新颖的氨甲酸酯类,其硫基及二硫基类似物,盐类,含该化合物的药物组合物,其用途及制...的制作方法

专利名称：：新颖的氨甲酸酯类,其硫基及二硫基类似物,盐类,含该化合物的药物组合物,其用途及制...的制作方法
技术领域：
：本发明是关于新颖的氨甲酸酯、其硫基及二硫基的类似物，其与生理可接受的有机及无机酸的盐类，这些化合物的制备方法及含其的药物组合物。本发明的化合物是胆固醇生物合成的抑制剂，尤其是酶2,3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环酶(胆固醇生物合成中的主要酶)的抑制剂。本发明的化合物适用于治疗及预防高脂血症、高胆固醇血症及动脉粥样硬化。其他可能的用途为治疗过度增殖性皮肤及血管疾病、肿瘤、胆石问题和菌病。可影响胆固醇生物合成的化合物对治疗多种疾病具有重要性。尤其包含高胆固醇血症及高脂血症，它是发生动脉硬化性血管变化及其后遗症如冠状心脏疾病、脑缺血、间歇性跛行及坏疽的危险因素。通常已知明显升高的血清胆固醇量为发生动脉硬化性血管变化的主要危险因子。广泛的临床研究发现，发展冠状心脏疾病的危险性可通过降低血清胆固醇而降低(CurrentOpinioninLipidology2(4)，234；Exp.Opin.Ther.Patents7(5)，441-455)。由于大部分的胆固醇是在身体本身内合成且仅少量由食物摄入，因此抑制生物合成是降低胆固醇量升高的特别有利的方法。此外，胆固醇生物合成抑制剂的其他可能应用是治疗过度增殖性皮肤及血管疾病以及肿瘤，治疗及预防胆石问题及用以治疗菌病。后者包含在真菌有机体内干扰麦角甾醇生物合成，该生物合成实质上类似于哺乳类细胞内的胆固醇生物合成。胆固醇或麦角甾醇的生物合成是从乙酸开始经由多个反应步骤而进行。此多步过程提供多个可能的干扰，例如下述就抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)-合成酶而言，可涉及具有潜在抗高胆固醇血症活性的β-内酯及β-内酰胺(参照J.Antibiotics40，1356，US-A-4，751，237，EP-A-0462667，US-A-4，983，597)。酶HMG-CoA-还原酶的抑制剂的实例为美维诺林(mevinolin)型的3，5-二羟基羧酸及其δ-内酯，其代表是洛伐他丁(lovastatin)、西伐他丁(simvastatin)、帕伐他丁(pravastatin)、氟伐他丁(fluvastatin)、阿托伐他丁(atorvastatin)及希利伐他丁(cerivastatin)可用于治疗高胆固醇血症。这些化合物的其他可能应用为真菌感染(US-A-4，375，475，EP-A-0113881，US-A-5，106，992)、皮肤疾病(EP-A-0369263)以及胆石问题及肿瘤疾病(US-A-5，106，992；Lancet339，1154-1156)。用洛伐他丁抑制平滑肌细胞增殖描述于Cardiovasc.Drugs.Ther.5，增订版3，第354页。生育三烯酚(维生素E的一种不饱和类似物)及其类似物是作用于HMG-CoA-还原酶的另一类物质(Exp.Opin.Ther.Patents7(5)，446)。酶角鲨烯-合成酶的抑制剂例如为类异戊二烯-(膦酰基甲基)-膦酸酯，它用于治疗高胆固醇血症、胆石问题及肿瘤疾病的适用性描述于EP-A-0409181及J.Med.Chemistry34，1912中，又例如α-膦基亚磺酸酯化合物(EP-A-0698609)、化合物J-104，118及J-104，123(Tetrahedron52，13881-13894，)及环丁烷衍生物(WO96/33159)。角鲨烯-合成酶抑制剂的概况见于Exp.Opin.Ther.Patents7(5)，446-448)。酶角鲨烯-环氧酶的已知抑制剂为烯丙基胺如萘呋替啶(naftidine)及特比萘芬(terbinafine)，它已用于治疗真菌疾病，又具有抗高胆固醇血脂作用的烯丙胺NB-598(J.Biol.Chemistry265，18075-18078)及具有低胆固醇血脂作用的氟角鲨烯衍生物(US-A-5，011，859)。再者，还述及具有潜在低胆固醇血脂和/或抗真菌作用的哌啶及氮杂萘烷，其作用机理还不完全清楚且其为角鲨烯环氧酶和/或2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇-环酶抑制剂(EP-A-0420116，EP-A-0468434，US-A-5，084，461及EP-A-0468457)。其他实例描述于Exp.Opin.Ther.Patents7(5)，448-449。酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环酶的抑制剂实例为二苯基衍生物(EP-A-0464465)，氨基烷氧基苯衍生物(EP-A-0410359，J.Lipid.Res.38，373-390，)及哌啶衍生物(J.Org.Chem.57，2794-2903)，它具有抗真菌作用。再者这种酶在哺乳类细胞中受萘烷、氮杂萘烷及二氢化茚衍生物抑制(WO89/08450；J.Biol.Chemistry254，11258-11263；Biochem.Pharmacology37，1955-1964及J64003144)；亦受2-氮杂-2，3-二氢角鲨烯及2，3-环亚氨基角鲨烯抑制(Biochem.Pharmacology34，2765-2777)，受类角鲨烯-环氧化物-乙烯基醚抑制(J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，461)及29-亚甲基-2，3-氧化角鲨烯抑制(J.Amer.Chem.Soc.113，9673-9674)。其他实例为吡啶及嘧啶衍生物(WO97/06802)、杂双环的烷基胺(WO96/11201)、咪唑衍生物(EP-A-0757988)及异喹啉衍生物(J.Med.Chemistry39，2302-2312，)。其他所述化合物为尿素DE-A-4438021)，肟(DE-A-4412692)、多种酰胺(DE-A-4407134，DE-A-4407135，DE-A-4407136，DE-A-4407138，DE-A-4407139，DE-A-4412691，DE-A-4437999，DE-A-4438000，DE-A-4438020，DE-A-4438082，DE-A-4438029，DE-A-4438054，DE-A-4438055，DE-A-4438082，DE-A-4438083，EP-A-0599203，EP-A-0596326)及酯类(WO95/29148)。其他实例描述于Exp.Opin.Ther.Patents7(5)，448-449。最后，酶羊毛甾醇-14α-去甲基酶的抑制剂也包含具有潜在抗高脂血作用同时可影响酶HMG-CoA-还原酶的类固醇衍生物(US-A-5，041，431；J.Biol.Chemistry266，20070-20078；US-A-5，034，548)。此外这种酶也受构成N-取代咪唑与三唑的吡咯型抗菌剂所抑制。这类包括，例如市售的抗菌剂酮康唑(ketoconazole)及氟康唑(fluconazole)。下列通式Ⅰ的化合物是新颖的。已意外地发现它是酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环酶的很有效的抑制剂(国际分类EC5.4.99.7)。酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环酶可催化胆固醇或麦角甾醇生物合成的关键步骤，也就是2，3-环氧角鲨烯转化成羊毛甾醇，它在生物合成级联中第一个具有类固醇结构的化合物。这种酶的抑制剂与生物合成早期阶段的抑制剂(如HMG-CoA-合成酶及HMG-CoA-还原酶)相比较，它具有更高选择性优点，因为抑制生物合成的这些早期阶段使生物合成所形成的甲瓦龙酸(mevalonicacid)减少而因此对甲瓦龙酸相关物质多萜醇、泛醌及异戊烯基-t-RNA的生物合成具有负面影响之故(参见J.Biol.Chemistry265，18075-18078)。若2，3-环氧角鲨烯转化成羊毛甾醇后的生物合成步骤受抑制，则具有在体内积累具有类固醇结构的中间产物并激发由其所引起的毒性效果的危险。这已描述，例如，在三苯乙醇的情况下，一种链甾醇还原酶抑制剂。这种物质由于会形成白内障、鱼鳞癣及秃发而停止上市(述于J.Bio1.Chemistry265，18075-18078)。如前所述，2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环酶的抑制剂已述于文献中，但氨甲酸酯或其硫基或二硫基类似物可作为2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环酶的抑制剂则完全没有报导。本发明是有关抗高胆固醇血脂物质的制备，该物质适于治疗及预防动脉硬化，且由于其具有更高选择性的优良抗高胆固醇血酯活性因而具更高安全性而有别于已知活性物质。