专利名称：乙酰地那林与吉西他滨、卡帕西滨或顺铂组合化疗癌症的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用已知溶瘤作用的药物组合治疗肿瘤的方法。这些药物的共用比各药物单用产生了出人意料的更好功效。
近年来癌症化疗已迅猛发展。许多肿瘤能够使用天然存在的产物或者合成药物的化合物进行有效地治疗。癌症化疗经常需要使用这些药物的组合，常作为提供更好疗效和降低单独使用单个药物所常遇到的毒副作用的方法。
现在我们已经发现一种已知溶瘤作用的药物的独特组合，它们具有意外的协同作用。这种组合是将乙酰地那林药物与吉西他滨、卡帕西滨或顺铂共用。该组合在治疗患有固体瘤尤其是非小细胞肺癌和其他晚期固体肿瘤的患者特别有效。
乙酰地那林是4-乙酰胺基-N-(2’-氨基苯基)-苯甲酰胺。它也被称为CI-994。在US5,137,918中对如何制备它、如何把它配制成剂型和如何用它治疗结肠癌和腺癌进行了教导，该篇专利在本文引用为参考文献。在US5,795,909中也描述了它可以作为一种治疗癌症中可能的共轭物。
吉西他滨是2’-去氧-2’,2’-二氟-胞苷的商品名。商业上可得到的是它的单盐酸盐并且是β-异构体。现在也经知道它的化学结构为1-(4-氨基-2-氧-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2,2-二氟核糖。在本文引用为参考文献的US4,808,614和5,464,826中公开教导了如何合成、配制和使用吉西他滨治疗敏感性肿瘤。目前已知吉西他滨盐酸盐的商用制剂作为患有局部晚期(不能切除的第Ⅱ和Ⅲ阶段)或迁移性(第Ⅳ阶段)胰腺癌患者的最重要的疗法，并且常用于过去服用5-氟尿嘧啶治疗的患者。
卡帕西滨是具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯(盐)。它是一种口服的5’-去氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)全身药物前体，可转化为5-氟尿嘧啶。卡帕西滨的化学名是5’-去氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷。在美国它以XelodaTM(Roche实验室)的商标在市场上销售。现已表明它可用于治疗患有迁移性乳腺癌和结肠直肠肿瘤的患者。通常在每隔21天的循环期中服用14天，接着有7天休息期。在US5,472,949中描述了卡帕西滨。
顺铂是顺-二氨基二氯铂的商品名并在US5,562,925中进行了描述，在此将该专利引用为参考文献。顺铂可以从商业途径购得，现已表明它可以治疗迁移性睾丸和卵巢肿瘤以及晚期膀胱癌。
本发明的目的是提供一种用一种组合治疗癌症尤其是晚期固体肿瘤的方法，这种组合有乙酰地那林以及吉西他滨、卡帕西滨或顺铂。本发明的另外一个目的是提供一种组合物，该组合物含有协同用量的乙酰地那林和吉西他滨、协同用量的乙酰地那林和卡帕西滨、以及协同用量的乙酰地那林和顺铂。
本发明涉及一种抗肿瘤药物的协同组合和一种治疗肿瘤的方法，该方法包括服用该药物组合。本发明更具体地说是提供了一种组合物，它含有乙酰地那林作为第一种组分和吉西他滨、卡帕西滨或顺铂作为第二种组分。最好用吉西他滨的药学上可接受的加成盐。
本发明的组合物主要由上述活性成分或其适当的盐组成，还可以有常用赋形剂、稀释剂和载体。
一种优选的组合物含有乙酰地那林和吉西他滨盐酸盐。另一种优选的组合物是乙酰地那林和顺铂。
本发明的又一个实施方案是我们提供了一种治疗癌症的方法，它包括给需要这种治疗的动物服用有效量的乙酰地那林和顺铂或吉西他滨，优选吉西他滨的盐如盐酸盐的组合。
一种优选的方法包括治疗固体肿瘤。
另一种优选的方法包括使用抗肿瘤剂乙酰地那林和有效量的吉西他滨盐酸盐、卡帕西滨或顺铂来治疗敏感性癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、头和颈癌、骨髓瘤、前列腺癌和胰腺癌。
