专利名称：作为治疗剂的环戊烷庚(烯)酸,2－杂芳基烯基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及本发明涉及环戊烷庚酸，2-杂芳基烯基衍生物，它可以在1位被羟基，烷氧基，氨基和酰氨基取代，如1-OH环戊烷庚酸，2杂芳基烯基衍生物。这些化合物是有力的降眼压药，尤其适用于青光眼的治疗。
2．相关技术降眼压药被用于治疗多种高眼压症状，如术后和激光角前突(trabeculecomy)后高眼压发作，青光眼，以及作为术前的附加物。
青光眼是一种以眼内压力增加为特征的眼病。根据其病因学，青光眼已经被划分为原发性或继发性青光眼。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)既可以是开角(open-angle)或者急性或慢性闭角(angle-closure)青光眼。继发性青光眼源自先前存在的眼病，如眼色素层炎，眼内肿瘤或白内障扩张。
目前还不知道原发性青光眼的基础诱因。眼内张力的增加是由于体液水外流受到阻碍。对于慢性开角青光眼，前房及其解剖结构都是正常的，但体液水的渗漏被阻碍。而对于急性或慢性闭角青光眼，前房是空的，滤角(filtration angle)是狭窄的，虹膜可能阻碍了巩膜静脉窦(施累姆氏管)入口处的小梁网。瞳孔扩张会将虹膜推离这个角，而且会产生瞳孔阻断，进而沉积出一个急性发作。前房角狭窄的眼睛先倾向于闭角青光眼多种严重程度的急性发作。
继发性青光眼是由于体液水从后房流向前房，然后流入巩膜静脉窦时受到干扰造成的。前房部分的炎症可以通过引起虹膜膨起中完全后房粘连来防止水分跑掉，并且可以将渗漏通道插到分泌物中。其它普遍的原因是眼内肿瘤，白内障扩张，中央视网膜静脉闭合，眼睛创伤，外科手术和眼内出血。
考虑到所有这些类型，约有2％40岁以上的人患青光眼，而且，在迅速失去视力之前会近视几年。在没有指定采用手术的情况下局部b-肾上腺受体拮抗药一直是人们选择的治疗青光眼的传统药物。
已有报道称某些类二十烷酸及其衍生物具有降眼压活性，并且已经推荐将它们用于青光眼治疗。类二十烷酸及其衍生物包括大量生物学上重要的化合物，如前列腺素及其衍生物。前列腺素可以被描述为具有以下结构式的前列腺烷酸的衍生物 取决于前列腺烷酸骨架的脂环烃环上的结构和取代基，多种类型的前列腺素是已知的。更进一步的分类是根据侧链上不饱和键的数量而定，用前列腺素属型后面的数字下标表示，如前列腺素E1(PGE1)和前列腺素E2(PGE2)，以及根据脂环烃环上的取代基的构型而定，用α或β表示，如前列腺素F2α(PGF2α)。
以前，前列腺素被认为是有力的降眼压药。但是，近十年来的证据表明，有些前列腺素是高效降眼压药，它们非常适用于青光眼的长期医学治疗(例如，参见Bito，L．Z．的《用前列腺素进行生物保护》(Biological Protection with Prostaglandins)，Cohen，M．M．，ed．，Boca Raton，Fla，CRC Press Inc．，1985，pp．231-252；及Bito，L．Z．的《青光眼治疗的实用药理学》(Applied Pharmacology in the MedicalTreatment of Glaucomas)，Drance，S．M．和Neufeld，A．H．，eds．，NewYork，Grune & Stratton，1984，pp．477-505)。这些前列腺素包括PGF2α，PGF1α，PGE2，以及这些化合物的一些脂溶性酯，例如，这些化合物的C1-C2烷基酯如1-异丙酯。
虽然还不准确地知道它们的机理，但实验结果表明，前列腺素引起的眼压下降是由于眼色素层流出物的增加(Nilsson等人，《眼视力科学研究(增刊)》(Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．(suppl．))，284(1987))。
PGF2α的异丙酯已经显示出比其母化合物大得多的降压能力，估计是因为它能更有效地渗透角膜的原因。1987年，该化合物被称为“有记载以来最有效的降眼压药”(例如，参见Bito，L．Z．的《古代眼科学》(Arch．Ophthalmol．)，105∶1036(1987)；及Siebold等人，《前药》(Prodrug)，5∶3(1989))。
尽管前列腺素没有显著的眼内副作用显现，人们已经将这种化合物用于人眼的局部治疗与眼表面(结膜)充血和外来物体的感觉问题相联系，尤其是PGF2α及其前药如它的1-异丙酯。在与眼压增加有关疾病如青光眼的治疗中前列腺素的临床优势受到这些副作用的很大限制。
在一系列受让给Allergan，Inc．的未决美国专利申请中公开了降眼压活性增加并且无副作用或副作用大大降低的前列腺素酯。未决申请USSN596，430(申请日1990年10月10日)涉及到某些11-酰基-前列腺素，如11-新戊酰基、11-乙酰基、11-异丁酰基、11-戊酰基和11-异戊酰基PGF2α。降低眼内压的15-酰基前列腺素公开于未决申请USSN175，476(申请日1993年12月29日)。类似地，前列腺素11，15-、9，15-和9，11-二酯，如11，15-二新戊酰基PGF2α具有降眼压活性也是已知的(参见未决申请USSN385，645(申请日1989年7月7日，现在是美国专利4，994，274)；584，370(申请日1990年9月18日，现在是美国专利5，028，624)；及585，284(申请于1990年9月18日，现在是美国专利5，034，413))。所有这些专利申请公开的全部内容在此引作参考。本专利申请还涉及到美国专利申请08／726，921，申请日为1996年10月7日，署名为Burk，它是美国专利申请08／443，992，申请日为1995年5月18日，署名为Burk，的继续申请(File Wrapper Continuation)，两篇专利申请全部在此引作参考。