本发明化合物由于其作为酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环酶的抑制剂具有更大效力，也可抑制真菌有机体中麦角甾醇的生物合成，因此也适于治疗菌病。本发明是有关一种下式的新颖的氨甲酸酯及其硫基及二硫基类似物其中m代表0或1的值，n代表1或2的值，A代表单键、直链或支链C1-8-亚烷基、C2-8-亚烯基或C2-8-亚炔基，而不饱和基不直接键结到Y基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表直链或支链C1-8-烷基、C1-6-烯基或C1-6-炔基，但多键与氮-碳键隔开，R2代表氢原子、可被羟基或烷氧基取代的直链或支链C1-8-烷基、C1-6-烯基或C1-6-炔基，但羟基及烷氧基取代基不键接在1-位置且多键与氮-碳键隔开，或R1与R2与氮原子一起代表5-至7-员饱和杂环，其中与氮原子隔开的亚甲基可被氧或硫原子或-NH-或-N(烷基)-基置换，R3至R6可相同或不同，代表氢原子或烷基，R7代表直链或支链C1-6-烷基、C1-6-烯基或C1-6-炔基，但多键与氮-碳键区隔开，R8代表C3-7-环烷基、必要时被一或两个卤原子或被烷基、烷氧基、三氟甲基或氰基取代的苯基或萘基，或若A不代表单键，则R8也代表氢原子，但除非另有说明，否则上述基中所含的烷基可含有1至3个碳原子及上述卤原子可以是氟、氯或溴原子，还涉及其对映异构体、非对映异构体、其混合物及其盐类，尤其是其生理可接受的酸加成盐。优选的化合物为通式Ⅰ化合物，其中m代表1的值，n代表1的值，A代表单键、直链或支链C1-6-亚烷基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表直链或支链C1-6-烷基，R2代表氢原子、可被羟基取代的直链或支链C1-6-烷基、C1-4-烯基或C1-4-炔基，其中，羟基不键接在1-位置且多键与氮-碳键区隔开，或R1及R2与氮原子一起代表5-至7-员饱和杂环，其中与氮原子区隔开的亚甲基可被氧原子置换，R3至R6可相同或不同且代表氢原子或甲基，R7代表直链或支链C1-6-烷基或C1-4-烯基，但多键与氮-碳键区隔开，R8代表C3-6-环烷基、必要时可被一或两个卤原子或被烷基、烷氧基、三氟甲基或氰基取代的苯基或萘基，若A不是单键，则R8也可以是氢原子，但除非另有说明，否则上述基中所含的烷基各可含1至3个碳原子及上述卤原子可以是氟、氯或溴原子；还有其对映异构体、非对映异构体、其混合物及其盐，尤其是其生理可接受的酸加成酸。特别优选的化合物为通式Ⅰ的化合物，其中m代表1的值，n代表1的值，A代表单键或亚甲基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表甲基或乙基，R2代表甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，或R1及R2与氮原子一起代表吡咯烷环或哌啶环，R3至R6代表氢原子，R7代表甲基，R8代表必要时被氯或氟原子或被甲基取代的苯基，还有其混合物及其盐，尤其是其生理可接受的酸加成盐，但特别是下列化合物(1)反-S-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨基甲酸酯，(2)反-S-(3-氟苄基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨基甲酸酯，(3)反-S-(4-氟苄基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯，(4)反-S-(4-氯苄基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯，(5)反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基氨甲酸酯，(6)顺-S-苄基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯，(7)反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环已基-N-甲基二硫代氨甲酸酯，(8)反-S-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基硫代氨甲酸酯，(9)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯，(10)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯，(11)反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二乙氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基氨甲酸酯，(12)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(N-甲基-N-烯丙氨基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯，(13)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(N-甲基-N-炔丙氨基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯，(14)反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基-O-(4-甲基苯基)氨甲酸酯，(15)反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基-O-(4-甲基苯基)硫代氨甲酸酯，(16)反-N-甲基-O-(4-甲基苯基)-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己基硫代氨甲酸酯及(17)反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-O-(4-氟苯基)]-N-甲基氨甲酸酯，其混合物及其盐，尤其是其生理可接受的酸加成盐，如盐酸盐，甲磺酸盐或酒石酸盐。通式Ⅰ化合物例如可按下列方法制备a)使通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物反应通式Ⅱ中m、n、及R1至R7如前述定义；通式Ⅲ中，A、X、Y和R8如前述定义，而Z代表离去基如卤原子例如氯、溴或碘原子，及若有必要，随后使保护基裂解。此反应是在Schotten-Baumann或Einhorn的条件下进行，亦就是诸成份在至少一当量的辅助性碱存在下，在-50℃至+120℃间，优选在-10℃至+30℃的温度并根据需要在溶剂存在下进行反应。优选的辅助性碱为碱金属及碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐如乙酸钠或钾，及叔胺如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-乙基-二环己胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，而溶剂包括如乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或其混合物；若使用碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属碳酸盐或乙酸盐作为辅助性碱，则可在反应混合物中添加水作为辅助溶剂。若R2代表氢原子，则反应适宜于先使R2为保护基(优选如叔丁氧羰基)的通式(Ⅱ)的化合物进行反应并在反应结束后，以通常方法如用三氟乙酸或氯化氢在二噁烷中裂解保护基。b)为了制备通式(Ⅰ)中X及Y各代表硫原子及m、n、A、及R1至R8如前述定义，但若A是单键则R8不是必要时可被取代的苯基或萘基的化合物，则使通式(Ⅱ)的化合物[式中m，n及R1至R7如前述定义]与二硫化碳反应且随后与下式的烷化剂进行反应其中A及R8如前述定义，但若A是单键，则R8不是必要时可被取代的苯基或萘基，及Z1代表离去基如卤原子例如氯、溴或碘原子、烷基部分含1至10个碳原子的烷磺酰氧基、按需要被氯或溴原子或被甲基或硝基单-、二-或三-取代的苯磺酰氧基或萘磺酰氧基，其中取代基可相同或不同，若需要，随后裂解任何保护基。若R2是氢原子，则适宜于先使R2是保护基(如叔丁氧羰基)的通式(Ⅱ)化合物反应，接着用常用方法如使用三氟乙酸或氯化氢在二噁烷中裂解保护基。若R2是被羟基取代的烷基，则建议在反应前用四氢吡喃基保护羟基，且反应后再使用例如三氟乙酸或氯化氢在二噁烷中裂解保护基。