿瘤剂属于2个或2种以上的类别，同时有许多结构类似的抗肿瘤剂具有类似的作用机理，反之亦然。
下面列举一些通常已知被批准上市(或非常有前途)的抗肿瘤剂1.氟嘧啶类-5-FU、氟去氧尿苷、喃氟啶、5’-去氧氟尿苷、UFT、S-1、Capecitabine；2.嘧啶核苷类-脱氧胞苷、阿糖胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他滨、5-氮杂阿糖胞苷；3.嘌呤类-6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、别嘌醇、克拉立平、氟达拉滨、喷司他丁、2-氯腺苷；4.铂类似物-顺铂、卡铂、奥沙利铂、四铂(tetraplatin)、铂-DACH、奥马铂、CI-973、JM-216；5.蒽环/蒽二酮类-阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、米托蒽醌；6.表鬼臼毒素-依托泊苷、鬼臼噻吩苷；7.喜树碱类-伊立替康、托泊替堪、9-氨基喜树碱、10，11-亚甲二氧基喜树碱、9-硝基喜树碱、TAS 103；8.激素和激素类似物-己烯雌酚、他莫昔酚、托瑞米芬、Tolmudex、Thymitaq、氟他胺、比卡鲁胺、非那甾胺、雌二醇、氢萘吡苯酮、屈洛昔芬、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、氨苯乙哌啶酮、睾内酯等；9.酶、蛋白和抗体-天冬酰胺酶、白介素、干扰素、亮丙瑞林、培加帕酶等；10.长春花生物碱-长春新碱、长春碱、维诺利宾、长春地辛；11.紫杉烷类-紫杉醇、Docetaxel等。基于机理的类别1.抗激素类-参见激素和激素类似物的类别，Anastrozole；2.抗叶酸剂-氨甲蝶呤、氨基蝶呤、曲美沙特、甲氧苄啶、Pyritrexim、乙胺嘧啶、依达曲沙、MDAM；3.抗微管剂-紫杉烷类和长春花生物碱；4.烷化剂(经典的或非经典的)-氮芥类(氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥)、氧氮杂磷化物(异环磷酰胺、环磷酰胺、培磷酰胺、氯乙环磷酰胺)、烷基磺酸酯类(白消安)、亚硝基脲类(卡氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素)、噻替派、达卡巴嗪等；5.抗代谢物-上述嘌呤类、嘧啶类和核苷类；6.抗生素-蒽环/蒽二酮类、博莱霉素、更生霉素、丝裂霉素、光辉霉素、喷司他丁、链脲霉素；7.拓扑异构酶抑制剂-喜树碱(Topo I)、表鬼臼毒素、m-AMSA、艾力替新(Topo II)；8.抗病毒剂-AZT、扎西他宾、吉西他滨、去羟肌苷等；9.其它各种细胞毒性剂-羟基脲、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、融合毒素、PZA、薯司他丁、维甲类、丁酸及其衍生物、戊聚糖、烟曲霉素等。
所有抗肿瘤剂的目标都是消除(治愈)或阻碍癌细胞的生长和扩散(增殖)。大多数上述抗肿瘤剂是通过其具有的主要的细胞毒害活性、直接杀死癌细胞来实现其目标的。其它抗肿瘤药物通过刺激体内天然免疫系统来杀死癌细胞。文献已全面地论述了所有上述抗肿瘤药物和许多其它抗肿瘤药物的活性和作用机理。
许多抗肿瘤药物的主要缺陷和其原因是其对正常的健康细胞有毒性。所有上述药物(和其它目前正开发的抗肿瘤药物)都可能引起严重的、并且通常是威胁生命的毒性副作用，即使在治疗有效剂量下也是如此。虽然人们已经付出了巨大努力来开发可在有效剂量安全使用的抗肿瘤药物，但是这类药物几乎总是伴有毒性副作用。
每一类别内的抗肿瘤药物通常表现出一致的毒性副作用。一个引人注目的例外是铂类似物，其中当前被批准使用的两种药物具有不同的主要毒性表现(顺铂的主要毒性是肾脏毒性，而卡铂的主要毒性是骨髓毒性)。
虽然有些例外，但是许多抗肿瘤剂的主要毒性是影响快速分裂的细胞，即在骨髓和上胃肠(GI)道中发现的细胞。其它主要和次要毒性作用也会表现出来，其中有一些是可逆的，而其它则是永久性的。每种药物的主要毒性如表1所示，缩写的解释列在该表的下面。
表1TX→BM GI RTNTDT LTPT HYP MUCMISC药物↓NM 3 3- - 2，3- -1，22，3-OX 3 21 - 3 - 21 2 aBS 3 1- - 1 1 21 - -NU 3 1DL1 1 2 2- - -
TT 3 1 - - 1 - - 1 - -TX 3 2 - 2 3 1 - 2 2 b，eVCR- 1 2 DL 3 - - - - c，dVBL2 1 2 2 2 - - - 2 c，dVOR2 1 2 2 2 - - - 2 dMTX3 2 3 2 2 2 2 2 3 -CIS2 3 DL 2 2 - - 2 - cCARB 3 3 1 1 2 - - 2 - cPT 2，3 3 1 1 2 - - 2 - cCPTDL 2，3 1 1 2 1 - - 3 -PUR3 2 1 - 1 2 - - - -PYR2 1 - 2 1 2 2 1 1 -POD3 2 - - 1 - - 1 - -ANTH 3 3 - - 3 - - 2 3 e，f5-FU 3 3 - - 2 - - 1 3 fAB 1-32-3- - 2-31-21-32-32-3a，f缩写TX-毒性 BM-骨髓GI-胃肠 RT-肾脏NT-神经 DT-皮肤LT-肝脏 PT-肺HYP-过敏 MUC-粘膜炎NM-氮芥类 OX-氧氮杂膦化物BS-白消安 NU-亚硝基脲类TT-噻替派 TX-紫杉烷类VCR-长春新碱 VBL-长春碱
VOR-维诺利宾MTX-氨甲蝶呤CIS-顺铂CARB-卡铂PT-其它铂配合物 CPT-喜树碱PUR-嘌呤类 PYP-嘧啶类POD-表鬼臼毒素 ANTH-蒽环类AB-其它抗生素毒性水平1＝轻微或很小，2＝中度，3＝严重，DL＝剂量限制。各种毒性a＝出血性膀胱炎；b＝肌肉与骨骼疼痛；c＝高血压；d＝甲状腺机能减退；e＝心脏毒性(在蒽环类中的剂量限制)；f＝恢复放射。
上述毒性副作用的具体表现记载在多种肿瘤学教科书、出版物、专利、和其它印刷物中。已证实和假定的详细的作用和毒性机理也在现有技术中详细描述过。下面提供这些机理的综述，以描述抗肿瘤药物的代谢、和其对恶性肿瘤和健康组织的作用。作用机理(实际的和理论上的)1.抗激素类正如其名称所表示的那样，抗激素类抗肿瘤药物是通过在终受体器官阻滞激素作用来行使其细胞毒害活性的。若干种不同类型的肿瘤需要激素刺激来进行细胞复制。抗激素剂通过阻滞激素作用而使得肿瘤细胞失去复制所需的刺激。当细胞达到其生活周期的末期时，它们就正常死亡，而没有分裂和产生其它恶性肿瘤细胞。
抗激素药物已经在治疗乳房、子宫、前列腺、睾丸、以及其它性特异器官的恶性肿瘤中取得了不同程度的成功。抗激素药物通常靶作用于男性的雄激素受体和女性的雌激素或孕激素受体。最近，有很多研究在致力于开发能通过阻断雄激素向雌激素的转化来间接降低血液雌激素水平的芳香酶抑制剂。抗激素抗肿瘤剂可基本上划分为甾体和非甾体两类。
抗激素类抗肿瘤剂的毒性一般是轻微-中等。因为这类抗肿瘤剂通常与天然生理活性剂很相似，所以它们的作用机理具有相当的特异性，并且不干扰DNA合成，这使得在大多数抗肿瘤剂中观察到的严重副作用减至最小。
抗激素治疗中的毒性表现包括通常与激素不足有关的副作用，例如热潮红、体重增加(和体重下降)、皮疹、痤疮等。可能会偶而发生恶心和呕吐，但是胃肠不适通常是轻微-中等程度，并且一般无需减少剂量。抗激素治疗通常被限制在对激素表现出阳性反应的患者上。
2.抗叶酸剂抗叶酸剂通过抑制细胞复制中的一种关键酶—二氢叶酸还原酶(DHFR)的作用来发挥其细胞毒害活性。众所周知DHFR将二氢叶酸还原成其活性、完全还原的四氢形式。四氢叶酸在DNA的重要前体—嘌呤的全合成中起辅酶作用。四氢叶酸的耗竭还会抑制胸苷酸的生物合成，这就阻断了一磷酸脱氧尿苷(dUMP)向一磷酸脱氧胸腺苷(dTMP)—一种DNA核苷酸前体的转化。
虽然在美国已有多种抗叶酸药物被批准使用，但是仅有一种药物—氨甲堞呤是市售的被批准使用的抗肿瘤剂。前体被批准的抗叶酸剂主要用作抗感染药物，这是因为它们结合细菌DHFR的强度和频率都比结合人DHFR的强度和频率要高得多。氨甲蝶呤本身也被用作治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、和相关类型的炎性疾病、以及治疗乳腺癌、子宫癌、睾丸癌、卵巢癌、和各种类型的白血病。单一的氨甲堞呤能治愈绒毛膜癌—一种罕见的癌。
抗叶酸剂会产生各种各样的毒性和其它不利作用。血液毒性是与氨甲蝶呤和其它抗叶酸剂有关的主要的剂量限制性毒性。与抗叶酸剂有关的其它毒性和不利作用包括，有时会很严重并且不可逆的神经毒性；胃肠毒性，主要是粘膜炎、恶心、腹泻、呕吐、厌食等；肝毒性；皮肤毒性，通常表现为皮疹、脱发、和组织炎症；肺毒性；肾脏毒性；和其它不利的毒性副作用。人们对抗叶酸剂的认识通常是，抗叶酸剂是具有低治疗指数和高毒性副作用发生率的药物。