发明概述本发明涉及治疗高眼压的方法，包括给患有高眼压的哺乳动物服用治疗有效量的式(I)化合物， 其中，阴影划线部分表示α键；实心三角代表β键；波浪线部分代表α或β键；虚(短划)线部分表示一个双键或单键；R是取代的杂芳基，它至少有两个选自下列基团的侧基取代基低级烷基如C1-C6烷基，卤素，三氟甲基，COR1，COCF3，SO2NR1，NO2或CN，或者，至少有一个氰基取代基，即CN；R1是氢或至多有6个碳原子的低级烷基；X选自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2个氢基团，以及其9、11或15低级烷基酯；但条件是，如果所说杂芳基是二氯噻吩基，则化合物不能是1-羧酸或其酰胺。本发明另一方面涉及滴眼液，其中含有治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，所有符号定义如上，与无毒的可眼用液体载体混合，包装在适于计量化使用的容器内。尤其是杂芳基上的取代基可以选自低级烷基如C1-C6烷基，卤素如氟、氯和溴，三氟甲基(CF3)，COR1如COCH3，COCF3，SO2NR1如SO2NH2，NO2或CN，等。
本发明还有一个方面涉及一种药物产品，它包含适于将其内容以计量形式进行分散的容器和上面定义的其中的滴眼液。
最后，上面结构式代表的并将在下文中公开和用于本发明方法的某些化合物是新的和非显而易见的。
附图简述
图1是具体公开于下面实施例5(a)-(e)的某些本发明1-羧酸化合物的化学合成流程图。
图2是具体公开于下面实施例5(f)和11(f)的某些本发明1-羧酸或1-酰氨基化合物的化学合成流程图。
图3是具体公开于下面实施例11(a)-(e)的某些本发明1-酰氨基化合物的化学合成流程图。
图4是具体公开于下面实施例11(g)-(j)的某些本发明1-酰氨基化合物的化学合成流程图。
图5是具体公开于下面实施例12(a)-(b)和12(k)-(1)的某些本发明1-异丙酯化合物的化学合成流程图。
发明详述本发明涉及非酸性环戊烷庚(烯)酸，2-杂芳基烯基衍生物作为治疗剂如降眼压药的用途。用于本发明的这些化合物可用下面结构式(I)概括， 其中的取代基和符号定义如上。碳5和6(C-5)之间和碳13和14(C-13)之间的虚线代表单键或双键。如果C-5或C-13处用的是两实线，则表示双键具体的构型。C-8、C-9和C-11位的阴影线表示α构型。C-12位的三角形代表β方位。优选的本发明化合物包括有下面结构式(II)的化合物， 其中Z选自O和S；A选自C或CR2；R2，R3和R4选自氢，氰基，卤素和有1-6个碳原子的低级烷基。优选地，当X是-N(R1)2时，Y是=0。更优选地，至少R2，R3和R4之一独立地选自氯，溴，碘，氰基和甲基。
对于本发明另一方面，至少R2，R3和R4之一是溴而至少R2，R3和R4中其它一个是溴或甲基；或者R2，R3和R4是氯；或者至少R2，R3和R4之一是甲基而至少R2，R3和R4中其它一个是溴或碘。本发明另一方面，R2是氰基，R3和R4是氢。
另一优选基团为式(III)化合物， 上式中的取代基和符号定义如上，R5是氢。
本发明上述化合物可以用现有技术中已知方法制备，也可以根据下面实施例制备。
下列化合物是本发明特别优选的代表性化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5c)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5d)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5e)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5f)
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11c)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11d)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11f)N-2-羟乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11g)N-乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11h)N-2-羟乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11i)N-乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11j)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12k)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(121)可药用盐是任何保留了母化合物活性并对给药对象没有任何有害或不希望的作用的盐。特别令人感兴趣的盐是与无机离子如钠、钾、钙、镁和锌离子形成的盐。