反应的进行适宜于先使通式(Ⅱ)化合物在适宜溶剂如四氢呋喃中，使用正丁基锂在-20至-10℃的温度下转化成锂盐，然后再使其与二硫化碳反应。接着将通式(Ⅳ)化合物加到适宜溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、或两种溶剂的混合物中，并在20-60℃进行反应。上述反应中，任何存在的反应性基团如羟基、氨基或烷氨基可在反应期间通过可在反应后再裂解的熟知的保护基进行保护。例如，羟基的保护基可以是三甲基硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基，氨基或烷氨基的保护基可以是乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧苄基或2，4-二甲氧基苄基以及对氨基而言，保护基还可以是酞酰基。所用的任何保护基随后根据需要在含水溶液如水，异丙醇/水或二噁烷/水中，在有酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下，或在有碱金属碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行水解而裂开，或通过由例如在有碘三甲基硅烷存在下在0至100℃的温度(优选为10至50℃的温度)进行醚裂解。但，苄基、甲氧苄基或苄氧羰基是在有触媒如钯/碳存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸中，按需要添加酸如盐酸，在0至50℃，但优选在室温下及在氢压为1至7巴(但优选为3至5巴)下，以氢进行氢解。甲氧苄基也可在有氧化剂如硝酸铈(Ⅳ)铵存在下，在溶剂如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水中，在0至50℃，但优选在室温下进行裂解。但2，4-二甲氧苄基的裂解宜在苯甲醚存在下在三氟乙酸中进行。叔丁基或叔丁氧羰基优选通过用酸如三氟乙酸或盐酸并根据需要使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷或醚进行处理而裂解。酞酰基优选在肼或伯胺如甲胺、乙胺或正丁胺存在下在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中在20至50℃的温度下进行裂解。上述方法制备的通式Ⅰ化合物可根据本身已知方法进行纯化及分离，如结晶、蒸馏或色谱法。再者，所得通式Ⅰ化合物可按需要解析成其对映异构体和/或非对映异构体。因此，例如，所得呈外消旋物的通式Ⅰ化合物可根据本身已知方法进行分离(如AllingerN.L.及ElielE.L.于“TopicsinStereochemistry”第6卷，WileyInterscience，1971)为其旋光对映体且具有至少两个不对称碳原子的通式Ⅰ化合物可根据其物化差异，使用本身已知方法如色层法和/或分馏结晶法解析为其非对映异构体，及若这些化合物是以外消旋形式获得，则其随后可如上述分离成对映异构体。对映异构体的分离优选通过在手性相上柱分离或由旋光性溶剂中再结晶或通过与可与外消旋化合物，尤其是其酸及活化衍生物或其醇形成盐或衍生物如酯类或酰胺类反应而进行分离，并基于其溶解度的差异而分离所得的盐或衍生物的非对映异构体混合物，且游离的对映体可通过适宜试剂的作用而从纯非对映异构体盐或衍生物中释出。普遍使用的旋光性酸为例如D-及L-形式的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸，二-邻-甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。旋光性醇可以是例如(+)-或(-)-薄荷醇及酰胺中的旋光性酰基可以是例如(+)或(-)-基氧羰基。另外，所得的Ⅰ化合物可转化成其盐类，尤其是供医药用途而转化成无机或有机酸的生理可接受的盐。可用于此目的的酸包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。本发明通式Ⅰ化合物中，键结到环烷基环的芳基及氮原子可假设为平展的或轴向排列。本发明因此包含该纯异构物及各种异构物的混合物。通式Ⅱ的起始化合物为已知且可使用DE-A-4438020及EP-A-0599203中所述方法制备。制备通式Ⅱ中R3至R5是氢原子且苯基为1，4-二取代的化合物的另一种方法，包括使用DE-A-4438020及EP-A-0599203所述方法，使通式Ⅴ的化合物转化成通式Ⅵ的化合物。式Ⅴ中，m、n及R6如前述所定义且接着通过氯甲基化(优选在氮原子中引入保护基如三氟乙酰基或2，2，2-三氟乙氧羰基后)转化成式(Ⅶ)的基其中m、n和R7如前所定义及T代表保护基如2，2，2-三氯乙氧羰基或三氟乙酰基；及最后使式(Ⅶ)化合物与式H-NR1R2的胺反应(其中R1及R2如前所定义)，及在保护基裂解后，用已知方法使该化合物转化成式Ⅱ化合物。通式Ⅰ的化合物具有有价值的生物性质。它是胆固醇生物合成的抑制剂，尤其是酶2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环酶的抑制剂。由其生物性质来看，它适用于治疗其中涉及胆固醇生物合成的疾病，尤其是用以治疗和预防高胆固醇血症、高脂蛋白血症及高三酸甘油脂血症以及其后遗症引起的动脉硬化血管变化如冠状心脏疾病、脑缺血、间歇性跛行、坏疽等。就治疗该等疾病而言，通式Ⅰ化合物可单独使用或与其他降胆固醇或降脂的物质组合使用，其中该化合物优选是以口服制剂投药，根据情况也可以栓剂作为直肠制剂投药。以下是可以作为组合物质的实例-结合胆汁酸的树脂如消胆胺(cholestyramine)、胆替普(cholestipol)等，-抑制胆固醇吸收的化合物如谷甾醇(sitosterol)及新霉素(neomycin)，-通过抑制2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环酶以外的机理干扰胆固醇生物合成的化合物如HMG-CoA-还原酶抑制剂例如洛伐他丁、西伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、阿托伐他丁、希利伐他丁及其他，-角鲨烯环氧酶抑制剂如NB598及类似化合物，以及-角鲨烯合成酶抑制剂如选自类异戊二烯-(氧膦基甲基)膦酸酯及角鲨烯斯他丁(squalestatin)类的化合物。又可述及的其他可能组合的物质是菲勃兰特(fibrates)类，如祛脂乙酯(clofibrate)、降脂苯酰(bezafibrate)、二甲苯氧庚酸(gemfibrozil)及其他，烟酸、其衍生物及类似物如氧甲吡嗪酸(acipimox)及丙丁酚(probucol)。再者，通式Ⅰ化合物适用于治疗与细胞过度增殖有关的疾病。胆固醇是细胞基本成分且必须有充分量以供细胞增殖，亦即细胞分化。通过抑制胆固醇生物合成而抑制细胞增殖的描述与美维诺林(mevinolin)型的洛伐他丁的HMG-CoA-还原酶抑制剂抑制平滑肌细胞有关，如前述。与细胞过度增殖有关的疾病实例主要是肿瘤疾病。在细胞培养及活体内实验中，已表明，通过HMG-CoA-还原酶抑制剂的方式降低血清胆固醇或干扰胆固醇生物合成可减少肿瘤生长(Lancet339，1154-1156)。因此本发明的式Ⅰ化合物基于其对胆固醇生物合成抑制作用而潜在地适于治疗肿瘤疾病。其可以其本身使用或支持已知的治疗理论而使用。其他实例为过度增殖性皮肤疾病如牛皮癣、基底细胞癌瘤、扁平上皮癌、角化病及角质化疾病。本文所用的“牛皮癣”表示改变皮肤调节机理的过度增殖性发炎的皮肤疾病。尤其，在表皮中增殖的主要及次要改变、皮肤的发炎反应及调节分子如淋巴因子及发炎因子的表达而形成的损害。牛皮癣皮肤形态上的特征是表皮细胞增加转化、表皮增厚、发炎细胞异常角质化浸润入真皮层及多形核白细胞浸润入表皮，导致基底细胞循环增加。此外，存在有过度角化及角化不全的细胞。“角化病”、“基底细胞癌”、“扁平上皮癌”及“角质化疾病”是与过度增殖皮肤疾病有关，其中皮肤细胞的增殖及分化的调节机理受到破坏。式Ⅰ化合物可有效作为皮肤过度增殖的拮抗剂，也就是，作为抑制人类角化细胞过度分化的药剂。这化合物因此适宜于作为治疗过度增殖皮肤疾病如牛皮癣、基底细胞癌瘤、角质化疾病及角化病的药剂。治疗这些疾病而言，式Ⅰ化合物可以口服或局部投药，且可以单独治疗形式使用或和已知活性物质组合使用。还可述及基于平滑肌细胞过度增殖以及由外科手术如PTCA(经皮透照冠状血管造形术)或旁通手术所引起的过度增殖的血管疾病如狭窄及血管闭塞。如前述，这细胞增殖已知可受美维诺林型的HMG-CoA-还原酶抑制剂如洛伐他丁抑制。由其对胆固醇生物合成的抑制作用来看，通式Ⅰ化合物也适用于治疗及预防这些疾病且可以本身单独使用或与已知活性物质组合使用，如静脉内投与的肝素，优选是以口服给药。本发明通式Ⅰ化合物的其他可能用途为预防及治疗胆石问题。胆石的形成是受胆汁中超出胆固醇在胆汁液中最大溶解度的胆固醇浓度所制约，导致胆固醇以胆石形式沉淀。