本发明的另一种实施方案是一种试剂盒，它在一个间隔内装有乙酰地那林剂型并且在另一个间隔内装有吉西他滨或其药学上可接受的盐的剂型。又一种实施方案是一种试剂盒，它在一个间隔内装有乙酰地那林的剂型并且在另一个间隔内装有卡帕西滨或顺铂的剂型。
图2显示了吉西他滨盐酸盐的各种腹膜内注射对小鼠植入肿瘤生长率的降低作用。
图3显示了乙酰地那林和吉西他滨盐酸盐组合物(两种药物在相同时间给药)的各种剂量对小鼠植入肿瘤生长率的降低作用。
图4显示了乙酰地那林和吉西他滨盐酸盐组合物(吉西他滨首先给药，接着把CI-994给药)的各种剂量对小鼠植入肿瘤生长率的降低作用。
图5显示了CI-994和吉西他滨对人卵巢癌细胞的协同作用。
图6显示了CI-994和顺铂对人卵巢癌的协同作用。
本发明方法中所用的化合物将以临床上的常用剂量给药。这些剂量可以按照正常方式计算出来，例如以人体表面区域。例如乙酰地那林将以大约1.0mg/m2到大约50mg/m2，优选从2.0mg/m2到大约10mg/m2的剂量给药。理想地是，乙酰地那林将以产生血浆含量大约5到100μg/mL的剂量给药。乙酰地那林一般口服，例如以每个胶囊含有2.5、5和25mg的活性成分的胶囊形式。在整个治疗期间一般15到30天乙酰地那林将以大约相同剂量给药。正如被参加医学实践者和具体患者和所治疗的疾病所要求的能够实施多次治疗期。
类似地，吉西他滨将以类似于临床上常用剂量给药。例如，吉西他滨常用它的盐酸盐，初始剂量将大约是1000mg/m2体表面积。该产品常被配制成无菌溶液并通过静脉输液给药，一般大约30分钟的周期，大约2到4周剂量，大约每28到30天重复疗程。按照治疗制度，1000mg/m2的剂量最多只能给7周，或者直到发现不希望的副作用。如果需要的话也可以使用其他形式的盐，例如容易制备溴酸盐、单磷酸盐、硫酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。
卡帕西滨的单一疗法，它常以每天大约2500mg/m2的剂量口服给药2周，接着休息1周。商业上是以150mg和500mg的片提供该产品的。在治疗期以每天1-4次的频率服用该片剂。在本发明的组合物中顺铂的每日剂量将在每日大约1000mg/m2到大约3500mg/m2的范围。
顺铂常被配制成无菌注射溶液，并且通常以大约10到100mg/m2的剂量给药，每天静脉给药大约5到6天。另一方面，顺铂可以按照大约50到100mg/m2的单一剂量给药。大约每4到8周重复该循环。
本发明所提供的组合物已经在几种测定系统中进行了评价。并且使用标准程序分析了数据从而确认这些药物之间的协同、叠加和拮抗作用。优选使用的程序是由CHou和Talalay在“癌症疗法发展的新道路”Academic Press,1987，第2章中进行了描述。
该方法使用酶动力系统作模型以质量-作用定律的半效原理为主。方程式是简单的并且描述了剂量和作用的关系而不考虑剂量-作用曲线的形状。两个基本方程式组成了该方法的支柱。为了用最简单可能的方法把单一药物的剂量和作用联系起来，给出了由Chou导出的半效方程式fa/fu=(D/Dm)mD=Dm[fa/(1-fa)]1/m其中右边表示剂量，左边表示效果，fa和fu分别是受影响和不受影响的部分。D是剂量，Dm是表示效力的半效剂量，m是表示剂量-作用曲线形状的系数。从该方程式中，Chou和Talalay导出了两种或多种药物的公式[(fa)1.2(fu)1.2]1/m=[(fa)1(fu)1]1/m+[(fa)2(fu)2]1/m=+α[(fa)1(fa)2(fu)1(fu)2]1/m]]>=(D)1(Dm)1+(D)2(Dm)1=α(D)1(D)2(Dm)1(Dm)2]]>其中m=1表示第一级Michaelis-Menten类型的动力学，m＞1(或m＜1)表示较高级(或较低级)Hill型动力学。当α=0，右边的第三项没有，当α=1，第三项存在。α=0是用于相互排斥的药物，α=1，是用于相互不排斥的药物。对具有相同或相似作用模式的药物来说，两种药物的作用是相互排斥的。对具有不同作用模式或独立作用的药物来说，两种药物的作用是相互不排斥的。