药物组合物可以如下制备将至少一种治疗有效量的本发明化合物或其可药用酸加成盐作为活性成分与常规可眼用药物赋形剂混合，并制成适合局部眼用的单位剂量形式。典型的治疗有效量是在液体制剂中活性成分占约0．0001-5％(w／v)，优选占约0．001-1．0％(w／v)。
对于眼用，优选用生理盐水溶液作为主要载体制成溶液。这种滴眼液的pH应该用适当的缓冲系统维持在6．5-7．2。该制剂还可以含有常规的可药用防腐剂，稳定剂和表面活性剂。
可用于本发明药物组合物的优选防腐剂包括，但不限于，氯化苯甲烃铵，三氯叔丁醇，硫汞撒，乙酸苯汞和硝酸苯汞。优选的表面活性剂是，例如，Tween80。类似地，多种优选的载体可以用于本发明眼用制剂。这些载体包括，但不限于，聚乙烯醇，聚维酮，羟丙基甲基纤维素，泊咯沙姆，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素和纯化水。
也可以根据需要或为了方便加入张力调节剂。所说张力调节剂包括，但不限于盐，特别是氯化钠，氯化钾，甘露糖醇和甘油，或者，任何其它合适的可眼用张力调节剂。
只要所得制剂是可眼用的，多种缓冲液和调节pH的缓冲液都可以使用。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。也可以根据需要用酸或碱调节这些制剂的pH。
类似地，本发明中也可以使用可眼用抗氧化剂，包括但不限于焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠，乙酰基半胱氨酸，丁基化的羟基茴香醚和丁基化的羟基甲苯。
可用于本发明眼用制剂的其它赋形剂成分是螯合剂。优选的螯合剂是无牙二钠(edentate disodium)，尽管可以用其它螯合剂代替它或与其一起使用。
各种成分的常用量如下成分 量(％w／v)活性成分 约0．001-5防腐剂0-0．10载体 0-40张力调节剂1-10缓冲液0．01-10pH调节剂 调节到pH4．5-7．5抗氧化剂 根据需要表面活性剂根据需要纯化水根据需要补充到100％
本发明活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和所要治疗的症状。合适剂量的选择属于本领域技术人员的知识范畴。
本发明眼用制剂通常封装成适于计量使用的形式，例如，封装在装有滴管的容器中，这样便于用到眼睛里。适于滴用的容器通常用惰性无毒的弹性材料制成，一般盛有约0．5-15ml溶液。
下列非限制性实施例将进一步说明本发明，并且汇总于图1-5的反应流程图中，其中，在实施例和附图中用同样的命名指示相同化合物。
实施例17-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5a)步骤1烯酮(2a)的制备在冷却到0℃的氢化钠(26mg，1．14mmol)的四氢呋喃(THF)(2．1ml)悬浮液中加入4-[5-(2-氰基)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯(325mg，1．14mmol)的THF(2．1ml)。15分钟后加入醛1(500mg，1．03mmol)的THF(3．0ml)溶液，允许用8小时让反应溶液慢慢升至23℃。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱色谱(FCC)(硅胶，3∶1己烷／EtOAc)纯化，得到231mg(37％)烯酮2a。
步骤2α-醇(3a)的制备在0℃将四氢硼酸(tetrahydridoborate)钠(15mg，0．40mmol)加到烯酮2a(231mg，O．38mmol)的MeOH(3．0ml)溶液中。1小时后抽真空除去溶剂，剩余物与1N NaOH和EtOAc一起搅拌0．5小时。所得混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速柱色谱(硅胶，2∶1己烷／EtOAc)纯化，得到66mg(29％)纯α-醇3a。
步骤3三羟基酯(4b)的制备将α-醇3b(66mg，0．11mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(33mg，0．13mmol)的MeOH(1．0ml)溶液在23℃搅拌12小时。抽真空除去溶剂。剩余物用EtOAc稀释，然后依次用1N HCl，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速柱色谱(硅胶，100％EtOAc)纯化，得到28mg(59％)三羟基酯4b。