3.抗微管剂抗微管剂通过破坏细胞微管的正常功能来干扰细胞分裂。微管是细胞的关键性部分，其在细胞分裂期间二倍染色体的分离中起重要作用，并且与多种分裂间期的细胞功能相关，例如维持细胞形状和支架、细胞内运输、分泌、神经传递等。
影响微管的两类抗肿瘤剂是紫杉烷类(紫杉醇和Docetaxel是这类抗肿瘤剂的代表)和长春花生物碱(长春新碱、长春碱和维诺利宾是被批准的长春花生物碱类抗肿瘤剂)。
紫杉烷类和长春花生物碱是源自植物的天然化合物的天然或半合成衍生类似物。紫杉烷类抗肿瘤剂尤其源自欧洲紫杉(欧紫杉(Taxusbaccata))的针叶和小枝、或太平洋紫杉(短叶红豆杉(Taxusbrevifolia))的树皮。目前最有名的紫杉烷是正作为抗肿瘤剂广泛销售的紫杉醇(Taxol)和docetaxel(Taxotere)。
长春花生物碱包括长春新碱(Oncovin)、长春碱(Velban)和维诺利宾(Navelbine)，并且通常源自长春花属植物(Cantharanthusroseus)。这些药物也正作为抗肿瘤剂广泛销售。
虽然它们的作用机理不同，但是紫杉烷类和长春花生物碱都对细胞微管产生生物作用。紫杉烷类抗肿瘤剂促进微管蛋白—纺锤形微管的蛋白亚单位聚合。最终结果是抑制了微管的解聚作用，从而导致形成了稳定的无功能的微管。这打破了微管系统内的动态平衡，并将细胞周期停止在后G2和M期，抑制了细胞复制。
象紫杉烷一样，长春花生物碱也影响细胞内微管系统。与紫杉烷不同的是，长春花生物碱结合微管蛋白，并抑制或阻止微管蛋白亚单位结合成微管。长春花生物碱还诱使微管解聚，从而抑制了微管装配，并介导细胞中期停止。长春花生物碱还影响核酸和蛋白合成；氨基酸、环AMP、和谷胱甘肽合成；细胞呼吸；以及在较高浓度下引起免疫抑制作用。
紫杉烷类和长春花生物碱都是具有低治疗指数的毒性化合物。神经毒性和骨髓抑制是这些药物的最常见临床毒性。
已经有人表明紫杉烷类会在患者中引起多种不同毒性和不利副作用。紫杉烷类最众所周知的严重副作用是神经毒性和血液毒性，尤其是重度嗜中性白细胞减少症和血小板减少症。紫杉烷类还会在相当比例的患者中引起过敏反应；胃肠反应(常见的有恶心、腹泻和呕吐)；脱发；和在推荐剂量下的其它不利作用。
长春花生物碱主要会引起神经中毒作用(在接受长春新碱的患者中的主要副作用)；血液毒性(当使用长春碱时，白细胞减少通常很严重并且是剂量限制性的)；胃肠反应(恶心、腹泻和呕吐)；脱发；组织刺激和坏死，尤其在注射位点更是如此；和其它有害、不利作用。
4.烷化剂正如其名称所指的那样，烷化剂一般是通过烷化DNA、直接干扰细胞的复制周期来发挥其细胞毒害活性。如上文所列出的那样，抗肿瘤烷化剂分成多个基于共同结构和它们烷化DNA所通过的机理而划分的亚类别。
有几亚类抗肿瘤烷化剂是作为化疗剂销售的。最著名的是氮芥类，其包括苯丁酸氮芥、氮芥、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥等。
氧氮杂磷化物是一亚类氮芥，包括异环磷酰胺、环磷酰胺、氯乙环磷酰胺等。用作烷化剂、并且可在本申请时代购得的其它类型抗肿瘤药物包括烷基磺酸酯(白消安)和亚硝基脲(卡氮芥、环己亚硝脲、和在某种程度上的链脲霉素)。其它抗肿瘤药物也具有烷化DNA和/或RNA的能力。在美国，达卡巴嗪和甲基苄肼是目前被批准的具有烷化DNA作用的药物。
抗肿瘤烷化剂产生各种各样的毒性和其它不利副作用。血液毒性是与所有烷化剂有关的主要的剂量限制性毒性，并且通常很严重。与烷化剂有关的其它毒性和不利作用包括神经毒性；胃肠毒性，主要是恶心、腹泻、呕吐、厌食等；肝脏毒性；皮肤和局域过敏，通常表现为皮疹、脱发、和组织炎症以及坏死；肺毒性；泌尿生殖系统作用(在接受环磷酰胺治疗的患者中，经常会发生严重的出血性膀胱炎)；和其它不利毒性副作用。
5.抗代谢物抗代谢物一般是通过欺骗性替代核苷酸进入细胞DNA、以由此破坏细胞分裂，或者通过抑制关键性细胞酶以阻止DNA复制来发挥其细胞毒害活性。抗代谢物必须包含嘌呤(鸟嘌呤或腺嘌呤)或嘧啶(胞嘧啶或胸腺嘧啶)碱基，具有或不具有连接的糖部分。
嘌呤抗代谢物是广泛使用的抗白血病药物，它们尤其被用于治疗不同类型的儿童白血病。自二十世纪四十年代中期以来，6-巯基嘌呤(6-MP)已被用作治疗急性成淋巴细胞性白血病。6-硫鸟嘌呤通常用作急性骨髓性白血病(AML)的缓和诱导剂。6-MP的前药硫唑嘌呤在临床移植术中被用作免疫抑制剂。一般情况下，嘌呤抗代谢物不能有效地抗实体瘤，可能是因为实体瘤细胞的寿命比白细胞长。
象其它细胞毒性剂一样，嘌呤抗代谢物也影响正常健康细胞的功能。被嘌呤抗代谢物影响的细胞主要是寿命相对要短的快速增殖细胞，即在骨髓和上胃肠道中的细胞。
嘌呤抗代谢物通常会产生范围比较窄的毒性和其它不利作用。血液毒性是与6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、6-硫鸟嘌呤和其它嘌呤抗代谢物有关的主要剂量限制性毒性。尤其是，关于这些药物的白细胞减少、贫血、和血小板减少的作用已有广泛报道。与嘌呤抗代谢物有关的其它毒性和不利作用包括胃肠毒性，主要是恶心、腹泻和呕吐；肝脏毒性；和其它不利毒性作用。人们通常认为嘌呤抗代谢物是具有低治疗指数和高毒性副作用发生率的药物。
核苷类似物在体内一般会经历磷酸化作用，通常是通过脱氧胞苷激酶将其转化成相应的核苷酸。处于这种活性形式的药物都是强有力的抗代谢物，并且被假定能抑制一种或多种DNA复制所必需的酶。许多这种核苷类抗肿瘤剂能细胞循环特异性地作用于S期以及也许G1-S边界。其中一些据认为是抗肿瘤抗代谢物所抑制的酶包括核糖核苷酸还原酶、DNA聚合酶、胸苷酸合成酶、尿嘧啶核糖核苷磷酸化酶、DNA引发酶等。因为它们抑制了细胞复制酶，所以许多核苷类抗肿瘤剂也表现出了抗病毒活性。
核苷抗代谢物会产生各种各样的毒性和其它不利作用。血液毒性是与所有核苷类抗肿瘤剂有关的主要的剂量限制性毒性，并且经常很严重。与核苷有关的其它毒性和不利作用包括，有时会很严重并且不可逆的神经毒性；胃肠毒性，主要是恶心、腹泻、呕吐、厌食等；肝脏毒性；皮肤毒性，通常表现为皮疹、脱发、和组织炎症；肺毒性；和其它不利的毒性副作用。人们对核苷类抗肿瘤剂的认识通常是，核苷类抗肿瘤剂是具有低治疗指数和高毒性副作用发生率的药物。
6.蒽环/蒽二酮类这类抗肿瘤药物也具有抗生素活性，并且起初是出于这种目的开发的。虽然这些化合物的作用机理是不确定的，但是据假定它们是通过形成可裂解复合物而抑制拓扑异构酶II(Topo II)来发挥作用的。人们还假定了其它机理来解释蒽环类化合物的活性谱。
由于它们的广谱活性，在过去的25年中，蒽环和蒽二酮类化合物已被广泛研究和报道过。目前，在美国批准使用了3种这类活性剂(阿霉素、柔红霉素和米托蒽醌)，在欧洲还批准使用了两种(表阿霉素和去甲氧柔红霉素)。
象其它细胞毒性剂一样，蒽环和蒽二酮类抗肿瘤剂也影响正常健康细胞的功能。尤其是，使用这些抗肿瘤剂会伴有使用其它抗肿瘤剂所没有发现的心脏毒性。心脏毒性并不常发生(发生严重心脏毒性的比例约占20％)，但是它会发展成慢性并且危及生命。在接受蒽环类抗肿瘤剂化疗的患者中，会不时发生充血性心力衰竭和其它同等严重的心脏病。在大多数情况下，有害的心脏作用与累积剂量有关，并且在有些情况下，这种作用是不可逆的。
蒽环和蒽二酮类抗肿瘤剂通常可产生其它毒性和不利作用。血液毒性是与所有蒽环和蒽二酮类抗肿瘤剂有关的主要的剂量限制性毒性。尤其是，关于这些药物的白细胞减少、贫血、和血小板减少的作用已有广泛报道。与蒽环和蒽二酮类抗肿瘤剂有关的其它毒性和不利副作用包括，胃肠毒性，主要是粘膜炎，恶心、腹泻和呕吐也常发生；脱发，几乎所有患者都会发生；外渗后严重的组织损伤；和其它不利的毒性副作用。虽然蒽环和蒽二酮类抗肿瘤剂具有很广的作用谱，但是人们通常认为它们是具有低治疗指数和高毒性副作用发生率的药物。
在现有技术中，抵抗蒽环和蒽二酮类抗肿瘤剂的毒性作用的手段不存在。必须减少剂量或停止使用这类药物，这对疾病的缓和或治愈有不利影响。最近，一种会代谢形成EDTA的二酰胺类似物的试验药物ICRF 187已经表现出一些改善蒽环和蒽二酮类抗肿瘤剂累积性心脏毒性的效力。
7.其它抗生素抗生素类抗肿瘤剂通过不同的机理发挥其细胞毒害活性。喷司他丁是嘌呤类似物，并起嘌呤类抗代谢物作用。博莱霉素是分子量约为1500道尔顿的糖肽，并且能氧化裂解DNA。放线菌素(也称为更生霉素)能抑制RNA和蛋白的合成。光辉霉素(光神霉素)能结合DNA，并且光辉霉素和链脲霉素是DNA烷化剂。
与抗生素有关的毒性类似于具有相似作用机理的其它活性剂的毒性。血液毒性是这类药物很常见的毒性，并且有时很严重而且是剂量限制性的。大多数这类药物还严重地刺激组织，由此会发生局部外渗。此外，光辉霉素已引起诱发出血症状的血小板增多，尤其是长期使用或高剂量使用该药物时更会如此。