选自菲勃兰特(fibrate)类的降脂物质引起经过胆汁的中性胆固醇沉淀增加并增加形成胆石的倾向。相反地，胆固醇生物合成抑制剂如洛伐他丁或帕伐他丁不会导致胆石形成增加；相反，它会降低胆汁中胆固醇浓度且因此降低所谓的成石指数(胆石形成可能性的量度)。这描述于Gut31，348-350及Z.Gastroenterol.29，242-245。再者，洛伐他丁在溶解胆石的效力，尤其是与乌索脱氧胆酸组合时，描述于Gastroenterology102，第4期，Pt.2，A319。由其活性模式来看，通式Ⅰ化合物在预防及治疗胆石问题方面也具有重要性。其可单独使用或与其他已知治疗法例如以乌索脱氧胆酸或震荡波碎石术组合使用，且优选是口服给药。最后，通式Ⅰ化合物适用于治疗因致病性真菌如白色假丝酵母(Candidaalbicans)、黑色曲霉(Aspergillusniger)、须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、青霉菌属(Penicilliumsp.)、枝孢属(Cladosporiumsp.)及其他所引起的感染。如前所述，真菌有机体中固醇生物合成的最终产物不是胆固醇，而是真菌细胞膜整体及功能所必须的麦角甾醇。因此抑制麦角甾醇生物合成引起真菌有机体的生长障碍及可能死亡。就治疗菌病而言，通式Ⅰ化合物可口服或局部投药。它可本身单独使用或与已知抗菌活性物质组合使用，尤其是与可干扰固醇生物合成的其他阶段的物质组合使用，例如角鲨烯环氧酶抑制剂特比萘芬(terbinafine)及纳呋替芬(naftifine)或吡咯类的羊毛甾醇-14α-去甲基酶抑制剂如酮康唑(ketoconazole)及氟康唑(fluconazole)。通式Ⅰ化合物的其他可能用途为家禽饲养中的应用。通过对下蛋母鸡给与HMG-CoA-还原酶抑制剂洛伐他丁而降低蛋的胆固醇含量已有述及(FASEBJournal4，A533，Abstracts1543)。低胆固醇蛋的生产受到注意，因可通过低胆固醇含量的蛋而降低体内胆固醇负荷而不需改变饮食习惯。由其对胆固醇生物合成的抑制作用来看，通式Ⅰ化合物也可用于家禽饲养而产生低胆固醇蛋，该物质优选作为母鸡的饲料添加剂使用。通式Ⅰ化合物的生物活性是通过下列方法测定Ⅰ．测量14C-乙酸酯参与可与洋地黄皂苷沉淀的固醇的抑制作用使用J.Lipid.Res.37，148-157所述方法，在10-8及10-9mol/升测试浓度下研究抑制效果。举例来说，在该等测试浓度下，得到下列通式Ⅰ化合物(A)至(R)及比较物质(U)、(V)及(W)的测试结果(A)反-S-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯，(B)反-S-(3-氟苄基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐，(C)反-S-(4-氟苄基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐，(D)反-S-(4-氯苄基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐，(E)反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基氨甲酸酯-盐酸盐，(F)顺-S-苄基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐，(G)反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基硫代氨甲酸酯-盐酸盐，(H)反-S-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基硫代氨甲酸酯-盐酸盐，(I)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯-盐酸盐，(K)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯-盐酸盐，(L)反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二乙氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基氨甲酸酯-盐酸盐，(M)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(N-甲基-N-烯丙氨基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯，(N)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(N-甲基-N-炔丙氨基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯，(O)反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基-O-(4-甲基苯基)氨甲酸酯-盐酸盐，(P)反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基-O-(4-甲基苯基)硫代氨甲酸酯-盐酸盐，(Q)反-N-甲基-O-(4-甲基苯基)-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己基硫代氨甲酸酯-盐酸盐，(R)反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-O-(4-氟苯基)]-N-甲基氨甲酸酯-盐酸盐，(U)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]-哌啶(EP-A-0596326，第16页化合物A；J.Lipid.Res.38，564-575)，(V)反N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基[4-(4-二甲氨基)-甲基)苯基]环己胺(DE-A-4438020；J.Lipid.Res.37，148-157)及(W)反-O-(对-甲苯基乙酰基)-4-(4-二甲氨基甲基苯基)环己醇(WO95/29148，第28页化合物Ⅰ)。上述化合物抑制14C-乙酸酯参与的百分比示于表1。表1<tablesid="table1"num="001"><table>化合物10-8mol/l10-9mol/l(A)-85-39(B)-85-59(C)-87-52(D)-85-51(E)-85-57(F)-83-40(G)-85-43(H)-87-65(I)-83-43(K)-81-53(L)-83-53(M)-93-74(N)-90-75(O)-83-57(P)-83-60(Q)-79-51(R)-86-63(U)-54-07(V)-59-23(W)-72-21</table></tables>测定化合物E、G、H、O及R的IC50值，它与化合物U、V及W的IC50值一起示于表2。表2表2表明本发明化合物明显优于前述的比较物质。Ⅱ．口服后测定老鼠体内的活性抑制酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环酶导致肝及血浆中2，3-环氧角鲨烯量的增加。因此所形成的2，3-环氧角鲨烯量按整体而言可作为动物效力的直接度量。在c=0.01、0.03、0.1、0.3及1.0毫克/公斤的浓度投与物质后在t=3或8小时时，按J.Lipid.Res.38，564-575，所述方法测定该量。下表3为上述物质A、B、C、E、G、H、O及R的所得结果。表3肝(老鼠)中2，3-环氧角鲨烯浓度[μg/g]在该条件下，对照组动物中没有可测量的2，3-环氧角鲨烯的量。Ⅲ．脂血正常的金黄色田鼠(Goldhamster)中的脂质减少使用J.Lipid.Res.38，564-575，(1997)中所述方法测定。实验终了时，测定总胆固醇、β-脂蛋白-胆固醇及HDL-胆固醇并与未喂食任何测试物质的对照组进行比较。测试上述化合物E，G及I的脂质降低活性。结果示于表4。表4在这条件下，本化合物未呈现毒性效果。Ⅳ．细胞增殖的抑制作用HaCat细胞(人类角质化细胞)以每孔10，000细胞的密度接种于96孔微滴定盘中。所用的培养基为Dulbecco’s改质鹰培养基(DMEM)并添加有10％胎牛血清。细胞于培育箱中培育2天，接着添加溶于二甲基亚砜且以培养基稀释的测试物。再培育2天后，添加5-溴-2’-脱氧尿苷并按指示(BoehringerMannheim，CellproliferationELISA，BrdU(色度计))测定测试结果。于BioRad所制的盘读机(plateReader)中在380-490nm测量BrdU。研究化合物E、G及H的增殖抑制活性。计算3次测量的平均值，结果以对照组的百分比表示(表5)表5Ⅴ．测定制真菌活性通过等倍稀释测试(微滴定系统)测定制真菌活性。