把受影响的部分(Fa)对结合指数(CI)的曲线图称作Fa-CI曲线图。该曲线图表示连续稀释的混合物中两种药物在不同作用水平的协同、叠加或拮抗作用。如果是好几种混合物，能够评价出最大协同的理想组合比例。不同作用水平通常有不同程度的协同、叠加或拮抗。CI值＜1表示协同；CI值＞1表示拮抗，并且CI值是1或1左右表示叠加。对抗癌药物来说，在高效水平(Fa)的协同比在低Fa水平的协同在临床上更相关。
作为单盐酸盐的吉西他滨在临床上是常用的并且非常适合作为患有晚期胰腺癌或NSCLC患者首选治疗的单一药物。也常用与其他抗肿瘤药物结合使用，尤其是与顺铂结合使用。但是，到目前为止，没有报导协同的组合。
目前乙酰地那林(CI-994)没有批准临床应用，尽管如此，它也已经在好几个临床试验中进行了评价。在一种试验中，使用增加每日剂量和治疗期的逐步增加计划治疗患者。在化疗前大多数患者接受广泛。最大耐受量(MTD)是15mg/m2/天，治疗期是连续14天。为了使治疗更长，试验了较低的剂量。使用8周的连续每日治疗计划，接着2周“药物假期”，MTD是8mg/m2/天。局限剂量的毒性是血小板减少症或中性血细胞减少症，一般在治疗开始后1个月内出现。甚至连续治疗后血细胞数趋向于稳定并且停止治疗后快速恢复。在重复治疗期和延长对CI-994暴露后没有出现累积毒性的现象。其他毒性包括恶心、呕吐、腹泻、厌食、疲乏、粘膜炎、头痛、脱水和肝和肠功能试验值的增加。反应包括在严重的用NSCL预先治疗的患者中的一部分反应和一名患有直肠癌和NSCLC患者的较小反应。
进行对患有复发的急性白血症或其他血液恶性肿瘤的患者使用每天一次高剂量5天给药计划的另一Ⅰ期研究。MTD是135mg/m2/天。局限剂量的毒性是表现为镇静和嗜睡的急性CNS毒性。其他不良现象包括恶心、呕吐、脱水引起的低血压、低钙血症、头痛，并且各有一名患者出现急性胰腺炎、以反射亢进和双侧巴林斯奇反射为特征的锥体综合症和脓毒症。在这些患者人群中不能评价血液毒性。患有AML的两名患者发展为肿瘤溶解综合症，造成死亡。也注意到外周白细胞数有短暂下降。
目前用CI-994用作单一药物进行了2期试验。给药方案是每日口服8mg/m2。已经治疗了100名以上的患者，这些患者包括患有非小细胞肺癌、直肠细胞癌、胰腺癌、头和颈癌、卵巢癌、骨髓癌、前列腺癌和乳腺癌的患者。一些患者具有的耐受剂量增加到10mg/m2，一些患者由于血小板减少症不得不中断治疗，然后以降低剂量的CI-994重新开始。不良现象类似于在Ⅰ期慢性给药的原始记录中所观察到的那些。血小板减少症已经是限制剂量的毒性。也有报导非经常性的神经不良反应包括异感症、精神错乱和幻觉。在非小细胞肺癌的患者中已经观察到了客观反应。在肾细胞癌的患者中已经报导了临床益处。
在固体瘤Ⅰ期的研究中，CI-994的给药是在禁食期后口服的，并且收集血样用于药物动力学分析。最初结果表明在消化大约1到2个小时后达到最大血液含量，并且CI-994的最终消除半衰期大约是15小时。CI-994的最大血浆浓度与增长的剂量水平不是与剂量成比例的。最终的消除半衰期和表面廓清率是不依赖于给药物量的。
该试验的另外一个目的是决定把CI-994与食物一起服用是否会影响CI-994吸收速率或程度。把CI-994的单一剂量8mg/m2给药12名禁食患者。1周后，给同一患者相同剂量的含有正常饮食的CI-994。药物动力学数据的分析表明服用CI-994与饮食无关。
质量平衡/排除途径的试验没有对人进行。动物试验表明排除的主要途径是肾排泄，在24小时内80％和62％的放射性标记过的药物出现在猴子和鼠的尿中。
下列详细描述的实施例进一步确立了CI-994和吉西他滨、卡帕西滨或顺铂之间的协同作用。
把动物分成四组。一组作为对照并不接受药物治疗。一组(
图1)再分为四个小组，每个小组接受具体活性药物浓度(15mg/kg,30mg/kg,45mg/kg和60mg/kg)的乙酰地那林的口服给药。在第10-14天(0天是植入肿瘤时)、第17-21天和第24-28天每日将乙酰地那林给药。图1显示了相对于未治疗的对照组不同剂量水平的乙酰地那林都延迟了植入肿瘤的生长。在没有治疗的对照组中的肿瘤在第10天有显著生长。在30和45mg/kg剂量的乙酰地那林，直到大约第24天，没有出现显著的肿瘤生长。在60mg/kg，生长被延迟了33天。