抗生素类抗肿瘤剂是最古老的肿瘤药物的一种(放线菌素在1954年用于临床)，并且仍广泛用于治疗儿童肿瘤(放线菌素)、睾丸肿瘤(博莱霉素)、以及多种其它实体瘤。
8.拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂是新近用于临床的抗肿瘤剂，目前有更多的这类活性剂正处于研究和开发的不同阶段。因为关于拓扑异构酶的知识正在发展，所以毫无疑问将研究出更多的拓扑异构酶抑制剂。
拓扑异构酶(下文简称为Topo I和Topo II)是普遍存在的细胞酶，在DNA复制期间其启始DNA链瞬间断裂以使DNA链自由旋转。拓扑异构酶的功能对于DNA的复制是至关重要的。如果没有拓扑异构酶，则DNA螺旋扭应变力会阻止DNA链自由旋转，DNA链就不能正确地分离，细胞最终就会没有分裂而死亡。Topo I连接到断裂的DNA单链的3’-末端上，而Topo II连接到断裂的DNA双链的5’-末端上。
表鬼臼毒素表鬼臼毒素抑制Topo II的活性。天然表鬼臼毒素源自鬼臼属和茄参属植物，并且这些植物的提取物作为民间医药已经使用了数个世纪。自30多年前，就发现了天然鬼臼毒素和半合成表鬼臼毒素的抗肿瘤活性。
天然鬼臼毒素没有任何葡萄糖苷环，并且在E-环的C4位上有甲氧基。虽然其作用机理尚未全部了解，但是人们假定E-环羟基与通过抑制Topo II而诱使DNA双链断裂有关，而认为葡萄糖苷环阻止了合成的药物衍生物干扰纺锤形微管装配。
依托泊苷(以及依托泊苷的水溶性前药磷酸依托泊苷)目前被用于治疗多种癌症，包括睾丸肿瘤、肺癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、与AIDS有关的卡波济氏肉瘤、胚性腺肌肉瘤、各种白血病等。鬼臼噻吩苷是相当新的药物，1992年在美国被FDA作为治疗顽固性儿童白血病的药物批准并开始上市销售。鬼臼噻吩苷还表现出了抗膀胱癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、小细胞型肺癌、以及一些CNS肿瘤的活性，但是其还没有被批准用于治疗这些疾病。
依托泊苷和鬼臼噻吩苷的水溶性都很差(小于10μg/mL)，由此必须与有机溶剂一起配制成制剂来进行实际IV给药。依托泊苷还可以作为装有液体的胶囊以口服剂型使用。
表鬼臼毒素的主要剂量限制性毒性是中性白细胞减少，该毒性经常很严重，尤其在已经用其它抗肿瘤剂或放射治疗过的病人中更是如此。其它血液毒性也常见报道，还有脱发、胃肠不适、神经毒性、过敏反应等。此外，一些接受依托泊苷治疗的患者已经患有充血性心力衰竭和/或心肌梗塞，很多时候这是由于使用了大量的盐水来将依托泊苷给药所致(在有些情况下是由于给药速度所致)。
鬼臼毒素表现出复杂的药代动力学特征。依托泊苷在体内至少具有6种已确定的代谢物。已知至少有两种代谢物—葡萄糖醛酸化物反式羟基酸代谢物具有少许细胞毒害活性，并且已经假定这两种代谢物与该药物的血液毒性有关。因为磷酸依托泊苷能迅速转化成依托泊苷，所以该前药具有相同的代谢物、毒性、以及药代动力学特征。
对鬼臼噻吩苷的研究不如依托泊苷那么充分，但估计其具有类似特性。
喜树碱类虽然喜树碱在30多年就是已知的，但是其作为抗肿瘤剂的应用只是最近才被发现。在发现和用于临床之间的缺口是由于这些化合物的水溶性非常差造成的。发现该活性化合物几乎二十年后，才进行寻找水溶性更好的喜树碱以利于给药的研究。
为了利于给药，研究人员用氢氧化钠来配制这类亲脂性药物，以增加它们的水溶性。不幸的是，这些制剂基本上没有活性，并且在体内还具有很强的毒性。在二十世纪八十年代中期，人们发现在碱性PH条件下，喜树碱衍生物会水解，其中E-环内酯打开以形成羧酸根阴离子。人们发现这种形式的化合物的抗肿瘤活性只有其内酯形式的十分之一或更小，并且还发现其对健康细胞有很强的毒性。
由于上述发现，人们在开发保持其活性内酯形式的水溶性喜树碱衍生物方面作出了很多研究。沿着这种研究方向，最近开发出了已被批准的伊立替康(CPT-11)和托泊替堪。伊立替康是称为SN38(10-羟基-7-乙基CPF)的CPT的高活性、高亲脂性衍生物的水溶性前药。托泊替堪是在CPT的10-羟基衍生物中引入9-二甲基氨基乙基部分所形成的化合物。
象其它抗肿瘤剂一样，CPT衍生物的主要毒性是血液毒性和胃肠不适。已经发现使用伊立替康会带来通常是剂量限制性的严重的腹泻，以及中性白细胞减少、粘膜炎、其它胃肠不适、脱发和肝功升高。托泊替堪的毒性与伊立替康类似，只是腹泻通常不严重。
人们通常认为喜树碱类抗肿瘤剂是具有低治疗指数和高毒性副作用发生率的药物。将能降低喜树碱类毒性副作用的保护剂与其联合用药可提供更安全和更有效的化疗方案。这样甚至可以使用更高剂量的喜树碱类抗肿瘤药物，因此能提高治疗成功的可能性。
9.铂配合物自30多年前发现了其抗肿瘤特性以来，铂配合物已经成为多种不同类型实体瘤的治疗剂。有两种铂配合物—顺铂和卡铂目前正作为单独治疗剂或者在联合治疗中广泛使用来治疗睾丸、卵巢、肺、膀胱、和其它器官的肿瘤。
铂配合物的作用机理已经广泛研究过。已经发现铂配合物能共价结合DNA，因此就破坏了DNA的功能，使细胞直接死亡。铂配合物还能自由地结合蛋白，并且据假定结合了蛋白的铂也可能影响DNA。
顺铂的毒性表现与卡铂完全不同。在顺铂治疗中，通常发生累积性、剂量限制性肾脏毒性，而类似于亲电性烷化剂的血液毒性是卡铂的主要毒性。已经发现，顺铂和卡铂都会带来胃肠不适，主要是恶心和呕吐，以及神经毒害作用。
因为铂配合物在体内不能充分代谢，所以铂在体内存在的类型取决于配合物与水形成羟基化和水合配合物的反应。此外，铂配合物大部分是通过肾排泄而从体内消除的，并且肾脏中存在的酸性条件易于使铂形成通常无活性(无抗肿瘤活性)并且有毒的形式。尤其是，在酸性条件下，顺铂中的氯原子易于被羟基和水合部分替代，这是导致该药物通常会带来的严重肾脏毒性的原因。
顺铂和卡铂都是高亲脂性化合物，这使得它们能容易地穿过细胞膜。铂的羟基化和水合形式的脂溶性要低很多(尤其在中性或弱碱性PH条件下)，这可解释为什么该药物的羟基化和水合形式通常没有活性。此外，顺铂的消除要比卡铂快很多，这可解释为什么二者的毒性表现有很大不同。
与铂配合物有关的其它毒性作用有神经毒性、耳毒性(尤其是顺铂)、胃肠不适，主要是恶心和呕吐，以及其它毒性作用。
10.其它药物在某种程度上，大多数抗肿瘤剂都具有相似的毒性作用，即由于抑制骨髓而导致的血液毒性、胃肠不适、过敏、肾脏毒性、肝脏毒性、粘膜炎等。因为所有癌症治疗方案的目标都必须包括延长患者生命、和改善生命质量，因此自始至终要谨慎地衡量毒性表现以防止意外。
现有技术中采用的安全/保护措施虽然有少许例外，但是减轻几乎所有抗肿瘤药物的毒性的手段主要包括采用预防和缓和治疗(例如给药止吐剂以减轻与使用多种抗肿瘤剂有关的恶心和呕吐反应)，以治疗抗肿瘤药物的毒性症状。
在有些情况下，是将其它药物与抗肿瘤剂联合给药以减轻其毒性作用。这类保护治疗的经典实例包括，将巯乙磺酸钠(2-巯基乙磺酸钠)对接受氧氮杂磷化物化疗的患者共给药。通常将阿米斯丁对接受顺铂治疗的患者给药以减轻与顺铂有关的严重肾毒性。其它保护手段包括，补充由于抗肿瘤药物的骨髓抑制而导致减少的白细胞和血小板，最近，已通过输注克隆刺激因子(CSFs)来刺激被抑制的骨髓产生更多的必需细胞。在降低抗肿瘤药物的毒性方面，已经使用了其它预防和防止措施，但是通常收效甚微或没有任何收效。在有些情况下，由于料想的保护剂的毒性，必须停止所有治疗。
将巯乙磺酸钠与氧氮杂磷化物抗肿瘤药物异环磷酰胺和环磷酰胺联合使用已经尝试了多年，并取得了一定程度的成功。US 4220660公开了巯乙磺酸钠在降低这些及其它烷化剂的膀胱毒性中的应用。US4218471公开了地美司钠(巯乙磺酸钠二硫化物)在同一目的，即减轻一些亲电性烷化剂的尿毒性中的应用已经与抗肿瘤药物联合使用的其它市售药物包括亚叶酸，其通常用于降低氨甲蝶呤的毒性。地美司钠、巯乙磺酸钠及它们的衍生物的药物化学已经发现地美司钠(2，2’-二硫代二乙磺酸二钠)及其衍生物能选择性地在体内降低一些抗肿瘤剂、即一些铂配合物药物的毒性。使用巯乙磺酸钠(2-巯基乙磺酸钠)来减轻异环磷酰胺和环磷酰胺的与丙烯醛有关的尿道上皮细胞毒性已有数年，并且在美国和海外已被批准用于这种应用。
目前在美国地美司钠正作为接受顺铂化疗以治疗癌症的患者的保护剂进行I期临床试验，并且在临床前动物试验中已经证明了其在这方面的高度有效性。还将地美司钠进行了研究并发现它也是抗一些卡铂毒性的高度有效和安全的保护剂，还将其作为其它类型铂配合物的保护剂进行了研究。
地美司钠是巯乙磺酸钠的生理自氧化二聚物。然而，地美司钠和巯乙磺酸钠的物理化学特性基本上不同，并且具有不同的效力和安全性。
这些化合物的药物化学显示，巯乙磺酸钠的末端巯基(和在较小程度上，地美司钠的二硫化键)是作为铂配合物的毒性代谢物的末端羟基和水合部分的取代基，并且通常起游离基清除剂的作用。