使用沙氏(Sabouraud)肉汤作为营养培养基。接种达约104至105CFU/毫升(CFU=菌落形成单位)；培育期在26℃为2至4天。测定未见到生长的最低浓度(最小抑制浓度MIC)。测试上述化合物B、E、G、I、K、L、N、Q及R。结果列于下表6。MIC以微克/毫升表示。使用下列测试致病菌表6就医药用途而言，通式Ⅰ化合物可按本身已知方式加工成通常药物制剂以供口服、直肠及局部投药。口服投药制剂包含例如普通片剂及包衣片剂及胶囊。对直肠投药可使用栓剂。对体重约60公斤的患者，日剂量为0.1至200毫克间，但对体重60公斤的患者优选的日剂量为1至100毫克间。日剂量优选分成1至3次的单个剂量。局部投药而言，本化合物可以每天使用约1至约1000毫克，尤其是10至300毫克活性物质的制剂投药。日剂量优选分成1至3次的单个剂量。局部用制剂包含凝胶、乳霜、洗剂、软膏、粉末、气溶胶及供对皮肤涂布药物的其他习知制剂。局部使用的活性物质量为每克制剂为1至50毫克，但优选每克制剂为5至20毫克。与涂布至皮肤不同，本发明的局部制剂也可用于治疗可局部治疗的粘膜。例如这种局部配方可施加到嘴、下结肠等的粘膜。对供生产低胆固醇蛋白的家禽饲养而言，通式Ⅰ的活性物质以一般方法作为适宜饲料的添加对动物投药。最终饲料中活性物质浓度一般为0.01至1％，但优选为0.05至0.5％。活性物质可以原来形式添加到饲料中，因此，本发明的供下蛋母鸡用的饲料，除了活性成分及必要时的习知的维生素-矿物质混合物以外，还含有例如玉米、大豆粉、肉末、可食性脂肪及大豆油。在这饲料中可以0.01至1％，但优选为0.05至0.5％的浓度添加上述式Ⅰ化合物中之一作为活性物质。下列实施例用以更详细地说明本发明。所得的Rf值是在得自Darmstadt的E.Merck的已制得的片上测定a)氧化铝F-254(E型)b)硅胶60F-254起始物的制备实例反-N-甲基-4-苯基环己胺的总产量19.5克(理论值的68.6％)，是无色结晶。19.5克(0.103摩尔)反-N-甲基-4-苯基环己胺及12.1克(0.12摩尔)三乙胺溶于200毫升乙酸乙酯中。以冰冷却下，滴加含24.0克(0.113摩尔)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯的50毫升乙酸乙酯溶液并再搅拌2小时。在周围温度下静置过夜后，混合物以乙酸乙酯稀释及以水洗涤、用稀盐酸再用水及最后用饱和食盐水洗涤。干燥(硫酸镁)及蒸发后所得的残留物在加热下溶于石油醚和乙酸乙酯(10∶1，v∶v)的混合物中。慢慢冷却至最终为0℃，产生34.3克(理论值的91.3％)呈无色结晶的反-N-甲基-N-2，2，2-三氯-乙氧羰基-4-苯基环己胺，熔点为84-86℃。母液蒸发后，残留物在硅胶(石油醚/乙酸乙酯=10∶1至5∶1，v∶v)上纯化后，又得到1.1克(理论值的2.9％)产物。将35.4克(0.097摩尔)的这化合物溶于950毫升二氯甲烷中，添加30.7克(0.345摩尔)仲甲醛及30.7克(0.226摩尔)氯化锌后，导入氯化氢(周围温度下2小时)并在周围温度下搅拌过夜。于氮气流中消除过量的氯化氢且将反应混合物倒入冰冷的磷酸氢二钠水溶液中。分离有机相，水相以二氯甲烷萃取2次，合并有机相，以水洗及以硫酸镁脱水并蒸发。残留物于硅胶上进行色层(石油醚/乙酸乙酯=20∶1至15∶1，v∶v)纯化。除了14.0克(理论值的39.5％)未改变的起始物以外，得到19.0克(理论值的47.4％)无色晶状的反-4-(4-氯甲基苯基)-N-甲基-N-2，2，2-三氯乙氧羰基环己胺，Rf值为0.38(硅胶，石油醚/乙酸乙酯=10∶1，v∶v)。将830毫克(2毫摩尔)的这种化合物溶于四氢呋喃和乙醇的10毫升混合物中，添加510毫克(6毫摩尔)哌啶，混合物在周围温度下搅拌过夜，再于50℃下搅拌3小时。冷却后，倒入水中并以乙酸乙酯萃取3次。有机相以水及饱和食盐溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物以色层法(氧化铝，活性阶段Ⅲ，石油醚/乙酸乙酯=10∶1)纯化，得750毫克(理论值的81.2％)反-N-甲基-N-2，2，2-三氯乙氧羰基-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己胺(淡黄色结晶)，Rf值为0.52(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯5∶1)。将730毫克(1.58毫摩尔)这种化合物溶于1毫升冰醋酸和5毫升水中。在周围温度下，以一次添加1.5克锌粉(短时间后激烈发泡)。混合物在周围温度搅拌30分钟，再于50℃搅拌1小时，冷却，添加水及乙酸乙酯，并用6N-氢氧化钠溶液调成强碱。过滤后，分离有机相，用水和饱和食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。得340毫克(理论值的75.1％)反-N-甲基-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己胺(无色结晶)，Rf值为0.3(氧化铝，二氯甲烷/甲醇40∶1，v∶v)。类似地获得下列化合物(1)从4-苯基环己酮及吡咯烷制得反-N-甲基-4-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]环己胺；无色结晶；Rf值为0.44(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯5∶1，v∶v)(2)从4-苯基环己酮及二乙胺制得反-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺；无色固体；Rf值为0.25(氧化铝，二氯甲烷/甲醇40∶1，v∶v)(3)从4-苯基环己酮及N-甲基乙醇胺制得反-4-[4-[(2-羟乙基)甲氨基甲基]苯基]-N-甲基环己胺；无色固体；Rf值为0.33(氧化铝，二氯甲烷/甲醇20∶1，v∶v)(4)从4-苯基环己酮及二-正己胺制得反-4-[4-(二-正-己氨基甲基)苯基]-N-甲基环已胺；无色固体；Rf值为0.26(氧化铝，二氯甲烷/甲醇40∶1，v∶v)(5)从4-苯基环己酮及二-仲-丁胺制得反-4-[4-(二-仲-丁氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺；无色固体；Rf值为0.58(氧化铝，二氯甲烷/甲醇20∶1，v∶v)(6)从4-苯基环己酮及N-甲基烯丙基胺制得反N-甲基-4-[4-(N-甲基烯丙氨基甲基)苯基]环己胺；无色固体；Rf值为0.22(氧化铝，二氯甲烷/甲醇40∶1，v∶v)(7)从4-苯基环己酮及N-甲基炔丙基胺制得反-N-甲基-4-[4-(N-甲基炔丙基氨基甲基)苯基]环己胺；无色结晶；Rf值为0.23(氧化铝，二氯甲烷/甲醇40∶1，v∶v)(8)从4-苯基环已酮及吗啉制得顺/反-N-甲基-4-[4-(吗啉基甲基)苯基]环己胺；无色固体；Rf值为0.26及0.48(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)终产物的制备实例游离碱的Rf值0.62(硅胶，二氯甲烷/甲醇=9∶1，v∶v)1H-NMR光谱(200MHz，DMSO-d6)；讯号为ppm1.5-1.95(m，8H)，2.5-2.7(s+m，7H)，2.8-3.0(2s，3H)，3.9-4.1(m，1H)，4.2(s，2H)，7.1-7.5(m，8H)类似地制得下列化合物(1)从反-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及氯甲酸苄酯制得反-O-苄基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环已基-N-甲基氨甲酸酯；无色油(以柱色层法在氧化铝(乙酸乙酯/石油醚=3∶1，v∶v)上纯化后)；Rf值0.44(氧化铝，乙酸乙酯/石油醚=3∶1)(2)从反-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及氯甲酸环己酯制得反-O-环己基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基氨甲酸酯；熔点72℃(以柱色层法在氧化铝(石油醚/乙酸乙酯=3∶1，v∶v)纯化后)(3)从反-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及二硫代氯甲酸4-氯苯酯(由4-氯硫酚及二氯硫化碳制得)制得反-S-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯；无色粉末(以柱色层法在硅胶(二氯甲烷/甲醇=9∶1，v∶v)上纯化后)；Rf值0.65(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)(4)从顺-