图2显示了以40和80mg/kg在第10、13、16和19天腹膜内给药吉西他滨盐酸盐的作用。在40mg/kg，肿瘤生长几乎被抑制了25天，在80mg/kg抑制了大约32天。(对照组在第10天开始显示出显著生长)图3显示了乙酰地那林和吉西他滨盐酸盐组合的各种剂量的作用(例如15mg/kg的乙酰地那林和40mg/kg吉西他滨盐酸盐；15/80,30/40,30/80和45/20)。把LC12鳞状肺癌细胞植入试验动物，并分成四个小组，每个小组接受不同剂量的组合物的治疗。在第10-14天(例如15mg/kg/天)、第17-21天和第24-28天以所示剂量把乙酰地那林口服给药。在第10、13、16和19天把吉西他滨盐酸盐口服给药。图3中的结果显示了所有组合的药物剂量的肿瘤生长都有意外的协同降低。在以15mg/kg的乙酰地那林和40mg/kg吉西他滨组合时，直到第28天所植入的肿瘤都几乎没有出现生长(对照组的肿瘤在第10天开始生长)。在15/80、30/40、30/80和45/20剂量(乙酰地那林/吉西他滨)的组合时，在试验的整个60天期间几乎都抑制了肿瘤的生长。
图4显示了75天所进行的组合试验的结果。把所有试验动物都植入C12肺癌鳞状细胞。把选择接受试验药物的动物分成四个小组。一个小组接受15mg/kg乙酰地那林与80mg/kg的吉西他滨。第二个小组接受15mg/kg/160mg/kg的剂量组合治疗。第三小组接受30mg/kg乙酰地那林与80mg/kg吉西他滨剂量组合的治疗。第四个小组接受45mg/kg/80mg/kg的剂量组合治疗。
在第26-30、33-37和40-44天对每个试验组口服乙酰地那林。在第10、13、16和19天把吉西他滨腹膜内给药。
图4显示了未治疗对照组的肿瘤在植入后第11天开始生长，并且在第18天达到750mg(“评估大小”)。相比较，用15mg/kg乙酰地那林和80mg/kg吉西他滨治疗的动物肿瘤在第35天显示出非常小的生长，并且直到第42天也没有达到评估大小。以30mg/kg/80mg/kg组合给药的动物肿瘤在第35天开始生长，但直到第52天也没有达到750mg的评估大小。以15mg/kg/160mg/kg及45mg/kg/80mg/kg组合给药的动物肿瘤甚至在第75天即试验结束也没有显示出生长。
在图2和4中显示的数据表明了乙酰地那林和吉西他滨在降低动物肿瘤生长率方面的意外活性。当一起使用这些药物时这些药的能力表明作为抗肿瘤剂组合是有协同性的。
因为所观察到的乙酰地那林和吉西他滨的组合(图2和4中所显示的)的协同作用是这样意外地戏剧性，所以用乙酰地那林的增加剂量重复实施例1中的上述试验。下表1显示了按照实施例1的步骤进行时CI-994和吉西他滨单独和组合在LC-12鼠肺肿瘤模型中的活性。
表1在LC-12鼠肺肿瘤模型中CI-994和吉西他滨组合的抗肿瘤作用CI-994 吉西化滨 毒性 ％ 体重的抗肿瘤作用剂量a计划 剂量a计划死亡变化bCRcPRdT-Ce净Log10杀灭数f7.5 11- 0 -- 0/6 +4 1/60/6 2.4-1.215.18-22,25-2915 0 -- 0/6 +10 0/60/6 0.4-1.430 0 -- 0/6 +1 0/60/6 1.6-1.360 0 -- 0/6 -9 3/60/6 7.8-0.80 -- 80 11,14, 0/6 +1 1/60/6 15.40.517,200 -- 1600/6 -3 0/61/6 24.01.27.511- 80 11,14, 0/6 +8 2/60/6 23.50.415,18-17,2022,25-2915 80 0/6 +7 2/61/6 23.80.530 80 0/6 +8 5/60/6 37.01.560 80 3/6 -8 有毒 有毒有毒有毒7.511- 1600/6 -8 3/60/6 25.60.615,18-22,25-2915 16011,14, 0/6 -3 4/61/6 29.80.917,2030 1600/6 -3 5/61/6＞82.6 ＞5.060 1600/6 -- 有毒 有毒 有毒 有毒a剂量用mg/kg/天表示。b重量下降是治疗过程中所看到的最大的；重量增加是在治疗结束所看到的重量。c完全反应(CR)表示在试验结束不能测定的肿瘤。d部分反应(PR)表示在试验过程中下降50％或更多的肿瘤。e治疗组(T)和对照组(C)肿瘤达到750mg的天数差异。f从T-C值计算的净log10肿瘤细胞杀灭数。