步骤4三羟基酯(4a)的皂化在23℃将氢氧化锂(0．3ml的0．5N水溶液，0．15mmol)加到三羟基酯4a(28mg，0．081mmol)的THF(0．6ml)溶液中。16小时后反应混合物用1N HCl酸化，然后用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤两次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速柱色谱(硅胶，9∶1 CH2Cl2／MeOH)纯化，得到16mg(60％)标题化合物5a。
实施例27-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5b)根据上述5a的合成方法，用4-[5-(2，3，4-三碘)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯为原料进行制备，得到38mg游离酸5b。
实施例37-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5c)根据上述5a的合成方法，用4-[5-(2，3-二氯)噻吩基]-2-氧丁基膦酸二甲酯为原料进行制备，得到10mg游离酸5c。
实施例47-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5d)根据上述5a的合成方法，用4-[5-(2-碘-4-甲基)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯为原料进行制备，得到22mg游离酸5d。
实施例57-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5e)根据上述5a的合成方法，用4-[4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯为原料进行制备，得到9mg游离酸5e。
实施例67-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5f)步骤1烯酮(enone)(7)的制备在冷却到0℃的氢化钠(370mg，15．4mmol)的四氢呋喃(THF)(12．0ml)悬浮液中加入4-[3-(2，5-二氯)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯(5．1g，15．4mmol)的THF(8．0ml)。15分钟后加入醛6(3．55g，14．0mmol)的THF(5．0ml)溶液，允许用8小时让反应溶液慢慢升至23℃。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱色谱(硅胶，3∶1己烷／EtOAc)纯化，得到4．4g(69％)烯酮7。
步骤2THP醚(8)的制备在0℃将四氢硼酸钠(194mg，5．14mmol)加到搅拌的烯酮7(2．36g，5．14mmol)的MeOH(10．3ml)溶液中。2小时后抽真空除去溶剂，剩余物用饱和氯化铵水溶液和EtOAc稀释。分离有机相，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到相应的烯丙醇为粘稠油。
将烯丙醇和Wilkinson催化剂(775mg，0．84mmol)的THF(7．0ml)溶液在一大气压氢气下抽真空和清洗。12小时后抽真空除去溶剂，剩余物经FCC(硅胶，3∶1己烷／EtOAc)纯化，得到824mg(29％)相应的二氢醇。
将所得二氢醇，3，4-二氢-2H-吡喃(1．4ml，15．4mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(39mg，0．15mmol)的CH2Cl2(3．1ml)在23℃搅拌12小时。反应物用EtOAc稀释，然后依次用1N HCl，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经FCC(硅胶，31己烷／EtOAc)纯化，得到727mg(75％)THP保护的醚8。
步骤3给8加上α-链在-78℃将二异丁基氢化铝(0．86ml的1．0M CH2Cl2溶液，0．86mmol)加到内酯8(313mg，0．57mmol)的CH2Cl2(1．2ml)溶液中。0．5小时后用饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，然后允许升至室温。混合物用CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到相应的乳醇为清澈无色的油。
在0℃向(4-羧基丁基)三苯基溴化磷(800mg，1．80mmol)的THF(7．2ml)悬浮液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(718mg，3．6mmol)。0．5小时后将橙红色混合物冷却到-78℃，并加入所得乳醇的THF(3．0ml)溶液。允许反应混合物自然升至室温，这时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经FCC(硅胶，3∶2EtOAc／己烷)纯化，得到180．5mg(50％)游离酸10。
