专利名称：护肤组合物的制作方法
发明范围本发明涉及护肤组合物，该组合物包含浓度大于10％的维生素B3化合物。
背景技术：
烟酸，也称作维生素B3，是尼克酸的常用名。烟酸的生理活性形式是烟酰胺。人体中烟酸和烟酰胺(尼克酸酰胺)的功能是作为二种辅酶的成分烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)。迄今，这些维生素B3化合物完全用作治疗烟酸缺乏症和糙皮病。
然而，现已发现维生素B3化合物也可以用作护肤活性成分。英国专利1，370，236公开了含有0．5％至10％烟酸的亮肤组合物。同样，美国专利4，096，240公开了使用0．1％至10％烟酰胺于亮肤。这是认为这些维生素B3化合物能起到延迟将黑色素分散或分布到表皮层中的作用。
虽然有了这些公开，本发明者已经发现加入浓度大于10％，优选大于约20％的维生素B3化合物能起到额外的护肤益处。
特别是，本发明者已经发现浓度大于10％的维生素B3有助于消失拉伸的条纹。这种拉伸条纹(也称作萎缩纹或皮肤的其它类似条纹)基本上是由于皮肤的长时间拉伸而在皮肤上形成的轻微凹陷条纹。典型的拉伸条纹是由于怀孕、肥胖等引起的。拉伸条纹通常出现在腹部、胸部和大腿间，但也可出现在身体的其它部位。
所以，本发明的一个目的是提供含有大于10％的维生素B3化合物的护肤组合物。
本发明的另一个目的是应用含有浓度大于10％的维生素B3化合物的护肤组合物来治疗和／或防止拉伸条纹等。
这些和其它目的在以下详述中将很易了解。
发明概述本发明涉及用安全和有效量的护肤组合物治疗拉伸条纹的方法，该组合物包含a)至少大于约10％的拉伸条纹消退剂，该消退剂选自维生素B3化合物和它们的混合物；和b)皮肤能接受的所述维生素B3化合物的载体。
本发明还涉及在包装中包含有护肤组合物的制品，所述护肤组合物包含从约0．1％至约40％的维生素B3化合物，包装中连同有关于使用维生素B3化合物治疗拉伸条纹的资料和／或说明书。
除非另作规定，此处所用的百分比和比率均以全部成分的重量计。除非另有规定，全部重量百分比都以活性成分重量计。除非另有规定，所有的测定均在约25℃下进行。此处所用的名词“安全和有效量”是指化合物或组合物的量足以导致明显的积极效果，优选积极的皮肤外观或感觉优点，包括此处公开的优点，但其量低到足以防止严重的副作用，也即在熟练技术人员的正确判断范围下提供合理的优点和缺点比。
发明详述使用于本发明中的皮肤增湿组合物包含此处阐述的发明的必需成分和限定，或由其或基本由其组成。以及此处阐述的附加的或非必需的成分或限定。
必需成分维生素B3成分本发明中所用的组合物包含安全和有效量的、天然的或合成的维生素B3化合物。本发明的组合物中优选包含从约10％至约50％，更优选从约12％至约50％，甚至更优选从约20％至约40％的维生素B3化合物。
此处所用的“维生素B3化合物”是指具有以下化学式的化合物 其中R是-CONH2(即烟酰胺)，-COOH(即尼克酸)或-CH2OH(即烟醇)；它们的衍生物和任何上述化合物的盐。
上述维生素B3化合物的衍生物实例包括烟酸酯，包括烟酸的非血管舒张的酯，烟酰氨基酸，羧酸的烟醇酯，烟酸氮氧化物和烟酰胺氮氧化物。
适用的烟酸酯包括C1-C22的烟酸酯，优选C1-C16，更优选C1-C6醇的烟酸酯。适合的醇包括直链的或支链的，环的或无环的，饱和的或不饱和的(包括芳族的)，取代的或非取代的。优选的酯类是无红化作用的。此处的“无红化作用”是指这样的酯，即在实验组合物应用于皮肤上后。通常不产生可见的泛红反应(普通人群中的大多数不会产生可见的泛红反应。虽然这类化合物会引起肉眼看不见的血管舒张)。也可以使用一种烟酸。它在较高剂量时有泛红反应，用较低剂量时可减少泛红反应。无泛红反应的烟酸的酯包括烟酸生育酚酯和六烟酸肌醇酯；优选用烟酸生育酚酯。