表2在LC-12鼠肺肿瘤模型中CI-994和吉西他滨组合的抗肿瘤作用CI-994吉西他滨毒性 ％ 体重 抗肿瘤作用剂量a计划 剂量a计划死亡 变化bCRcPRdT-Ce净Log10杀灭数f0 -- 0-- 0/10+15 0/10 0/10 -- --7.5 11- 0-- 0/10+9 0/10 0/10 -1.4015,18-22,25-2915 0-- 0/10+11 0/10 0/10-1.9030 0-- 0/10+11 0/10 0/10 4.3-0.860 0-- 0/10+11 2/10 0/10 8.7-0.50-- 1 11-15 0/10+13 0/10 0/10 2.6-0.10-- 2 0/10+12 0/10 0/10 2.4-0.17.5 11- 1 11-15 0/10+4 0/10 0/10 2.0-0.915,18-22,25-2915 1 0/10+4 1/10 0/10 8.2-0.630 1 0/10+3 4/10 2/10 6.7-0.760 1 0/10+2 7/10 1/1012.7-0.37.511- 2 11-15 0/10+1 1/10 0/1010.0-0.515,1822,25-2915 2 0/10-2 3/10 0/10 17.0 -0.130 2 0/10-1 5/10 1/10 20.60.260 2 0/10 -14 7/10 3/10 84.23.8a剂量用mg/kg/天表示。b重量下降是治疗过程中所看到的最大的；重量增加是在治疗结束所看到的重量。c完全反应(CR)表示在试验结束不能测定的肿瘤。d部分反应(PR)表示在试验过程中下降50％或更多的肿瘤。e治疗组(T)和对照组(C)肿瘤达到750mg的天数差异。f从T-C值计算的净log10肿瘤细胞杀灭数。
表4显示了相同的试验结果，除了在第3-7天和10-14天同时给予组合药物CI-994和卡帕西滨。在第17-21天把CI-994继续给药而在第14天停止卡帕西滨治疗。
表3在C26鼠结肠肿瘤模型中CI-994和Xeloda组合的抗肿瘤作用用Xelada接着用CI-994治疗抗早期肿瘤的作用CI-994Xelo da毒性 ％ 体重 抗肿瘤作用剂量a计划剂量a计划死亡变化bCRcPRdT-Ce净Log10％无肿瘤(加合) 杀灭数f7.5 17- 0-- 0/10 -5 早期 早期3.1 -1.3 0/1021,24-28,31-35150-- 0/10 -9 早期 早期6.7-1.00/10300-- 1/10-16 早期 早期8.4-0.80/10600-- 0/10-10 早期 早期 10.1-0.70/100 --500 3- 0/10-0.2早期 早期 13.8 0.22/107,10-140 --750 1/10-18 早期 早期 20.7 0.83/107.517- 500 3- 0/10-1 早期 早期 13.7-0.43/1021,24- 7,10-(16.9)28,31-35 1415 500 0/10-1 早期 早期 17.3-0.14/10(20.5)30 500 0/10-4 早期 早期 18.3 0.03/10(22.2)60 500 0/10-4 早期 早期 20.4 0.26/10(23.9)7.517- 750 3- 1/10-13 早期 早期 19.1 0.14/1021,24- 7,10- (23.8)28,31-35 1415 750 2/10g -15 早期 早期 29.8 0.42/10(27.1)30 750 1/10-10 早期 早期 45.0 2.37/10(29.1)60 750 6/10- 有毒早期 早期 有毒 有毒 有毒a剂量用mg/kg/天表示。b重量下降是治疗过程中所看到的最大的；重量增加是在治疗结束所看到的重量。c完全反应(CR)表示在试验结束不能测到的肿瘤。这是早期试验；因此不能计算CRS。d部分反应(PR)表示在试验过程中下降50％或更多的肿瘤。这是早期试验；因此不能计算PRS。e治疗组(T)和对照组(C)肿瘤达到750mg的天数差异。括号内的值代表加合抗肿瘤作用的T-C值。f从T-C值计算的净log10肿瘤细胞杀灭数。g推测一个死亡是由于管饲给药错误的原因。