步骤4双THP保护的酸10的脱保护将10(44mg，0．07mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(21mg，0．084mmol)的MeOH(1．0ml)溶液在23℃搅拌12小时。抽真空除去溶剂。剩余物用EtOAc稀释，然后依次用1N HCl，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经FCC(硅胶，100％EtOAc)纯化，得到15mg(46％)三羟基酸5f。
实施例77-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11a)在-78℃将氨气(约4．5ml)浓缩到一个盛有三羟基酯4a(52mg，0．12mmol)和氯化铵(192mg，3．56mmol)的试管中。将试管密封，然后在60℃加热24小时。结束后立即将试管冷却到-78℃，通气并允许其自然升至室温。将剩余物溶解于饱和NH4Cl和EtOAc中。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。剩余物经FCC(硅胶，9∶1CH2Cl2／MeOH)纯化，得到15mg(30％)标题化合物11a。
实施例87-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11b)根据上述11a的合成方法，用三羟基酯4b为原料进行制备，得到22mg酰胺11b。
实施例97-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11c)根据上述11a的合成方法，用三羟基酯4c为原料进行制备，得到6mg酰胺11c。
实施例107-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11d)根据上述11a的合成方法，用三羟基酯4d为原料进行制备，得到6mg酰胺11d。
实施例11
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11f)将游离酸10(78mg，0．123mmol)，碘甲烷(77ml，1．23mmol)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(0．11ml，0．74mmol)的丙酮(1．0ml)溶液在23℃搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，剩余物经FCC(硅胶，3∶1 EtOAc／己烷)纯化，得到53mg对应的甲酯。
将该甲酯(53mg，0．082mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(25mg，0．098mmol)的MeOH(0．5ml)溶液在23℃搅拌12小时。抽真空除去溶剂。剩余物用EtOAc稀释，然后依次用1N HCl，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经FCC(硅胶，100％EtOAc)纯化，得到28mg对应的三羟基酯。
在-78℃将氨气(约4．0ml)浓缩到一个盛有所得三羟基酯(52mg，0．12mmol)和氯化铵(122mg，2．28mmol)的试管中。将试管密封，然后在60℃加热72小时。结束后立即将试管冷却到-78℃，通气并允许其自然升至室温。将剩余物溶解于饱和NH4Cl和EtOAc中。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。剩余物经FCC(硅胶，9∶1CH2Cl2／MeOH)纯化，得到17mg(52％)标题化合物11f。
实施例12N-2-羟乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11g)将三羟基酯4g(36mg，0．742mmol)和2-羟基乙胺(0．43ml，7．2mmol)的MeOH(4．0ml)溶液在80℃加热48小时。将反应物冷却到室温并真空浓缩，剩余物经FCC(硅胶，9∶1 CH2Cl2／MeOH)纯化，得到35mg(92％)酰胺11g。
实施例13N-乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11h)根据上述11g的合成方法，用乙胺为原料进行制备，得到25mg(66％)酰胺11h。
实施例14N-2-羟基乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11i)
根据上述11g的合成方法，用三羟基酯4i为原料进行制备，得到30mg(58％)酰胺11i。
实施例15N-乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11j)根据上述11h的合成方法，用三羟基酯4j为原料进行制备，得到30mg(61％)酰胺11j。