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及二硫代氯甲酸4-氯苯酯制得顺-S-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.65(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)(5)从反-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及氯硫代甲酸S-(4-氯苯基)-酯制得反-S-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇=9∶1，v∶v)(6)从顺/反-N-甲基-N-4-[4-(吗啉基甲基)苯基]环己胺及氯甲酸4-氯苯酯制得顺/反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(吗啉基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.35(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)(7)从反-N-甲基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己胺及氯甲酸4-氯苯酯制得反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.48(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=10∶1，v∶v)(8)从反-N-甲基-N-4-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]环己胺及氯甲酸-4-氯苯酯制得反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.32(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)(9)从反-N-4-[4-(二乙氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及氯甲酸-4-氯苯酯制得反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二乙氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.48(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)(10)从反-N-4-[4-[(2-羟乙基)-甲氨基甲基]苯基]-N-甲基环己胺及氯甲酸-4-氯苯酯制得反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-[(2-羟乙基)-甲氨基甲基]苯基]环己基-N-甲基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.19(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=1∶1，v∶v)(11)从反-N-4-[4-(二-正-己氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及氯甲酸-4-氯苯酯制得反-(O-4-氯苯基)-N-4-[4-(二-正-己氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.58(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=10∶1，v∶v)(12)从反-N-4-[4-(二-仲-丁基氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及氯甲酸-4-氯苯酯制得反-N-4-[4-(二-仲-丁基氨基甲基)苯基]环己基-O-(4-氯苯基)-N-甲基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.60(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=10∶1，v∶v)(13)从反-N-甲基-N-4-[4-(N-甲基-N-烯丙氨基甲基)苯基]环己胺及氯甲酸-4-氯苯酯制得反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(N-甲基-N-烯丙氨基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯；无色粉末；Rf值0.58(石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)(14)从反-N-甲基-N-4-[4-(N-甲基-N-炔丙氨基甲基)苯基]环己胺及氯甲酸-4-氯苯酯制得反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(N-甲基-N-炔丙氨基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯；无色粉末；Rf值0.38(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)(15)从反-N-4-[4-(叔-丁氧羰基甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及氯甲酸-4-氯苯酯反应，再以醚化盐酸使叔丁氧羰基裂去，制得反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(甲氨基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.5(氧化铝，二氯甲烷/甲醇=40∶1，v∶v)(16)从-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及氯甲酸4-甲基苯酯制备反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基-O-(甲基苯基)氨甲酸酯；游离碱的Rf值0.47(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)；游离碱的熔点93℃。以盐酸处理获得盐酸盐。无色粉末；熔点260℃。游离碱用甲烷磺酸在乙酸乙酯-醚混合物中处理，得甲烷磺酸盐。无色粉末；熔点165℃。游离碱用L-酒石酸在甲醇-乙酸乙酯混合物中处理，得酒石酸盐。无色粉末；熔点135℃。(17)从反-N-甲基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己胺及氯硫代甲酸-O-4-甲基苯酯制得反-N-甲基-O-(4-甲基苯基)-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己基硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.35(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=10∶1，v∶v)(18)从反-N-甲基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己胺及氯甲酸4-甲基苯酯制得反-N-甲基-O-(4-甲基苯基)-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.43(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=10∶1，v∶v)(19)从反-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及氯硫代甲酸-O-4-甲基苯酯制得反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基-O-(4-甲基苯基)硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.29(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)(20)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及氯甲酸-O-4-氟苯酯制得反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-O-4-氟苯基-N-甲基氨甲酸酯；游离碱的Rf值0.34(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)游离碱的熔点85℃。