表4在C26鼠结肠肿瘤模型中CI-994和Xeloda组合的抗肿瘤作用同时用Xelada和CI-994抗早期肿瘤的治疗作用CI-994Xeloda毒性％体重抗肿瘤作用剂量a计划剂量a计划死亡 变化bCRcPRdT-Ce净Log10％无肿瘤(加合) 杀灭数f7.53-7,10- 0-- 0/10+5 早期 早期 1.6-2.20/1014,17-2115 0-- 0/9 -8 早期 早期 1.0-2.30/930 0-- 0/9 -11 早期 早期 4.6-1.80/960 0-- 0/9 -12 早期 早期 4.8-1.80/90 -- 500 3- 0/10+2 早期 早期 15.20.60/107,10-140 -- 750 0/10-12 早期 早期 20.41.31/107.5 3-7,10- 500 3- 0/10+6 早期 早期 15.4-0.40/1014,17-21 7,10-(16.8)1415 500 0/10+6 早期 早期 14.5-0.51/10(16.2)30 500 0/10-11 早期 早期 14.2-0.50/10(19.8)60 500 0/10-8 早期 早期18.10.01/10(20.0)7.5 3-7,10- 750 3- 0/10-11 早期 早期19.10.20/1014,17-21 7,10-(22.0)1415 750 0/10-7 早期 早期16.9 -0.22/10(21.4)30 750 0/10-14 早期 早期17.4 -0.10/10(25.0)60 750 1/10-18 早期 早期16.4 -0.20/10(25.2)a剂量用mg/kg/天表示。b重量下降是治疗过程中所看到的最大的；重量增加是在治疗结束所看到的重量。c完全反应(CR)表示在试验结束不能测得的肿瘤。这是早期试验；因此不能计算CRS。d部分反应(PR)表示在试验过程中下降50％或更多的肿瘤。这是早期试验，因此不能计算PRS。e治疗组(T)和对照组(C)肿瘤达到750mg的天数差异。括号内的值是加合的T-C值。f从T-C值计算的净log10肿瘤细胞杀灭。
组合治疗的临床评估这是对患有晚期固体肿瘤患者用CI-994结合吉西他滨的多中心公开标记的I期研究。
该试验的目的是测定(1)最大耐受剂量(MTD)，(2)所推荐的2期剂量，(3)药物动力学，(4)安全曲线和(5)观察结合吉西他滨给药CI-994对晚期固体肿瘤患者的抗肿瘤作用。主要的疗效终点是达到部分(PR)或完全反应(CR)。第二终点包括PR或CR的时间、PR或CR的持续时间和存活。
在28天的疗程中第1、8和15天以1000mg/m2的最初剂量30分钟静脉输液来把吉西他滨给药。在28天疗程中从第1天起以每日剂量把CI-994口服给药21天。根据个体耐受和对治疗的反应患者可以接受随后的疗程。对疾病没有反应或发展为不能耐受的不良反应的患者终止试验治疗。
CI-994的最初剂量水平是4mg/m2。在每个剂量水平将最少治疗3名患者。剂量水平按2mg/m2增加直到达到MTD。在第2期试验中以所推荐的剂量水平治疗10名另外的患者，其中所述剂量希望是MTD或低于MTD的一种剂量水平。
一旦患者开始试验治疗，加入其他癌症疗法将会混淆安全性和影响评价，因此是不允许的。当患者在该原始记录的治疗期时，这种限制防止了全身性细胞毒性、激素类、免疫性或其它生物药物的叠加。在试验中，需要缓和的放射疗法的患者一般被认为有渐进性疾病，除非存在相反的强迫信息，这应中断试验药物。在试验中发展为新的脑转移瘤的患者可以中断治疗去接受颅侧照射的疗程，然后在至少1周恢复期后，重新开始试验药物治疗。