维生素B3化合物的其它衍生物有烟酰胺的衍生物，它是通过取代一个或几个酰胺基氢而产生的。此处可用的烟酰胺的衍生物的非限定性实例包括烟酰氨基酸，例如从活化烟酸化合物(如烟酸叠氮化物或烟基氯化物)同氨基酸的反应而得，和有机羧酸(例如，C1-C18)的烟醇酯。这些衍生物的特定例子有烟尿酸和烟异羟肟酸，它们的化学结构式如下烟尿酸 烟异羟肟酸 烟醇酯的典型例子包括羧酸水杨酸，乙酸，乙醇酸，棕榈酸等的烟醇酯。此处可用的维生素B3的其它非限定性例子有2-氯烟酰胺，6-氨基烟酰胺，6-甲基烟酰胺，n-甲基烟酰胺，n，n-二乙基烟酰胺，n-(羟甲基)-烟酰胺，喹啉酸酰亚胺，烟酰苯胺，n-苄基烟酰胺，n-乙基烟酰胺，烟胺比林，烟碱醛，异烟酸，甲基异烟酸，硫代烟酰胺，丙酰苄胺异烟肼，1-(3-吡啶基甲基)脲，2-巯基烟酸，烟酸环己醇酯和烟胺哌嗪。
上述维生素B3化合物的实例是本领域中熟知的，并可购自多种商源，如西格玛化学公司(圣路易斯市，MO)，ICN Biomedicals Inc．(Irvin，CA)和Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)。
这里可以使用一种或多种维生素B3化合物。优选的维生素B3化合物是烟酰胺和烟酸生育酚酯。更优选烟酰胺。
在这里所说的调节皮肤状况的方法中，使用时，优选的烟酰胺的盐、衍生物和盐衍生物是那些具有基本上与烟酰胺相同效力的物质。
也可以使用维生素B3化合物的盐。这里的维生素B3化合物的盐的非限制性实例包括有机或无机盐，如具有阴离子无机类(如氯离子、溴离子、碘离子、碳酸根，优选氯离子)的无机盐，和有机羧酸盐(包括单、二和三C1-C18羧酸盐，如乙酸盐，水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、优选单羧酸盐，如乙酸盐)。维生素B3化合物的这些和其它盐可以很容易由本领域人员制得，例如参见W．Wenner的“L-抗坏血酸和D-异抗坏血酸与烟酸和其酰胺的反应”，有机化学杂志，第14卷，22-26(1949)，该文献引入供参考。Wenner描述了烟酰胺的抗坏血酸盐的合成。
在优选的实施方案中，维生素B3化合物上的环氮基本上是化学自由的(即未键合和／或未封闭的)，或在输送至皮肤后变为基本上是化学自由的(以下“化学自由”也指未复合的)。更优选的，维生素B3化合物是基本上未复合的。因此，如果组合物含有以盐和其它复合形式的维生素B3化合物，则当组合物输送至皮肤上后，该复合物优选的是基本上可逆的，更优越是本质上可逆的。例如，该复合物在pH为约5．0至约6．0时基本上是可逆的。这种可逆性可以容易的由本领域普通技术人员测得。
更优选，维生素B3化合物在输送至皮肤之前在组合物中基本上是未复合的。最小化或阻止不希望的复合物的形成的举例性方法包括省去与维生素B3化合物形成基本上不可逆的或其它的复合物的物质、pH调节、离子强度调节、采用表面活性剂和进行调配，使维生素B3化合物与和其形成复合物的物质在不同的相内。这些方法是本领域普通人员熟知的。
因此，在优选的实施方案中，维生素B3化合物含有限量的盐，更优选基本上无维生素B3化合物的盐。优选的维生素B3化合物含少于约50％的这类盐，或更优选基本上无盐。在pH为约4至约7的组合物中的维生素B3化合物一般含低于约50％的盐。