以盐酸处理获得盐酸盐。呈无色粉末；熔点250℃。游离碱用甲烷磺酸在乙酸乙酯-醚混合物中处理，得甲烷磺酸盐。呈无色粉末；熔点190℃。游离碱用L-酒石酸在甲醇-乙酸乙酯混合物中处理，得酒石酸盐。呈无色粉末；熔点165℃。(21)从-N-甲基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己胺及氯甲酸-4-氟苯酯制得反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]苯基环己基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.49(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)(22)从反-N-甲基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己胺与氯甲酸苯酯制得反-N-甲基-O-苯基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；熔点218-223℃。产量11.3克(理论值的71.2％)标的化合物；无色粉末；熔点257-259℃(分解)。1H-NMR光谱(200MHz，DMSO-d6)，讯号为ppm1.5-2.0(m，8H)，2.55-2.7(s+m，6+1H)，3.3-3.4(d，3H)，4.2(s，2H)，4.6and4.9(2m，1H)，7.1-7.5(m，8H)在溶于有500毫克(2毫摩尔)反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺的12毫升四氢呋喃中，在-15至-10℃下滴加1.25毫升的6M正-丁基锂的正-己烷溶液。混合物在-15℃搅拌1小时，接着添加含182毫克(2.4毫摩尔)二硫化碳的1毫升四氢呋喃。在-10℃1小时后，在0℃滴加含340毫克(2毫摩尔)苄基溴的2毫升四氢呋喃，接着混合物在周围温度搅拌过夜。添加水后，以醚萃取，有机相以硫酸镁干燥并蒸发。以柱色层法(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)纯化后，得280毫克(理论值的33.9％)无色结晶的标的化合物。Rf值0.46(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)1H-NMR光谱(200MHz，DMSO-d6)；讯号为ppm1.4-2.0(m，8H)，2.1(s，6H)，2.5(m，1H)，3.2-3.4(3s，5H)，4.5+5.5(2m，1H)，4.5(s，2H)，7.2-7.5(m，9H)类似地获得下列化合物(1)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及(溴甲基)-环己烷制得反-S-环己基甲基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯；无色结晶；Rf值0.5(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)(2)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及环己基溴制得反-S-环己基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯；无色结晶；Rf值0.53(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)(3)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及正-丁基溴制得反-S-(正-丁基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色结晶；游离碱的Rf值0.48(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯=5∶1，v∶v)(4)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及2-氟苄基氯制得反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-S-(2-氟苄基)-N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.63(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)(5)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及3-氟苄基氯制得反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-S-(3-氟苄基)－N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.57(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)(6)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及4-氟苄基氯制得反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-S-(4-氟苄基)-N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.57(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)(7)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及4-氯苄基氯制得反-S-(4-氯苄基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.48(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)(8)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及1-苯乙基氯制得反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基-S-(1-苯乙基)二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)(9)从顺-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-甲基环己胺及苄基溴制得顺-S-苄基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.51(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)(10)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-异丙基环己胺及苄基溴制得反-S-苄基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-异丙基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.58(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)(11)从反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]-N-(正-己基)环己胺及苄基溴制得反-S-苄基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-(正-己基)二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.63(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)(12)从反-N-烯丙基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己胺及苄基溴制得反-N-烯丙基-S-苄基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基二硫代氨甲酸酯-盐酸盐；无色粉末；游离碱的Rf值0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇=5∶1，v∶v)权利要求1．