止吐药可用于观察者隔离来防止和/或治疗恶心或呕吐。当这些疾病会防止患者服用或吸收CI-994的口服剂量时，应当作各种努力来确保控制恶心和呕吐。当也服用吉西他滨时，这种观点在第1、8和15天特别重要。因为CI-994在1期方案中以较高剂量会引起镇静和嗜睡，应当使用可能较少引起这些副作用的止吐药。
在观察者隔离时可以使用刺激结肠的药物来治疗由感染并发的严重脊髓抑制的发作，但是不能用来支持低血细胞数或维持剂量强度。
如果符合完全反应(CR)的标准，除确定CR外进行另外2个疗程并且再完全重新评价患者的疾病状态。如果在那时候认为患者临床上没有疾病，终止吉西他滨并继续把CI-994再给药3个月，使用相同的剂量和计划(3周给药/1周中断)。在那时候，再完全评价患者的疾病状态。如果患者仍然在CR，研究者必须评估持续CI-994治疗的危险和潜在优点。疗程疗程是由在28天疗程的第1、8和15天静脉给予吉西他滨加上28天疗程的第1天每日口服CI-994 21天组成。如果不良反应和脊髓抑制有足够的恢复，在第29天重复疗程，其中脊髓抑制限定为非血液阐述的级别≤1，血小板数≥100,000/μL和绝对的中性白细胞数≥1500/μL。随后的疗程可以从延迟1周的间隔到3周。如果到第50天没有出现恢复，终止患者的试验药疗法。吉西他滨剂量在每个疗程中吉西他滨的最初剂量为1000mg/m2，以30分钟静脉输液来给药。在治疗过程中可以要求剂量的调节。遵循生产商推荐的有关制剂和给药信息。CI-994的剂量水平按照体表面积(BSA)计算CI-994的剂量并且必须包裹到最近可获得的胶囊强度。CI-994可以获得2.5、5和25mg的胶囊强度。给药与饮食无关。
最初的CI-994剂量水平是4mg/m2。随后的剂量将按照2mg/m2固定增长来增加(或如果需要的话减少)直到设定的MRD。在随后的疗程中每个患者不接受吉西他滨或CI-994的剂量逐渐增加。如果试验了限制剂量的毒性，在随后的疗程中患者接受较低剂量的CI-994。
在每个新的剂量水平评价三名新患者。这些患者遵循的最小时间是开始新剂量水平前4周(除非较早中断治疗并且患者从不良反应中恢复)。如果这3名患者没有一名试验过限定剂量的毒性，将开始下一个较高的剂量水平。如果一名患者发展为限定剂量的毒性，以那种剂量给予3名多的患者。如果6名患者的2名以上在相同水平试验了限定剂量的毒性，那种剂量水平就被认为是MTD。
可评价的患者定义接受3周吉西他滨剂量加至少80％的CI-994的剂量(≥17剂量)的患者，或者由于与治疗相关的不良反应，较早终止疗程或非顺应性的(＜17剂量)患者。由于非治疗相关的原因(例如错过制定，用完CI-994的供给，发展为共存的使患者不能吞咽胶囊的医学状况，快速发展为渐进性疾病)，服用少于17的CI-994的剂量或不能完成疗程的的患者并不被认为是可耐受该剂量水平的可评价患者。
鼓励患者以每日大约相同时间服用CI-994的剂量。但是，对任何给药物量允许各种方法有高达12小时的变化，而不是错过白天剂量。如果患者整个错过了白天剂量，必须教导他们不要第二天“弥补”。如果在服用CI-994的剂量后任何时候患者呕吐，必须教导他们不去“弥补”，但按照处方恢复第二天的下一个剂量。
在第1、8和15天，吉西他滨给药前2小时给予CI-994剂量来确保患者在吉西他滨给药后发展为呕吐时的最大吸收。
一旦测定MTD，以第2期剂量水平再治疗10名患者，其中所述剂量希望是MTD或低于MTD的一个剂量水平。治疗期间的剂量调节在治疗期间吉西他滨和CI-994的继续是以患者的耐受性和血液参数决定的。正如生产商所建议的和下表所显示的在第8和15天需要降低吉西他滨的剂量。尽管如下所述可以要求较早结束，但在治疗期间不增加或降低CI-994的剂量。如果在疗程完成前必须停止两种试验药物疗法，则不完成该疗法，但替代的是患者恢复，然后再用降低了的CI-994的剂量开始另外的疗程。