不象巯乙磺酸钠，据假定地美司钠会经历代谢活化，例如被谷胱甘肽还原酶还原，以行使其生物有效作用。可能由于其分子更稳定，并且由于没有游离的巯基部分，因此地美司钠表现出的毒性比巯乙磺酸钠低很多。
此外，无论是地美司钠还是巯乙磺酸钠都不能有效地穿过多种组织的细胞膜，但是肾脏、胃肠道、以及也许骨髓的细胞除外。因此，式I化合物并不严重干扰铂配合物的细胞毒性作用，虽然巯乙磺酸钠灭活铂配合物的程度要比地美司钠高很多。
地美司钠及其二硫化物类似物和衍生物在血液中以占主导地位的它们较稳定、反应性较低的二硫化物形式存在，尤其当口服给药时更是如此，因此它们就不会过早地将抗肿瘤剂失活到临床上显著的程度，并且实际上据表明它们能增强某些铂配合物的抗肿瘤活性。
药物血浆呈弱碱性(pH～7.3)，所以这种较稳定的二硫化物形式是有利形式。这种二硫化物不易于与顺铂中的末端氯原子反应，也不易于与卡铂中的环丁烷二羧酸部分反应。这就使得这种抗肿瘤药物能完成其预期的对靶癌细胞的细胞毒害作用。铂配合物的假定和假设的作用机理已在最近的文献中全面论述过。
此外，对于患者给药，即使以大剂量给药，地美司钠及其多种类似物都非常安全。实际上，静脉内给药的地美司钠(4000mg/kg，每天给药一次，连续给药5天，在大鼠中没有发生任何致死)比口服给药的常用片剂盐(在大鼠中LD50＝3750mg/kg)的毒性小。式I化合物也是高度水溶性的(高达300mg/mL)，这就无需与有机溶剂或共溶剂配制成特殊制剂，并使该保护剂便于以非胃肠道给药或口服给药剂型给药。
如上所述，所报道的在血浆弱碱性环境中有利的结构是地美司钠，而在酸性pH条件下，还原类型巯乙磺酸钠是利于使用的。由于巯乙磺酸钠具有游离末端巯基，因此它比地美司钠更易于反应以取代末端离去基团。涉及的现有技术使用地美司钠的联合化疗本申请的受让人拥有多个以往、涉及地美司钠和多种铂配合物的应用和制剂的美国和国际专利申请。
本受让人以前的专利和专利申请确定了地美司钠及其类似物和在某种程度上巯乙磺酸钠类似物为用于与顺铂和卡铂对癌症患者联合给药的有效保护剂。在这些参考文献和其它本领域文献中也确定了与顺铂和卡铂一起联合给药的剂量方案和给药方法。巯乙磺酸钠作为氧氮杂磷化物抗肿瘤剂异环磷酰胺和环磷酰胺的保护剂的应用也在文献中广泛描述过。相反，已经有人报道过巯乙磺酸钠不能与顺铂一起使用。
发明简述本发明涉及地美司钠及其类似物和衍生物(下文简称为“保护化合物”)在减轻一些对病人给药以进行癌症化疗的抗肿瘤剂的毒性中的应用。本发明保护化合物是下述通式所示化合物或其可药用盐
其中R1是氢、低级烷基或
R2和R4分别独立地为SO3-M+、PO32-M22+、或PO2S2-M22+；R3和R5分别独立地为氢、羟基或巯基；m和n独立地为0、1、2、3或4，条件是，如果m或n是0，则R3是氢；且M是氢或碱金属离子；条件是如果所用抗肿瘤剂是DNA的烷化剂，则R1不是氢，如果所用抗肿瘤剂是顺铂，则R1不是氢且R2和R4不相同。
根据本发明保护化合物的药代动力学、以及物理、化学、和生化特征，和保护化合物与几种不同结构抗肿瘤剂的被证明的应用，式I化合物将有效地降低具有类似毒性代谢物和/或作用机理的抗肿瘤剂的毒性。尤其是，本发明保护化合物能与几乎所有上文所列药物一起使用，无论将抗肿瘤药物和保护剂的组合同时或分开给药都行，并无需考虑对患者的给药途径。
如下所述，优选的给药方法包括，本发明保护化合物与所需抗肿瘤剂一起给药和分开给药。抗肿瘤药物优选的给药途径应当是最有用且实际的途径，最优选通过静脉内注射或输注、或在某些情况下通过口服来给药，而式I化合物可口服给药或非胃肠道给药，其给药途径与抗肿瘤药物的给药方法无关。下文还列出了每种抗肿瘤剂和保护化合物的优选剂量。
因此，本发明的主要目的是提供治疗癌症患者的新方法，包括将有效量的i)抗肿瘤剂和ii)式I保护化合物给药。
本发明的另一目的是提供在体内减轻对患者给药以进行化疗的抗肿瘤剂的毒性。
本发明的另一目的是提供治疗癌症患者的改进或更安全的方法。
通过阅读下述说明书，本发明的其它目的将变得显而易见。优选实施方案的描述本说明书所述优选实施方案不是穷举或将本发明范围限制为所公开的明确形式。选择并描述这些优选实施方案是为了最好地解释本发明的必要特征和实际应用，以使得本领域技术人员能理解本发明。
在癌症患者的治疗中所采用的所有化疗方案的首要目的必须是1)通过杀死所有肿瘤细胞来治愈患者；2)通过停止肿瘤生长和扩散来使癌症痊愈；3)提供缓和治疗，改善其肿瘤不能被控制的患者的生命质量；和4)冒对患者的整个健康和生命质量最小的危险来达到上述目标。
本发明涉及用于达到上述癌症化疗目标的制剂和方法。众所周知在许多化疗方案中获得阳性结果的困难包括与目前使用的几乎所有抗肿瘤药物有关的毒性副作用。正对患者给药的抗肿瘤剂的剂量通常必须减少或甚至停止使用来减轻所用药物对患者正常健康细胞的毒害作用。很明显，减少剂量或停止用药对治疗的成功或失败有直接的负面影响。
本发明提供了含有式I化合物或其可药用盐与一种或多种抗肿瘤剂的制剂
其中R1是氢、低级烷基或
R2和R4分别独立地为SO3-M+、PO32-M22+、或PO2S2-M22+；R3和R5分别独立地为氢、羟基或巯基；m和n独立地为0、1、2、3或4，条件是，如果m或n是0，则R3是氢；且M是氢或碱金属离子；条件是如果所述抗肿瘤剂是DNA的烷化剂，则R1不是氢，如果所述抗肿瘤剂是顺铂，则R1不是氢且R2和R4不相同。
如上所述，“抗肿瘤剂”是指作为治疗剂对患者给药以治疗肿瘤的化合物。可以与式I化合物一起制成制剂来使用的抗肿瘤剂包括下述治疗剂1.氟嘧啶类2.嘧啶核苷类3.嘌呤类4.铂类似物5.蒽环/蒽二酮类6.鬼臼毒素类7.喜树碱类8.激素和激素类似物9.长春花生物碱类10.紫杉烷类11.抗激素类12.抗叶酸剂13.抗微管剂14.烷化剂(经典的和非经典的)15.抗代谢物16.抗生素17.拓扑异构酶抑制剂18.其它各种细胞毒性剂抗肿瘤剂结构
GemcitabineCytarabine Floxuridine吉西他滨 阿糖胞苷 氟尿苷
Cyclophosphamide Ifosfamide环磷酰胺 异环磷酰胺
Phosphoramide MustardIsophosphoramide Mustar磷酰胺氮芥 异磷酰胺氮芥
应当指出，上述类别包含可能属于两个或两个以上类别的抗肿瘤剂，其中有些抗肿瘤剂实际上可分入3个或甚至4个上述类别中。上面列出的内容仅是指导，不应该理解为限制性或总括性的。
式I化合物可用于减轻多种抗肿瘤药物的常见、主要的毒性。毫无疑问，式I化合物还能用于减轻其它药物的毒性，尤其是能产生类似毒性物质的药物。通常假定式I化合物可用于在体内减轻包含一个或多个羟基、水合、吖丙啶鎓、或其它可被强亲核试剂取代的部分的所有抗肿瘤剂的毒性。
抗肿瘤剂和式I化合物的制剂是本发明的一个优选实施方案。在该实施方案中，抗肿瘤剂和式I化合物可混合在单一溶液、悬浮液、或其它剂型中，并包装以便以后对患者给药。
本发明第二个实施方案涉及式I化合物与适当溶剂的制剂(非胃肠道给药制剂)，或式I化合物的纯药物，或者式I化合物与载体的制剂(口服制剂)。抗肿瘤剂包装在与式I化合物不同的单独制剂中，这两种制剂适于重新配制，并在同一时间作为抗肿瘤剂对患者给药。在所有实施方案中，给药有效量的式I化合物都是为了减轻抗肿瘤剂的有害毒性。
本发明第三个实施方案涉及将式I化合物与抗肿瘤剂分开给药。在给药抗肿瘤剂之前将式I化合物给药，以减轻抗肿瘤剂的有害毒性。
本发明第四个实施方案涉及将式I化合物在给药抗肿瘤剂之后给药，以减轻抗肿瘤剂的毒性。
本发明第五个实施方案涉及将式I化合物在给药抗肿瘤剂之后间歇给药。这种给药方式可以与任意其它用于将式I化合物首次给药的方案结合进行。
在所有实施方案中，术语“有效量”是药物领域技术人员知道的术语，也就是说，能达到最佳治疗效果并且对病人方便的药物剂量和给药途径。至于抗肿瘤药物的，和通过给药式I化合物来减轻毒性，“有效量”的式I化合物是，能减轻抗肿瘤药物毒性副作用表现的该剂量的药物。在大多数情况下，通过利用剂量方案、药代动力学特征、以及患者体重和体表面积，并调节剂量和时间，以使保护剂的峰值浓度与抗肿瘤剂的毒性物质的峰值浓度有最大量的重叠，临床肿瘤工作者可估测出有效剂量的范围。
因此，相对于抗肿瘤剂给药时间的式I化合物的给药时间将随剂量、治疗方案、给药途径、所用抗肿瘤剂的药代动力学特征的不同而不同。最理想的剂量比例、时间选择、和药物的总给药量将取决于所用抗肿瘤剂的类型、与该抗肿瘤剂有关的毒性、患者的总体状况、以及患者对该抗肿瘤药物的副作用的敏感程度、式I化合物减轻该抗肿瘤剂毒性的效力、以及其它因素。