实施例167-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12a)将游离酸5a(38mg，0．090mmol)，2-碘丙烷(45ml，0．45mmol)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(40ml，0．27mmol)的丙酮(0．18ml)溶液在23℃搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，剩余物经FCC(硅胶，3∶1 EtOAc／己烷)纯化，得到15mg(36％)异丙酯12a。
实施例177-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12b)根据上述12a的合成方法，用游离酸5b为原料进行制备，得到12mg(50％)酰胺12b。
实施例187-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12k)根据上述12a的合成方法，用游离酸5k为原料进行制备，得到24mg(56％)酰胺12k。
实施例197-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(121)根据上述12a的合成方法，用游离酸51为原料进行制备，得到10mg(14％)酰胺121。
对一些上述化合物进行了多种如下所述的体外活性测定，其结果列于表中。
用分离的平滑肌制品进行不同前列腺素类受体的体外活性测量。在分离出的猫科动物的虹膜括约肌收缩时测量FP活性。在分离出的豚鼠回肠的纵向平滑肌收缩时测量EP1活性。在分离出的豚鼠输精管受到电场刺激而引起的抽搐反应受到抑制时和分离出的小鸡回肠的纵向平滑肌收缩时测量EP3活性。也可以在分离出的兔颈静脉的平滑肌放松时进行测量，该静脉制品显然含有唯一的敏感PGF2α受体，暂时称其为FPVASC。TP血管收缩活性可以在分离出的鼠胸腔主动脉环收缩时进行测量。对健康捐献人之血小板的作用可以通过将富血小板血浆与本发明化合物一起培养来测定。对凝聚抑制的测定是通过测定本发明化合物对由20μM ADP引起的富血小板血浆中血小板凝聚的抑制能力来实现的。
除了刺激牵涉猫虹膜的FP受体之外，还有一些刺激EP3受体的例子。利用对EP3受体有促效活性的化合物具有细胞保护性和抗分泌性能的优点可用它们治疗胃或十二指肠溃疡。也可以将它们用作治疗辅剂与阿斯匹林类药物和甾族化合物联合使用以限制胃肠道的副作用。EP3促效药刺激子宫平滑肌，因此可用来终止女人怀孕。EP3促效药还被用于(子宫)颈成熟过程，并可用来诱使分娩。
其它有效治疗应用为下列疾病骨质疏松症，便秘，肾病，性功能障碍，脱发，糖尿病，癌症和免疫调节系统疾病。
许多实例已经表明本发明化合物对FP受体，即暂称为FPVASC并牵涉兔颈静脉制品中的血管内皮，具有活性。由于这些活性剂可能是血管扩张药，因此它们对高血压和组织血液灌注受到危害的所有疾病都有效。这些疾病包括，但不限于，全身性高血压，绞痛，中风，视网膜血管病，跛行，雷诺氏病，糖尿病和肺动脉高血压。
本发明化合物还可用于治疗多种病理生理学疾病，包括急性心肌梗塞，血管血栓形成，高血压，肺动脉高血压，缺血性心脏病，充血性心力衰竭，及心绞痛。在这些情况下本化合物可以任何促使血管扩张进而缓解疾病症状的方式给药。例如，可以口服，透皮，非肠道，皮下，静脉内，肌肉内，腹膜内或面颊方式给药。
本发明化合物可以独自使用，也可以与其它已知的血管扩张药结合使用。
本发明化合物可以配制成含有约0．10-10％活性成分的乳膏，基质采用，例如，白凡士林，矿物油和凡士林，及羊毛脂醇。其它适合的基质对本领域技术人员是显而易见的。
可以采用众所周知的方法制造本发明药物制剂，例如，采用常用的溶解或悬浮的方式把水溶性或可悬浮的本化合物溶解或悬浮于基质中。对于所说的其它病理生理学疾病治疗过程中的给药方式，可口服使用的药物制剂包括明胶制成的压入配合式胶囊，及明胶制成的软的密封胶囊，增塑剂为甘油或山梨糖醇。压入配合式胶囊可以含有液体形式的与填充物混合的活性化合物，填充物包括乳糖，粘合剂如淀粉，和／或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，并可任选稳定剂。对于软胶囊，最好将活性化合物溶解或悬浮于适当液体中，如缓冲的盐溶液。此外，可以加入稳定剂。
除了可以是液体形式，例如，在明胶胶囊或其它适当载体中之外，药物制剂中还可以含有某些适当的赋形剂以便于将活性化合物加工到药物制剂中。因此，口服使用的药剂可以通过以下步骤制成将活性化合物的溶液粘结到固体载体上，然后任选研磨所得混合物，如果需要或必要，加入适当的助剂后加工成颗粒混合物，得到片剂或锭剂芯。
适当的赋形剂，特别是填充剂，包括糖类如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制品，和／或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙，inder如淀粉糊，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，富淀粉物，马铃薯淀粉，以及明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和／或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，还可以加入崩解剂，如上述淀粉类和羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐，如藻酸钠。