状况在疗程中的剂量调节吉西他滨的全部剂量％CI-994的全部剂量％绝对的中性白细胞数/μL≥1000 100 100≥500到999 75 100＜500 0 0或者血小板数/μL≥100,000 100 100≥50,000到99,000 75 100＜50,0000 0或者治疗相关的非血液毒性0-2级 100 1003或4级 00上表中所示的吉西他滨的剂量调节以当天的结果为准。例如，在第8天得出CBC并检查该结果。决定是否继续给药。如果这样，让患者服用CI-994剂量。两小时后，如果需要的话降低吉西他滨的给药物量。
在治疗期间决定中断CI-994给药是以在任何时候的不良反应或血液结果为准。例如在第11天患者有血小板数45,000/Lμ。教导患者停止服用CI-994胶囊(并且返还所有试验药物容器到该位置)。在第15天得到另外的CBC。如果在第15天血小板数是50,000到99,000/μL，服用75％计算好的吉西他滨剂量但不再开始CI-994给药。如果在第15天血小板数仍保留50,000/μL以下，不再用吉西他滨治疗。考虑结束疗程并足以患者恢复。在这两种情况中，患者可以接受随后的疗程，该疗程中使用相同的吉西他滨的初始剂量。(1000mg/m2)和已经降了2mg/m2的CI-994剂量。药物制剂和稳定性从商业渠道可以获得吉西他滨。遵循生产商对制剂、复发、稳定性和储存条件的建议。
把CI-994配置成常见的明胶胶囊，含有2.5、5或25mg试验药物，加上乳糖、玉米淀粉和滑石或聚乙二醇6000非活性成分。在控制的室温下存放。
上述数据确立了乙酰地那林和吉西他滨之间与乙酰地那林和顺铂之间出人意料的有益作用。所以，本发明提供了一种治疗易感性肿瘤的方法，包括把乙酰地那林与吉西他滨或其药学上可接受的盐或顺铂之一共同给药。该组合一般包括分别包装各活性成分，由此避免给药前这些药物之间的任何相互作用。如果需要的话，分别包装的药物能够放置在一个卡纸盒中作为试剂盒，由此给参与医生或医疗助手提供方便。按照本发明被治疗的易感性肿瘤包括固体瘤，尤其是晚期固体瘤和非小细胞的肺癌以及直肠细胞癌、胰腺癌、头和颈癌、卵巢癌、骨髓瘤、前列腺癌和乳腺癌。
权利要求
1．抗肿瘤药物的组合，它含有抗肿瘤用量的乙酰地那林和抗肿瘤用量的吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡帕西滨或顺铂。
2．按照权利要求1所述的组合，含有配制成胶囊的乙酰地那林。
3．按照权利要求2所述的组合，含有配制成静脉输液用的无菌溶液的乙酰地那林或其药学上可接受的盐。
4．按照权利要求3所述的组合，含有吉西他滨的单盐酸盐。
5．按照权利要求3所述的组合，含有吉西他滨的单溴酸盐。
6．按照权利要求2所述的组合，含有顺铂。
7．按照权利要求2所述的组合，含有卡帕西滨。
8．一种治疗癌症的方法，包括给需要这种治疗的动物服用抗肿瘤用量的权利要求1的组合。
9．按照权利要求8所述的方法，其中所治疗的癌症是非小细胞肺癌。
10．按照权利要求9所述的方法，包括把乙酰地那林与吉西他滨单盐酸盐组合服用。
11．按照权利要求9所述的方法，包括把乙酰地那林与顺铂组合服用。
12．按照权利要求9所述的方法，包括把乙酰地那林与卡帕西滨组合服用。
13．按照权利要求8所述的方法，其中所治疗的癌症是前列腺癌。
14．按照权利要求13所述的方法，包括把乙酰地那林与吉西他滨单盐酸盐组合服用。
15．按照权利要求13所述的方法，包括把乙酰地那林与顺铂组合服用。
16．按照权利要求13所述的方法，包括把乙酰地那林与卡帕西滨组合服用。
17．按照权利要求18所述的方法，其中所治疗的癌症是局部晚期的(不能切除的第Ⅱ期或第Ⅲ期)或迁移性(第Ⅳ期)的胰腺癌。
18．试剂盒，在一个隔间内装有乙酰地那林而在第二个隔间内装有吉西他滨或其药学上可接受的盐。
19．试剂盒，在一个隔间内装有乙酰地那林而在第二个隔间内装有顺铂。
20．试剂盒，在一个隔间内装有乙酰地那林而在第二个隔间内装有卡帕西滨。
全文摘要
乙酰地那林与吉西他滨及其药学上可接受的盐、卡帕西滨或者顺铂组合在治疗癌症方面具有协同作用。
文档编号A61K33/24GK1319009SQ99811320
公开日2001年10月24日 申请日期1999年7月8日 优先权日1998年9月25日
发明者W·R·戈罗夫, W·D·克劳斯, R·L·莫里曼 申请人:沃尼尔·朗伯公司