包括的维生素B3化合物可以是基本上纯物质，或是从天然源(如植物)的适当物理和化学分离获得的提取物。维生素B3化合物优选基本上纯净，更优选的本质上纯净。
不受理论上的限制，按组合物的重量计，维生素B3化合物的浓度大于约10％时，能刺激皮肤的新陈代谢和转变或置换受影响的组织蛋白质(例如胶原)，因此消退了拉伸条纹和使皮肤回复到正常的外观。此处的“拉伸条纹消退剂”是指用于消退在皮肤上可见拉伸条纹的试剂。载体用于本发明中的组合物还含有皮肤能接受的载体。此处所用的词组“皮肤能接受的载体”是指适合于局部应用到皮肤上的载体，具有良好的美观性，同本发明的活性成分和任何其它成分都是可相容的，以及不会产生任何不良的安全性和毒性问题。载体的安全和有效量是组合物的约50％至约99．99％，优选从约99．9％至约80％，更优选从约98％至约90％，最优选从约95％至约90％。
载体可以有许多形式。例如，乳液载体，包括水包油，油包水，水包油包水，和聚硅氧烷包水包油乳液，但不局限于这些。这些乳液的粘度范围可以很宽，例如，从约100厘泊至约200，000厘泊。这些乳液可以用喷雾形式提供，使用带传统推进剂的机械泵容器或加压的气溶胶容器。这些载体也可以以摩丝形式提供。其它适用的局部载体包括无水液态溶剂，例如油，醇和聚硅氧烷(如矿物油，乙醇，异丙醇，二甲聚硅氧烷，环甲聚硅氧烷等)；水基单相液态溶剂(如水-醇溶剂体系)和这些无水的和水基单相溶剂的增稠形式(例如通过加入合适的胶，树脂，蜡，聚合物，盐等增加溶剂的粘度以形成固体或半固体)。可用于本发明中的局部载体体系的实例在以下四个参考文献中有阐述，列此供参考“Sun Products Formulary”《化妆品与盥洗用品》，vol．，105，pp122-139(1990年12月)；“Sun Products Formulary”，《化妆品与盥洗用品》，vol．102，pp117-136(1987年3月)；1990年10月2日授权Figueroa等的美国专利4，960，764和1981年3月3日授权Fukuda等的美国专利4，254，105。
此护肤组合物的载体按本发明的组合物的重量计，可以占约50％至约99％，优选从约75％至约99％，更优选从约85％至约95％。
优选的化妆品和／或药物可接受的局部载体包括水-醇体系和水包油乳液。当载体是水-醇体系时，载体包含从约0％至约99％的乙醇，异丙醇或它们的混合物，以及从约1％至约99％的水。更优选的载体包含从约5％至约60％的乙醇、异丙醇或它们的混合物以及从约40％至约95％的水。特别优选的载体包含从约20％至约50％的乙醇，异丙醇或它们的混合物，以及从约50％至约80％的水。当载体是水包油乳液时，载体可以用任何普通的赋形剂成分制备这些乳液。更详尽的有关适用载体的讨论可参阅Blank等的美国专利5，605，894和1997年10月30日出版的Oblong等的PCT申请书WO 97／39733，此二文献列此供参考。
非必需的成分用于本发明中的组合物可以非必需地包含其它的皮肤活性物。这种皮肤活性物的例子包括，但不限于这些羟基酸如水杨酸；脱皮剂如两性离子表面活性剂；防晒剂如2-乙基己基-p-甲氧基肉桂酸酯，4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷，奥克立林，苯基苯并咪唑磺酸；阻光剂如氧化锌和二氧化钛；抗炎剂；皮质甾类如氢化可的松，甲基强的松龙，地塞米松，曲安奈德和去氧米松；麻醉剂如苯佐卡因，达克罗宁，利多卡因和丁卡因；止痒剂如樟脑，薄荷醇，燕麦粉(胶态的)，丙吗卡因，苯甲醇，苯酚和间苯二酚；抗氧化剂／游离基清除剂如生育酚及其酯；螯合剂；类视色素如维生素A醇，棕榈酸视黄酯，醋酸视黄酯，丙酸视黄酯和视黄醛；羟基酸如乙醇酸；酮酸如丙酮酸；N-乙酰基-L-半胱氨酸及其衍生物；苯并呋喃衍生物；和皮肤防护剂。