上述辅剂包括流动调节剂和润滑剂，如二氧化硅，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和／或聚乙二醇。如果需要，可以在锭剂芯外加适当包衣以抵御胃液。为此，可以采用浓缩的糖溶液，其中任选含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和／或二氧化钛，漆溶液，及适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了制作抵御胃液的包衣可以采用适当纤维素制品的溶液，如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。片剂或锭剂的包衣中可以加入染料或颜料，例如，为了识别或为了表示活性化合物的剂量。
适于静脉内或非肠道给药的制剂包括活性化合物的水溶液。另外，也可以用活性化合物的悬浮液如油性注射悬浮液给药。水性注射悬浮液中可以含有某些增加悬浮液粘稠度的物质，如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇和／或葡聚糖。该悬浮液任选含有稳定剂。
以上详细论述了可以实施本发明具体方法和组合物，并代表了期望的最佳方式。但是，显然，对于本领域一个普通技术人员来说，具有所需药理学性质的其它化合物也可以用类似方法制备，通过不同的化学反应可以由不同的起始化合物获得本文公开的化合物。类似地，可以制成不同的药物组合物，使用后得到基本相同的结果。因此，尽管前面的描述很详尽，但它不应该构成对本发明整个范围的限制。本发明范围只受所附法律形式的权利要求书的限定。
权利要求
1．一种治疗高眼压的方法，包括给患有高眼压的哺乳动物使用治疗有效量的式(I)化合物， 其中，阴影划线部分表示α键；实心三角代表β键；波浪线部分代表α或β构型；虚(短划)线部分表示一个双键或单键；R是取代的杂芳基，它至少有两个选自下列基团的侧基取代基C1-C6烷基，卤素，三氟甲基，COR1，COCF3，SO2NR1，NO2或CN，或者，至少有一个氰基；R1是氢或至多有6个碳原子的低级烷基；X选自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2个氢基团，及其9、11或15烷基酯；但条件是，如果所说杂芳基是二氯噻吩基，所说化合物不能是1-羧酸或其酰胺。
2．权利要求1的方法，其中杂芳基上的取代基选自C1-C6烷基，氯，溴，碘和CN。
3．权利要求1的方法，其中所说化合物由式(II)代表， 其中Z选自O和S；A选自C或CR2；R2，R3和R4选自氢，卤素，氰基和有1-6个碳原子的低级烷基。
4．权利要求3的方法，其中所说化合物由式(III)代表， 其中R5是氢。
5．权利要求4的方法，其中X是-OH或-NH2。
6．权利要求4的方法，其中Y是=0，X是-OH。
7．权利要求4的方法，其中Y是=0，X是-NH2。
8．权利要求4的方法，其中Z是S。
9．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一选自氰基，氯，溴，碘和甲基。
10．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一是氰基。
11．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是氯。
12．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是溴。
13．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是甲基。
14．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一是甲基且至少R2，R3和R4之一是氯。
15．权利要求13的方法，其中至少R2，R3和R4之一是溴且至少R2，R3和R4之一是甲基。
16．权利要求15的方法，其中所说化合物选自7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5c)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5d)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5e)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5f)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11c)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11d)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11f)N-2-羟乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11g)N-乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11h)N-2-羟乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11i)N-乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11j)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12k)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(121)