给药有效量的式I化合物能减轻抗肿瘤剂的毒性。式I化合物的给药剂量和时间应当总是被设计为能最大程度地使患者在化疗期间安全。式I化合物在达到降低毒性和使患者安全的目标方面的有效性将在某种程度上取决于剂量方案，并且描述了关于可以与式I化合物一起给药的各种抗肿瘤剂和各类抗肿瘤剂的一些一般治疗方案以及剂量比。抗肿瘤剂与式I化合物的共制剂本发明第一个实施方案涉及抗肿瘤剂和式I化合物在同一药物制剂中的组合物。抗肿瘤剂和式I化合物的共制剂的主要优点是，易于和便于药剂师和护士重新配制，并便于对患者给药。其缺点包括，式I化合物和抗肿瘤剂可能过早发生反应，从而导致抗肿瘤剂过早失活，并且由于药物循环时间的改变，将不能达到减毒效果。如果担心抗肿瘤剂过早失活，则应当将这两种化合物分开配制以对患者给药。
用于阻止制剂组分过早反应的防护措施的一般实例记载在涉及顺铂和地美司钠的现有技术文献中。为了阻止对式I化合物的二硫化物或巯基部分有利的氯基团失去，用其它氯离子例如在0.9％氯化钠溶液中的氯离子补充制剂。用于保护制剂完整的防护措施的其它实例对于本领域技术人员来说是显而易见的。
根据制剂所要采用的给药途径，可将式I化合物与抗肿瘤剂的共制剂任意制成多种剂型。出于本发明的目的，下面描述非胃肠道给药、局部给药和口服给药制剂。
在一般的非胃肠道给药制剂中，必须将这两种化合物溶解或悬浮在合适的给药载体溶剂中。可药用溶剂是本领域众所周知的，并且通过确定式I化合物和抗肿瘤剂在不同可药用溶剂中的溶解度，制剂技术人员可确定出两种化合物在优选制剂中的最大浓度。如果所需的给药剂型是溶液的话，需要时可使用一种或多种共溶剂来确保化合物完全溶解。可将赋形剂加到溶液或悬浮液中，以满足制剂的药用需要。
在很多制剂中，最优选的溶剂是水，这是因为水没有毒性并且便于给药。因为大多数式I化合物的溶解度至少是300mg/mL，所以抗肿瘤剂的水溶性将决定水作为主要溶剂的实用性。如果所需剂量的抗肿瘤剂和式I化合物可完全溶于水，例如当抗肿瘤剂是以游离碱的盐形式给药时，以及使用多种烷化剂、铂配合物、核苷、嘌呤等时，则水是优选的溶剂。如上所述，必须防止制剂组分的所有可能过早反应。如果悬浮剂是优选的，则化合物在溶剂中的溶解度很重要，但是溶解度不如采用溶液剂时那么至关重要。
当需要口服制剂时，合适的载体是必须的。优选的口服剂型包括填充胶囊、丸剂、扁囊剂(caplet)、口服溶液或悬浮液、片剂、以及其它常用口服剂型。填充胶囊可含有具有或不具有抗肿瘤剂的式I化合物的溶液或悬浮液。上文在非胃肠道给药制剂中公开的溶解性和溶剂的选择也适用于口服制剂。
当使用局部给药制剂时，优选的剂型包括洗剂、霜剂、溶液剂、悬浮剂、或其它可局部施用的剂型。在美国虽然仅5-氟尿嘧苷(5-FU)被批准用作局部施用的抗肿瘤剂，但是一些抗肿瘤剂和式I化合物的制剂将来也有可能用于治疗一些皮肤癌。
许多抗肿瘤剂的优选剂型可以改变，并且是基于肿瘤类型、治疗方案中所包括的其它药物、患者的身高、患者的体重、患者的年龄、和在某些情况下患者的性别而改变。因为式化合物的效力有些依赖于两种化合物的给药量，因此是用式I化合物和抗肿瘤剂的重量比来描述优选的制剂。还描述了各种制剂的优选溶剂。
表2药物给药途径 重量比(药物∶式I化合物)博莱霉素非胃肠道给药 1∶5-1∶4000白消安 口服或非胃肠道给药1∶5-1∶5000卡铂非胃肠道给药 1∶5-1∶4000卡氮芥 非胃肠道给药 1∶5-1∶4000苯丁酸氮芥 口服 1∶5-1∶4000顺铂非胃肠道给药 1∶5-1∶4000克拉屈滨非胃肠道给药 1∶5-1∶5000环磷酰胺口服或非胃肠道给药1∶5-1∶5000阿糖胞苷非胃肠道或皮下给药1∶5-1∶5000达卡巴嗪非胃肠道给药 1∶5-1∶5000放线菌素非胃肠道给药 1∶5-1∶4000柔红霉素非胃肠道给药 1∶5-1∶4000Docetaxel 非胃肠道给药 1∶5-1∶4000阿霉素 非胃肠道给药 1∶5-1∶4000依托泊苷口服或非胃肠道给药1∶5-1∶4000氟尿苷 非胃肠道给药 1∶5-1∶5000氟达拉滨非胃肠道给药 1∶5-1∶5000氟尿嘧啶非胃肠道或局部给药1∶5-1∶5000吉西他滨非胃肠道给药 1∶5-1∶4000羟基脲 口服 1∶5-1∶4000异环磷酰胺 非胃肠道给药 1∶5-1∶5000伊立替康非胃肠道给药 1∶5-1∶5000罗氮芥 口服 1∶5-1∶5000氮芥非胃肠道给药 1∶5-1∶4000苯丙氨酸氮芥口服或非胃肠道给药1∶5-1∶5000巯基嘌呤口服 1∶5-1∶5000氨甲蝶呤非胃肠道或口服给药1∶5-1∶5000光辉霉素 非胃肠道给药1∶5-1∶4000丝裂霉素 非胃肠道给药1∶5-1∶4000米托坦口服1∶5-1∶4000米托蒽醌 非胃肠道给药1∶5-1∶4000紫杉醇非胃肠道给药1∶5-1∶4000喷司他丁 非胃肠道给药1∶5-1∶4000丙卡巴肼 口服1∶5-1∶5000链脲霉素 非胃肠道给药1∶5-1∶5000鬼臼噻吩苷非胃肠道给药1∶5-1∶4000硫鸟嘌呤 口服1∶5-1∶5000噻替派非胃肠道给药1∶5-1∶5000尿嘧啶氮芥口服1∶5-1∶5000长春碱非胃肠道给药1∶5-1∶5000长春新碱 非胃肠道给药1∶5-1∶5000维诺利宾 非胃肠道给药1∶5-1∶5000硫唑嘌呤 非胃肠道给药1∶5-1∶5000表阿霉素 非胃肠道给药1∶5-1∶4000去甲氧柔红霉素非胃肠道给药1∶5-1∶4000EDAM 非胃肠道或口服给药 1∶5-1∶5000MDAM 非胃肠道或口服给药 1∶5-1∶5000托泊替堪 非胃肠道或口服给药 1∶5-1∶5000喃氟啶非胃肠道给药1∶5-1∶4000UFT 口服或非胃肠道给药 1∶5-1∶5000S-1 口服或非胃肠道给药 1∶5-1∶5000奥沙利铂 非胃肠道给药1∶5-1∶5000替莫唑胺 非胃肠道给药1∶5-1∶5000六甲基三聚氰胺非胃肠道给药1∶5-1∶5000四铂 非胃肠道或口服给药 1∶5-1∶5000洛铂 非胃肠道给药1∶5-1∶5000
CI-973 非胃肠道给药 1∶5-1∶5000JM216 口服或非胃肠道给药 1∶5-1∶5000m-AMSA 口服或非胃肠道给药 1∶5-1∶4000羟哔咔唑非胃肠道给药 1∶5-1∶4000CI-921 非胃肠道给药 1∶5-1∶40009-氨基CPT 口服或非胃肠道给药 1∶5-1∶4000Pyrazoloacridine非胃肠道给药 1∶5-1∶4000CI-980 非胃肠道给药 1∶5-1∶4000氮胞苷 非胃肠道给药 1∶5-1∶4000AZQ 非胃肠道给药 1∶5-1∶4000表1描绘了式I化合物与各种抗肿瘤剂的剂量比的优选范围。在每种情况下，最优选的剂量比将随该情况下的多个因素的不同而不同，其中首要因素是患者的安全。
还需要很多手段来保持制剂的完整性，阻止式I化合物与抗肿瘤剂过早反应。如果在制剂中无论采取什么预防措施化合物都有发生反应的危险，则需要将两种化合物分开配制以进行给药。式I化合物的制剂可将式I化合物与抗肿瘤剂分开配制以进行给药。制备式I化合物非胃肠道给药制剂的优选溶剂是水。在口服制剂中，如果使用水的话，水也是优选的主要溶剂。
式I化合物在任何给定非胃肠道给药制剂中的浓度都由最终所需的剂型决定。如果终剂型是溶液的话，则式I化合物浓度的上限是其在该溶剂或所选溶剂中的最大溶解度。如果终剂型是悬浮液的话，则浓度可更高。
对于口服剂型，式I化合物在剂型中的量优选为能将推荐剂量方便给药的量。决定式I化合物在口服剂型中含量的首要因素是给药载体的所需大小或体积。
式I化合物的所有非胃肠道给药制剂和口服制剂都被设计成能依据本发明方法来对患者给药的剂型。式I化合物的非胃肠道给药制剂和口服制剂的一般实例如下所述。最优选的式I化合物是地美司钠，地美司钠的二磷酸类似物(dimephos)，R2是磺酸根、R4是磷酸根的巯乙磺酸钠异二聚体(mesnaphos)，S-甲基巯乙磺酸钠，以及R3和R5中之一或都是羟基、且m和n至少是1的类似物(羟基巯乙磺酸钠)。所有这些最优选的化合物的水溶性都至少为200mg/mL，其中羟基衍生物的水溶解度最大。
式I化合物的制剂还可以包含可药用赋形剂、载体和/或稀释剂。制剂的组成以及各组分在制剂中的含量将取决于所需的给药途径、给药速度、该制剂给药后抗肿瘤剂的给药时间、所需终浓度、以及其它因素。其中一种可在很多制剂中含有的优选赋形剂是pH调节化合物，通常是可药用酸或碱。在下文的具体实施例中描述了最优选的式I化合物的制剂。式I化合物在降低毒性中的应用本发明还涉及式I化合物在减轻多种抗肿瘤药物的有害毒性副作用中的应用。抗肿瘤剂的大多数有害毒性作用如上所述。
如上所述。大多数抗肿瘤剂通过多种不同的机理来发挥其有利的细胞毒害作用和有害的对正常健康细胞的毒性作用。将式I化合物与一种这些抗肿瘤剂联合给药可减轻、在某种情况下可消除该抗肿瘤剂的毒性副作用。而且，由于式I化合物的药理学特性，毒性下降并不伴有抗肿瘤剂抗靶肿瘤细胞的活性有类似下降。