一种以下通式的氨甲酸酯及其硫基及二硫基类似物其中m代表0或1的值，n代表1或2的值；A代表单键、直链或支链C1-8-亚烷基、C2-8-亚烯基或C2-8-亚炔基，其中，不饱和基不直接键结到Y基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表直链或支链C1-8-烷基、C1-6-烯基或C1-6-炔基，其中，多键与氮-碳键隔开，R2代表氢原子可被羟基或烷氧基取代的直链或支链C1-8-烷基、C1-6-烯基或C1-6-炔基，其中羟基与烷氧基取代基不键接在1-位置而且多键与氮-碳键隔开，或R1与R2与氮原子一起代表5-至7-员饱和杂环，其中和氮原子隔开的亚甲基可被氧或硫原子或-NH-或N(烷基)-基置换，R3至R6可相同或不同且代表氢原子或烷基，R7代表直链或支链C1-6-烷基、C1-6-烯基或C1-6-炔基，但多键与氮-碳键隔开，R8代表C3-7-环烷基、必要时，被一或两个卤原子或被烷基、烷氧基、三氟甲基或氰基取代的苯基或萘基，或若A不代表单键，则R8也代表氢原子，但除非另有说明，否则上述基中所含的烷基可含有1至3个碳原子及上述卤原子可为氟、氯或溴原子，以及其对映异构体、非对映异构体及其盐类。2．根据权利要求1的通式Ⅰ的化合物，其中m代表1的值，n代表1的值，A代表单键或直链或支链C1-6-亚烷基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表直链或支链C1-6-烷基，R2代表氢原子、可被羟基取代的直链或支链C1-6-烷基、C1-4-烯基或C1-4-炔基，其中，羟基不键结在1-位置且多键与氮-碳键隔开，或R1与R2与氮原子一起代表5-至7-员饱和杂环，其中与氮原子隔开的亚甲基可被氧原子置换，R3至R6可相同或不同且代表氢原子或甲基，R7代表直链或支链C1-6-烷基或C1-4-烯基，其中，多键与氮-碳键隔开，R8代表C3-6-环烷基、必要时，被一或两个卤原子或经烷基、烷氧基、三氟甲基或氰基取代的苯基或萘基，若A不代表单键则R8也代表氢原子，但除非另有说明，否则上述基中所含的烷基各可含1至3个碳原子及上述卤原子可为氟、氯或溴原子，以及其对映异构体、非对映异构体、其混合物及其盐。3．根据权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中m代表1的数，n代表1的数，A代表单键或亚甲基，X代表氧或硫原子，Y代表氧或硫原子，R1代表甲基或乙基，R2代表甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，或R1与R2与氮原子一起代表吡咯烷环或哌啶环，R3至R6代表氢原子，R7代表甲基，R8代表必要时可被氟或氯原子或被甲基取代的苯基，以及其混合物及盐。4．根据权利要求1的通式Ⅰ化合物，是下列化合物(1)反-S-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯，(2)反-S-(3-氟苄基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯，(3)反-S-(4-氟苄基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯，(4)反-S-(4-氯苄基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯，(5)反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基氨甲酸酯，(6)顺-S-苄基-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基二硫代氨甲酸酯，(7)反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基硫代氨甲酸酯，(8)反-S-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二甲氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基硫代氨甲酸酯，(9)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯，(10)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯，(11)反-O-(4-氯苯基)-N-4-[4-(二乙氨基甲基)-苯基]环己基-N-甲基氨甲酸酯，(12)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(N-甲基-N-烯丙氨基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯，(13)反-O-(4-氯苯基)-N-甲基-N-4-[4-(N-甲基-N-炔丙氨基甲基)苯基]环己基氨甲酸酯，(14)反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基-O-(4-甲基苯基)氨甲酸酯，(15)反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-N-甲基-O-(4-甲基苯基)硫代氨甲酸酯，(16)反-N-甲基-O-(4-甲基苯基)-N-4-[4-(哌啶基甲基)苯基]环己基硫代氨甲酸酯及(17)反-N-4-[4-(二甲氨基甲基)苯基]环己基-O-(4-氟苯基)]-N-甲基氨甲酸酯，其混合物及其盐。5．根据权利要求1至4的至少一项的化合物与无机或有机酸的生理可接受的盐。6．一种药物组合物，含有权利要求1至4项中至少一项的化合物或根据权利要求5的生理可接受的盐以及必要时的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。7．根据权利要求6的药物组合物，适于治疗其中胆固醇生物合成参与其中的疾病。8．根据权利要求7的药物组合物，含有权利要求1至4中至少一项的化合物或权利要求5的生理可接受的盐与一种或多种具有降胆固醇或降脂活性的其他活性物质混合。9．根据权利要求8的药物组合物，其特征为，该其他活性物质选自可与胆酸结合的树脂，可抑制胆固醇吸收的化合物，通过抑制2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环酶以外的机理干扰胆固醇生物合成的化合物，菲勃兰特类、烟酸、其衍生物及类似物及丙丁酚。10．根据权利要求7、8或9的药物组合物，是适于治疗或预防高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高三酸甘油酯血症及因其后引起的动脉粥样硬化血管变化如冠状心脏疾病、脑缺血、间歇性跛行或坏疽，用以治疗与细胞过度增殖有关的疾病、用以预防及治疗胆石问题或用以治疗菌病。11．根据权利要求1至5中至少一项的化合物的用途，它用于制备权利要求7至10中任一项的药物组合物。12．一种供下蛋母鸡用的饲料，它含有权利要求1至4中至少一项的化合物或权利要求5的生理可接受的盐。13．一种根据权利要求1至5中至少一项的化合物的用途，它用于制备供下蛋母鸡生产低胆固醇蛋的饲料。14．一种制备权利要求6的药物组合物的方法，其特征在于，以非化学方法将权利要求1至5中至少一项的化合物掺入一种或多种载体和/或稀释剂中。15．一种制备权利要求1至5中至少一项的化合物的方法，其特征为a)使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物反应，式Ⅱ中m、n、及R1至R7如权利要求1至4所定义；式Ⅲ中，A、X、Y和R8如权利要求1至4所定义，及Z代表离去基，随后使所用的任何保护基裂去，或b)为了制备通式(Ⅰ)中X及Y各代表硫原子及m、n、A及R1至R8如权利要求1至4所定义，但若A代表单键则R8不代表必要时可取代的苯基或萘基的化合物，则使通式(Ⅱ)化合物与二硫化碳反应并随后与式Ⅳ的烷化剂反应式Ⅱ中m，n及R1至R7如权利要求1至4项所定义，式Ⅳ中A及R8如权利要求1至4所定义，但若A代表单键，则R8不代表必要时可被取代的苯基或萘基，及Z1代表离去基，并随后使所用的任何保护基裂去，若需要，将所得的通式Ⅰ化合物的几何异构体的混合物解析成其对映异构体及非对映异构体，或将所得通式Ⅰ化合物用无机或有机酸转化成其盐，尤其是转化成其生理可接受的盐。全文摘要本发明是关于一种式(1)的氨甲酸酯及其硫基及二硫基的类似物,其中m、n、A、X、Y及R文档编号A61K31/27GK1281431SQ98811960公开日2001年1月24日申请日期1998年12月8日优先权日1997年12月10日发明者罗兰·梅尔,彼得·米勒,格布哈特·阿德尔戈斯,格布哈特·希尔彻,鲁道夫·赫瑙斯,迈克尔·马克,伯恩哈德·艾西尔申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司