可以使用上述皮肤活性剂的任何混合物。有关这些活性成分的更详尽的阐述可参阅Blank等的美国专利5，605，894(前面已列出供参考)。优选的皮肤活性成分包括羟基酸如水杨酸，防晒剂，抗氧化剂和它们的混合物。
本发明的组合物中也可以包含其它惯用的护肤添加剂。例如，尿素，胍，甘油，矿脂，矿物油，糖酯和多酯，聚烯烃，异硬脂酸甲酯，异硬脂酸乙酯，蓖麻油酸十六酯，异壬酸异壬酯，异十六烷，羊毛脂，羊毛脂酯，胆甾醇，吡咯烷酮羧酸／盐(PCA)，三甲基甘氨酸(甜菜碱)，凝血酸，氨基酸(例如，丝氨酸，丙氨酸)，泛酰醇及其衍生物，胶原，透明质酸，弹性蛋白，水解液，樱草油，希蒙德木油，表皮生长素，大豆皂角素，粘多糖，和它们的混合物。其它适用的添加剂和皮肤活性剂在1997年10月30日出版的Oblong等的PCT申请书WO 97／39733中有进一步详述，列此供参考。
护肤组合物的制备本发明中的组合物的制备方法可以是制作局部用药组合物的已知的惯用方法。这些方法包含用一步或分步将成分混合成比较均匀的状态，加热或不加热，冷却，施加真空等。产品的形式可以是凝胶，乳液，水剂，乳霜，软膏，溶液，液体等，但不限于这些。
治疗拉伸条纹的方法本发明的方法是用于治疗或防止拉伸条纹，特别是在哺乳动物皮肤的真皮和表皮。本发明的方法涉及将有效量的本发明的护肤组合物局部施加到皮肤上。使用的组合物的量，用药的频率和时间随给定组合物中维生素B3化合物和／或其它成分的量以及要求消除拉伸条纹的程度而不同。
本发明的护肤组合物可以长期地应用于皮肤上。所谓“长期局部应用”是指在一生中长时间地局部应用此组合物，这段时间优选至少约一星期，更优选至少约二星期，甚至更优选至少一个月，尤其更优选至少约三个月，甚至更优选至少约六个月，和更优选直到至少约一年。当在不同的最长使用期后(例如5，10或20年)获得了效益，优选继续终身慢性使用以保持和／或增加所获得的效益。典型的继续使用期的使用率是每天1至4次，但也可以一天多于4次，特别是拉伸条纹问题比较突出的部位，例如腹部和上胸部。
应用本发明中的组合物以提供皮肤外观和／或感觉上的优点，用量的范围很宽。本发明组合物的每次典型使用量是以每平方厘米皮肤使用组合物的毫克数计，它从每平方厘米约0．1毫克至约10毫克。特别有用的量是每平方厘米约2毫克。
治疗拉伸条纹的方法优选采用组合物的形式有皮肤水剂，乳霜，凝胶，化妆品，乳液等，它是为了给皮肤留下美观，预防，治疗或其它益处(即，“能留下的”组合物。在皮肤上应用此组合物后，优选留在皮肤上至少约15分钟，更优选至少约30分钟，甚至更优选至少约1小时，最优选的至少几个小时，也即多到约12小时。
为使至少有最少量的维生素B3化合物能持续暴露在皮肤上的另一个方法是用一个贴片来施加此化合物。这种方法特别适用于需要更深入处理的有问题的皮肤。贴片可以是闭塞性的、半闭塞性的或不闭塞性的。维生素B3化合物组合物可以包含在贴片中，或在应用贴片前先把组合物施加到皮肤上。贴片也可含有其它活性成分。例如作为放热反应的化学引发剂，这些在Burkett等的PCT申请书WO 9701313中有阐述。优选在晚上应用贴片作为夜间治疗的方式。