为了确保达到最好效果，应当将式I化合物以能在体内存在适当浓度的式I化合物来与抗肿瘤剂及其代谢物反应的方式给药。式I化合物优选的给药时间将取决于特定抗肿瘤剂的药理性质，通常是在抗肿瘤剂给药前约1分钟-约1小时将式I化合物给药。式I化合物最优选的给药途径是单静脉内推注，并且在开始给药抗肿瘤剂前15-30分钟时给药。
上面表1中描述了优选的给药剂量比。这些比例适用于式I化合物和抗肿瘤剂的所有初次给药途径，无论二者是同时给药还是交替给药，无论二者是在同一制剂还是在分开的制剂中给药，上述比例都适合。
当降低毒性的作用机理是已知的或假定的时，假定式I化合物是通过置换抗肿瘤剂的末端离去基团来降低抗肿瘤剂的有害毒性副作用的。特别敏感的离去基团包括易于被在式I化合物由巯基(和较小程度上，二硫化物)部分代表的中等或强亲核基团置换的基团。
在很多情况下离去基团是羟基、水合部分、吖丙啶鎓离子、以及其它可被置换的游离基型部分。在很多情况下，含有这些离去基团的抗肿瘤剂代谢物具有很小的或不具有任何抗肿瘤活性，但是却对健康细胞表现出有害毒性副作用。在这种情况下，通过式I化合物的巯基或二硫化物部分将末端离去基团置换可生成无毒的硫醚部分，这种硫醚化物能迅速从体内消除出去。
另一实施方案包括将式I化合物在抗肿瘤剂给药后间歇给药。当抗肿瘤剂具有很长的和/或多相半衰期时，这种给药方式特别有效。因为式I化合物能迅速地从体内消除出去(t1/2＜90分钟)，所以在抗肿瘤剂给药后将式I化合物在预定时间间隔给药可提供长期的抗较后发生的副作用的保护作用。当使用能以可估计的量在体内保留很长时间(例如t1/2＞24小时)的抗肿瘤剂例如蒽环类、铂类似物、长春花生物碱、紫杉烷类、以及其它抗肿瘤剂时，这种长期保护作用就变得非常有利。
在将式I化合物给药方面，对于两种或两种以上的抗肿瘤剂同时或接近同时给药的联合化疗，需要特殊考虑。因为式I化合物的毒性非常小，所以可将大剂量、通常超过10克或更多的式I化合物作为一次性剂量对病人给药。据假定，降低联合化疗副作用的效果取决于各治疗剂的药代动力学特征、和各治疗剂的可置换的离去基团的亲电能力。
决定式I化合物对患者给药的有效量的最关键因素是，用抗肿瘤剂毒性物质的峰值浓度将保护剂的血浆峰值浓度最大化。该曲线实际上是时间-浓度曲线图，其描绘了作为时间函数的活性药物在血流中的浓度。表3举例说明了当式I化合物和抗肿瘤剂毒性物质的峰值浓度重叠时，优选的浓度曲线的一般实例。非优选的峰值浓度曲线如表4所示。 表3
表4
对于每种市售和其它抗肿瘤药物，都已经作出了一般的时间/浓度曲线，因此就能评估各种抗肿瘤剂的有效剂量和给药时间。这项研究使得临床肿瘤工作者能对各个患者确定出较好的治疗方案。尤其是在联合化疗中，经常需要选择具有不同时间/浓度曲线的抗肿瘤剂，以确保各治疗剂都能达到最大疗效，并因此能相应地减小发生累积药物毒性的危险性。在肿瘤学领域，公认的药物治疗价是指曲线下的面积(AUC)，即空白在时间/浓度曲线下面所占的面积。从药代动力学角度来看，在该曲线下面有更多的面积就表示有更大的治疗价。
将式I化合物对患者给药的目标是，使抗肿瘤剂毒性物质与式I化合物的峰值浓度尽可能地靠近。通过将抗肿瘤剂毒性物质与式I化合物的峰值浓度尽可能地靠近，可达到最大的减毒效果。因为所有市售抗肿瘤剂的药代动力学特征都是已知的或者由可预知的值构成，因此临床肿瘤工作人员可以调节式I化合物的给药时间和剂量来获得最佳结果。
剂量比也是肿瘤工作人员评估式I化合物有效剂量的主要因素。在上文表2中列举的剂量比是为了给实施者提供指导原则，作为患者治疗进程的实际剂量比和剂量是以具体病例为基础的。
虽然起初是遵循指定的给药时间和剂量，但是各个具体治疗方案通常由肿瘤工作人员进行调节以获得最佳治疗效果，并且还要考虑降低抗肿瘤剂的毒性副作用。在很多情况下，通过改变给药时间和/或增加保护剂的剂量，可避免减少抗肿瘤剂的剂量。通过使患者能继续接受高治疗剂量的抗肿瘤剂，治疗成功的可能性就增加了。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及顺-二氨二氯合铂与2，2’-二硫代二乙磺酸盐在同一制剂中的制剂和给药。
具体实施例下述实施例是为了举例说明实施本发明的所选的实施方式，不应当理解为以任意方式对本发明说明书和权利要求的限制。实施例1制备2，2’-二硫代二乙磺酸盐按照Lamaire和Reiger所报道的方法(Lamaire和Reiger，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，26，1330-1，1961)，通过在水中用等摩尔量的碘将2-巯基乙磺酸盐氧化可制得2，2’-二硫代二乙磺酸盐。实施例22，2’-二硫代二乙磺酸盐的稳定性在pH 1.5-9.0范围内测定2，2’-二硫代二乙磺酸盐在室温下的稳定性。结果发现，通过上述方法制得的2，2’-二硫代二乙磺酸盐在pH 1.5-9.0的范围内非常稳定。
进行下述实验来测定2，2’-二硫代二乙磺酸盐在酸性和碱性水介质中的稳定性。在特定实验中，将50mg 2，2’-二硫代二乙磺酸盐(用上述方法制得的)溶于1ml水中，然后通过加入1N的盐酸将pH调节至1.5、2.0、3.0、4.0、5.0和6.0，或者通过加入1N的氢氧化钠水溶液将pH调节至8.0和9.0。将反应混合物在室温搅拌24小时，将水减压除去，把残余物溶于光谱级D2O中，记录质子核磁共振谱。在NMR谱图中观察到了相应于原料的一个峰；没有观察到其它任何峰。
通过将反应混合物在100℃加热10分钟来进一步测定2，2’-二硫代二乙磺酸盐在pH 1.5的稳定性。通过将2，2’-二硫代二乙磺酸盐(pH1.5)加热，结果发现质子光谱没有任何改变。这些数据表明，2，2’-二硫代二乙磺酸盐在pH为1.5-9.0的水溶液中很稳定。实施例3制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸盐的无菌溶液的方法#1本实施例详细描述了制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸盐的无菌溶液的一种方法。在本实施例中，顺铂和顺-二氨二氯合铂可以互换使用。在本实施例中，“大约”定义为±1％的范围。
步骤1将U.S.P.级的氯化钠(NaCl；购自VWR Scientific)溶于无菌注射用水中，使氯化钠终浓度为占水重量的0.9％。将适当量的纯盐酸(HCl，99.999％，购自Aldrich Chemical Comany)加到该无菌注射用0.9％氯化钠水溶液中，以使pH在大约2.0-6.0范围内。
步骤2将一重量份的纯顺铂(99.999％，购自Aldrich ChemicalComany)加到步骤1所得混合物中。通过在室温搅拌(1500-2500rpm)大约60-90分钟使顺铂完全溶解。
步骤3然后，将15重量份的2，2’-二硫代二乙磺酸二钠(在实施例1中制得的)加到步骤2所得混合物中。将该混合物搅拌直至完全溶解，通过加入纯盐酸(HCl，99.999％，购自Aldrich ChemicalComany)将混合物的最终pH调节为大约2.0-6.0。
步骤4通过经由无菌0.22微米滤器(购自VWR Scientific)过滤将步骤3所得溶液灭菌。
步骤5将步骤4所得无菌溶液储存在无菌注射小瓶中，其中每个小瓶含有大约0.9mg顺铂和14.3mg 2，2’-二硫代二乙磺酸盐/ml注射液。实施例4制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸盐的无菌溶液的方法#2该实施例详细描述了制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸二钠的无菌溶液的另一种方法。在本实施例中，顺铂和顺-二氨二氯合铂可以互换使用。在本实施例中，“大约”定义为±1％的范围。
步骤1将U.S.P.级的氯化钠(NaCl；购自VWR Scientific)溶于无菌注射用水中，使氯化钠终浓度为占水重量的0.9％。
步骤2将2，2’-二硫代二乙磺酸二钠(在实施例1中制得的，15重量份)加到实施例1所得无菌注射用0.9％氯化钠溶液中。通过在室温搅拌(1500-2500rpm)将该2，2’-二硫代二乙磺酸盐完全溶解。需要在室温搅拌大约5-10分钟。通过加入纯盐酸(99.999％纯度)将该2，2’-二硫代二乙磺酸盐溶液pH调节为大约2.0-6.0。
步骤3将纯(99.999％纯度)顺铂(1重量份)加到步骤2所得溶液中。将混合物搅拌直至完全溶解，通过加入纯盐酸(99.999％纯度)将该溶液最终pH调节为大约2.0-6.0。
步骤4通过经由无菌0.22微米滤器(购自VWR Scientific)过滤将步骤3所得溶液灭菌。