17．一种滴眼液，其中含有治疗有效量的权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用盐，并与无毒的可眼用液体载体混合，包装在适于计量化使用的容器内。
18．权利要求17的滴眼液，其中所说化合物是式(III)化合物。
19．一种药物产品，包含适于将其内容物以计量形式进行分散的容器和在所说容器中的滴眼液，该溶液中含有权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用盐，以及与其混合的无毒可眼用液体载体。
20．权利要求19的产品，其中所说化合物是式(III)化合物。
21．式(III)代表的化合物，其中，阴影划线部分表示α键；实心三角代表β键；虚(短划)线部分表示一个双键或单键；R5代表氢或至多有6个碳原子的低级烷基；X选自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2个氢基团；R1是氢或至多有6个碳原子的低级烷基；及其9、11或15烷基酯；但条件是，如果所说杂芳基是二氯噻吩基，所说化合物不能是1-羧酸或其酰胺。
22．根据权利要求21的化合物，其中Z是S。
23．权利要求22的化合物，其中至少R2，R3和R4之一选自氰基，氯，溴，碘和甲基。
24．权利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之一是氰基。
25．权利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之二是氯。
26．权利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之二是溴。
27．权利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之二是甲基。
28．权利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之一是甲基且至少R2，R3和R4之一是氯。
29．权利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之一是溴且至少R2，R3和R4之一是甲基。7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5c)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5d)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5e)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5f)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11c)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11d)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11f)N-2-羟乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11g)N-乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11h)N-2-羟乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11i)N-乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11j)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12k)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(121)
全文摘要
本发明涉及可作为降眼压药的F型前列腺素衍生物的用途。本发明所用化合物由式(Ⅰ)表示,其中波浪线连接部分表示α或β构型;阴影划线部分表示α构型;实心三角表示β构型;虚(短划)线部分表示一个双键或单键;R是取代的杂芳基,它至少有两个选自下列基团的侧基取代基:C
文档编号A61K31/557GK1291100SQ98813180
公开日2001年4月11日 申请日期1998年11月17日 优先权日1997年11月19日
发明者R·M·布尔克 申请人:阿勒根销售公司