实施例以下实施例是在本发明的范围内作进一步阐述和说明。这些实施例的目的仅仅是为了说明，而不是对本发明构成限制，因为可能有许多变化，这些变化不背离本发明的精神和范围。
实施例1以下是一种混合有本发明的组合物的皮肤乳霜的例子。此组合物是用常规的技术把每一列的成分混合而形成的，应用到皮肤的量从约0．5克至约50克。成分 重量％甘油 6．933烟酰胺 15．000Permethyl101A1 3．000Sepigel2 2．500Q2-14033 2．000异硬脂酸异丙酯 1．330Arlatone21214 1．000十六醇CO-1695 0．720SEFA Cottonate50．670醋酸生育酚酯 0．500泛酰醇 0．500Adol6260．480Kobo二氧化钛 0．400氢氧化钠50％水溶液 0．0125Fiery570．150EDTA二钠 0．100Glydant Plus8 0．100Myrj5990．100Emersol13210 0．100色素 0．00165纯水 适量至100
8．DMDM乙内酰脲(和)碘丙炔基氨基甲酸丁酯，Lonza Inc．Fairlawn，NJ9．PEG-100硬脂酸酯，ICI Americas INC．，Wilmington，DE10．硬脂酸，Henkel Corp．，Kankakee，IL11．Carbomer，BF Goodrich，Cleveland OH12．Carbomer，BF Goodrich，Cleveland OH
权利要求
1．用安全和有效量的护肤组合物治疗和／或防止拉伸条纹的方法，该组合物包含a)至少10％以上的拉伸条纹消退剂，该消退剂选自维生素B3化合物及其混合物；和b)所述维生素B3化合物的皮肤能接受的载体。
2．权利要求1的方法，其中拉伸条纹消退剂的浓度从10％至25％。
3．前述权利要求中的任何一项方法，其中维生素B3化合物选自烟酰胺，烟酰胺的衍生物，烟酸的非血管扩张酯，和它们的混合物。
4．前述权利要求中的任何一项方法，其中所述的维生素B3化合物选自烟酰胺，烟酸生育酚酯和它们的混合物。
5．前述权利要求中的任何一项方法，其中所述的维生素B3化合物是烟酰胺。
6．前述权利要求中的任何一项方法，其中所述的维生素B3化合物基本上不含维生素B3化合物的盐。
7．前述权利要求中的任何一项方法，其中的组合物还包含另外的皮肤活性成分，这些活性成分选自羟基酸，去皮剂，防晒剂，抗氧化剂，类视色素和它们的混合物。
8．前述权利要求中的任何一项方法，其中的羟基酸是水杨酸；去皮剂选自两性离子表面活性剂和它们的混合物；阻光剂选自氧化锌，二氧化钛和它们的混合物；防晒剂选自2-乙基己基-对-甲氧基肉桂酸酯，4，4’-丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷，苯基苯并咪唑磺酸，奥克立林和它们的混合物；抗氧化剂选自生育酚，生育酚的酯，和它们的混合物，类视色素选自视黄醇，醋酸视黄酯，丙酸视黄酯和它们的混合物。
9．前述权利要求中的任何一项方法，其中的护肤组合物是包含在贴片中，或在施加到皮肤上后再覆盖以贴片。
10．在包装中包含有护肤组合物的制品，所述护肤组合物包含有从0．1％至40％维生素B3化合物，包装中连同有关于用维生素B3化合物治疗拉伸条纹的资料和／或说明书。
全文摘要
本发明涉及护肤组合物,该组合物包含浓度大于10%的维生素B
文档编号A61K8/00GK1293563SQ99804018
公开日2001年5月2日 申请日期1999年3月12日 优先权日1998年3月16日
发明者D·L·比塞特 申请人:宝洁公司