步骤5将步骤4所得无菌溶液储存在无菌注射小瓶中，其中每个小瓶含有大约1.0mg顺铂和14.3mg 2，2’-二硫代二乙磺酸盐/ml注射液。实施例5制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸盐的无菌溶液的方法#3该实施例详细描述了制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸二钠的无菌溶液的另一种方法。在本实施例中，顺铂和顺-二氨二氯合铂可以互换使用。在本实施例中，“大约”定义为±1％的范围。
步骤1将适当量纯的2，2’-二硫代二乙磺酸二钠(在实施例1中制得的)溶于无菌注射用水中，使其浓度为15.0mg/ml。
步骤2将U.S.P.级的氯化钠(NaCl；购自VWR Scientific)溶于步骤1所得溶液中，使氯化钠终浓度为占水重量的0.9％。
步骤3通过加入纯(99.999％纯度)盐酸(购自Aldrich ChemicalComany)将该2，2’-二硫代二乙磺酸盐-NaCl溶液pH调节为大约2.0-6.0。
步骤4将一定量的纯顺铂(99.999％纯度)加到步骤3所得溶液中，使最终浓度为大约1.0mg顺铂/ml。
步骤5通过经由无菌0.22微米滤器过滤将步骤4所得溶液灭菌。
步骤6将步骤5所得无菌溶液储存在无菌注射小瓶中，其中每个小瓶含有大约1.0mg顺铂和14.3mg 2，2’-二硫代二乙磺酸盐/ml注射液。实施例6制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸盐的无菌溶液的方法#4该实施例详细描述了制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸二钠的无菌溶液的另一种方法。在本实施例中，顺铂和顺-二氨二氯合铂可以互换使用。在本实施例中，“大约”定义为±1％的范围。
步骤1将U.S.P.级的氯化钠(NaCl；购自VWR Scientific)溶于无菌注射用水中，使氯化钠终浓度为占水重量的0.9％。
步骤2通过加入99.999％纯度的盐酸(购自Aldrich ChemicalComany)将该NaCl溶液pH调节为大约2.0-6.0。
步骤3将适当量的纯(99.999％)顺铂(购自Aldrich ChemicalComany)加到步骤2所得溶液中。通过在室温搅拌(1500-2500rpm)大约60-90分钟使顺铂完全溶解。
步骤4然后，将30重量份的2，2’-二硫代二乙磺酸二钠(在实施例1中制得的)加到步骤3所得溶液中。通过在室温下搅拌使该2，2’-二硫代二乙磺酸盐-顺铂混合物完全溶解。
步骤5通过加入纯(99.999％纯度)盐酸(购自Aldrich ChemicalComany)将该2，2’-二硫代二乙磺酸盐-顺铂溶液的最终pH调节为大约2.0-6.0。
步骤6通过经由无菌0.22微米滤器过滤将步骤5所得溶液灭菌。
步骤7将步骤6所得无菌溶液储存在无菌注射小瓶中，其中每个小瓶含有0.5mg顺铂和12.9mg 2，2’-二硫代二乙磺酸盐/ml注射液。实施例7制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸盐的无菌溶液的方法#5该实施例详细描述了制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸二钠的无菌溶液的另一种方法。在本实施例中，顺铂和顺-二氨二氯合铂可以互换使用。在本实施例中，“大约”定义为±1％的范围。
步骤1将U.S.P.级的氯化钠(NaCl；购自VWR Scientific)溶于无菌注射用水中，使氯化钠终浓度为占水重量的0.9％。
步骤2将一定量的纯(99.999％)盐酸(购自Aldrich ChemicalComany)加到步骤1所得氯化钠水溶液中，以使pH在大约2.0-6.0范围内。
步骤3将U.S.P.级的氯化钾晶体(KCl；购自VWR Scientific)溶于步骤2所得溶液(0.9％NaCl)中，使氯化钾终浓度为0.1％重量比。
步骤4将一重量份的纯(99.999％)顺铂(购自Aldrich ChemicalComany)加到步骤3所得溶液中。通过在室温搅拌(1500-2500rpm)大约60-90分钟使顺铂完全溶解。
步骤5将30重量份的2，2’-二硫代二乙磺酸二钠(在实施例1中制得的)加到步骤4所得溶液中。将该混合物搅拌直至完全溶解，通过加入纯(99.999％)盐酸(购自Aldrich Chemical Comany)将混合物的最终pH调节为大约2.0-6.0。
步骤6通过经由无菌0.22微米滤器(购自VWR Scientific)过滤将步骤5所得溶液灭菌。
步骤7将步骤6所得无菌溶液储存在无菌注射小瓶中，其中每个小瓶含有大约1.0mg顺铂和28.7mg 2，2’-二硫代二乙磺酸盐/ml注射液。实施例8制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸盐的无菌溶液的方法#6该实施例详细描述了制备含有顺铂和2，2’-二硫代二乙磺酸二钠的无菌溶液的一种方法。在本实施例中，顺铂和顺-二氨二氯合铂可以互换使用。在本实施例中，“大约”定义为±1％的范围。
步骤1将U.S.P.级的氯化钠(NaCl；购自VWR Scientific)溶于无菌注射用水中，使氯化钠终浓度为占水重量的0.9％。将一定量的纯盐酸(99.999％)加到该无菌注射用0.9％氯化钠水溶液中，以使终pH在大约2.0-6.0范围内。
步骤2将纯甘露糖醇(99+％，购自Aldrich Chemical Comany)溶于步骤1所得溶液中，使甘露糖醇的浓度为1.0％重量比。
步骤3将一重量份纯顺铂(购自Aldrich Chemical Comany，99.999％纯度)加到步骤2所得混合物中。通过在室温搅拌(1500-2500rpm)使顺铂完全溶解。需要在室温搅拌大约60-90分钟。
步骤4然后，将30重量份的2，2’-二硫代二乙磺酸二钠(在实施例1中制得的)加到步骤3所得混合物中。将该混合物搅拌直至完全溶解，通过加入纯(99.999％)盐酸(购自Aldrich Chemical Comany)将混合物的最终pH调节为大约2.0-6.0。
步骤5通过经由无菌0.22微米滤器(购自VWR Scientific)过滤将步骤4所得溶液灭菌。
步骤6将步骤5所得无菌溶液储存在无菌注射小瓶中，其中每个小瓶含有大约0.5mg顺铂和12.9mg 2，2’-二硫代二乙磺酸盐/ml注射液。实施例92，2’-二硫代二乙磺酸盐和顺铂的制剂的稳定性该实施例是测定2，2’-二-硫代二乙磺酸盐和顺铂的制剂的稳定性。
1.首先，依据实施例3-8制备2，2’-二硫代二乙磺酸盐-顺铂制剂。
2.将每一制剂的终pH调节为2.0-6.0。
3.在室温(约27℃)下，将每一调节过pH的2，2’-二硫代二乙磺酸盐-顺铂制剂储存在被保护不受荧光作用的密封玻璃小瓶中。
4.通过核磁共振(NMR)分析来测定每一调节过pH的2，2’-二硫代二乙磺酸盐-顺铂制剂的稳定性，每周测定一次，至少测定6个月。将其NMR谱与新制备的并且调节过pH的2，2’-二硫代二乙磺酸盐-顺铂制剂的NMR谱进行比较。结果观察到与新制备的制剂相应的一个峰，这表示该pH调节过的制剂具有作为pH功能的长期稳定性。
制备式I化合物和其它抗肿瘤剂的制剂的方法与上述方法类似。制备式I化合物、尤其是地美司钠的合成方法记载在美国临时专利申请系列号60/028212(1996年10月1日申请)中，该专利引入本发明以作参考。使用式I化合物与铂配合物抗肿瘤剂的方法在一个或多个尚未决定是否授权的专利申请中描述过。
值得注意的是，虽然抗肿瘤剂的作用机理和式I化合物减轻毒性的作用机理都已经假定了，但是这些机理的公开内容并没有作为解释式I化合物应用的基本原因的暗示来本限制发明者们。因为大多数抗肿瘤剂的精确作用机理是不确定的，所以式I化合物降低抗肿瘤剂毒性所通过的保护机理也没有完全了解。然而，上述涉及作用生理机理的公开内容是目前最好的解释。
权利要求
1.包含i)有效量的抗肿瘤剂和ii)下式所示化合物或其可药用盐的溶液或悬浮液的药物制剂(I)
其中R1是氢、低级烷基或
R2和R4分别独立地为SO3-M+、PO32-M22+、或PO2S2-M22+；R3和R5分别独立地为氢、羟基或巯基；m和n独立地为0、1、2、3或4，条件是，如果m或n是0，则R3是氢；且M是氢或碱金属离子；条件是如果所用抗肿瘤剂是亲电性烷化剂，则R1不是氢；如果所用抗肿瘤剂是顺铂或卡铂，则R1不是氢且R2和R4不相同。
2.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是紫杉烷类抗肿瘤剂。
3.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是长春花生物碱类抗肿瘤剂。
4.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是亲电性烷化剂。
5.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是抗激素类抗肿瘤剂。
6.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是嘌呤类抗代谢物。
7.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是嘧啶类抗代谢物。
8.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是核苷类抗代谢物。
9.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是抗生素类抗肿瘤剂。
10.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是抗叶酸类抗肿瘤剂。
11.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是喜树碱衍生物。
12.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是表鬼臼毒素衍生物。
13.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是拓扑异构酶抑制剂。
14.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是羟基脲。
15.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是铂类似物。
16.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是氟嘧啶衍生物。
17.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是蒽环或蒽二酮类抗肿瘤剂。
18.权利要求1的药物制剂，其中所示抗肿瘤剂是激素或激素衍生物。
19.减轻对患者给药以进行癌症化疗的抗肿瘤剂的毒性的方法，所述方法包括将有效量的所述抗肿瘤剂和减毒有效量的下式所示化合物或其可药用盐对所述患者给药(I)
其中R1是氢、低级烷基或
R2和R4分别独立地为SO3-M+、PO32-M22+、或PO2S2-M22+；R3和R5分别独立地为氢、羟基或巯基；m和n独立地为0、1、2、3或4，条件是，如果m或n是0，则R3是氢；且M是氢或碱金属离子；条件是如果所用抗肿瘤剂是亲电性烷化剂，则R1不是氢，如果所用抗肿瘤剂是顺铂，则R1不是氢且R2和R4不相同。
20.权利要求19的方法，其中将所述式I化合物在抗肿瘤剂给药前5-60分钟给药。
21.权利要求19的方法，其中将所述式I化合物在抗肿瘤剂给药前15-30分钟给药。
22.权利要求19的方法，其中将所述式I化合物与抗肿瘤剂同时给药。
23.权利要求19的方法，其中将所述式I化合物对患者静脉内给药。
24.权利要求19的方法，其中将所述式I化合物对患者口服给药。
25.权利要求23的方法，其中将所述抗肿瘤剂非胃肠道给药。
26.权利要求24的方法，其中将所述抗肿瘤剂非胃肠道给药。
27.权利要求24的方法，其中将所述抗肿瘤剂口服给药。
28.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是紫杉烷类抗肿瘤剂。
29.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是长春花生物碱类抗肿瘤剂。
30.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是亲电性烷化剂。
31.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是抗激素类抗肿瘤剂。
32.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是嘌呤类抗代谢物。
33.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是嘧啶类抗代谢物。
34.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是核苷类抗代谢物。
35.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是抗生素类抗肿瘤剂。
36.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是抗叶酸类抗肿瘤剂。
37.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是喜树碱衍生物。
38.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是表鬼臼毒素衍生物。
39.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是拓扑异构酶抑制剂。
40.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是羟基脲。
41.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是铂类似物。
42.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是氟嘧啶衍生物。
43.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是蒽环或蒽二酮类抗肿瘤剂。
44.权利要求19的方法，其中所示抗肿瘤剂是激素或激素衍生物。
45.减轻抗肿瘤剂的毒性的方法，包括将有效量的抗肿瘤剂和有效量的是I化合物或其可药用盐对需要抗肿瘤化疗的患者给药(I)
其中R1是氢、低级烷基或
R2和R4分别独立地为SO3-M+、PO32-M22+、或PO2S2-M22+；R3和R5分别独立地为氢、羟基或巯基；m和n独立地为0、1、2、3或4，条件是，如果m或n是0，则R3是氢；且M是氢或碱金属离子；条件是如果所用抗肿瘤剂是亲电性烷化剂，则R1不是氢，如果所用抗肿瘤剂是顺铂，则R1不是氢且R2和R4不相同，其中按重量计，式I化合物的有效量比抗肿瘤剂给药量多4倍-5000倍。
46.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是紫杉烷类抗肿瘤剂。
47.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是长春花生物碱类抗肿瘤剂。
48.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是亲电性烷化剂。
49.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是抗激素类抗肿瘤剂。
50.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是嘌呤核苷。
51.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是嘧啶类抗代谢物。
52.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是嘌呤类抗代谢物。
53.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是抗生素类抗肿瘤剂。
54.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是喜树碱衍生物。
55.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是表鬼臼毒素衍生物。
56.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是抗叶酸类抗肿瘤剂。
57.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是拓扑异构酶抑制剂。
58.权利要求45的方法，其中所示抗肿瘤剂是羟基脲。
全文摘要
本发明提供了当对也接受抗肿瘤药物的患者给药时能用作保护剂的化合物的药物制剂。本发明还包括,通过将有效量的保护剂对接受一种或多种抗肿瘤剂的患者给药来降低多种抗肿瘤剂毒性的方法。用作保护剂的化合物具有巯基部分或可还原的二硫化物部分。
文档编号A61K31/407GK1276720SQ98810284
公开日2000年12月13日 申请日期1998年10月16日 优先权日1997年10月17日
发明者F·H·豪希尔, T·J·多德 申请人:比奥纽默里克药物公司