含有布洛芬和多潘立酮的药用组合物的制作方法

专利名称：含有布洛芬和多潘立酮的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有布洛芬药物和多潘立酮药物的药用组合物。
布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸，为具有解热、抗炎和镇痛性能的熟知的药物。它通常以外消旋布洛芬(等量的S(+)-布洛芬和R(-)-布洛芬对映体)的固体形式出售。它也可以是任何一种对映体的纯化的形式，特别是S(+)-布洛芬(认为是外消旋布洛芬的活性形式)。布洛芬也可以以盐的形式应用，例如布洛芬的钠盐或赖氨酸盐。布洛芬可用作处方药(如Brufen(RTM))，主要用于治疗疼痛和炎症，包括类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎、术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤，常用剂量多至每天3200mg。布洛芬也可用作非处方药(如Nurofen(RTM))，主要用于治疗疼痛和发热的症状，包括头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛、痛经、牙痛、感冒及流感，常用剂量多至每天1200mg。商业上使用的布洛芬片剂通常含有相当于200mg、400mg、600mg或800mg外消旋布洛芬的布洛芬或其对映体或盐。此后术语“布洛芬”指布洛芬的任何对映体或对映体的混合物，包括外消旋混合物。
多潘立酮，即5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，为具有镇吐性能的熟知的药物。多潘立酮可用作处方药[如Motilium(RTM)]，作为片剂以多至每天80mg的剂量用于治疗功能性消化不良，也可作为片剂、混悬剂或栓剂以多至每天120mg的剂量用于治疗呕吐(恶心或呕吐)。药学上可接受的盐，如多潘立酮马来酸盐可以代替多潘立酮本身使用。在此情况下，调节活性物质的量以便于给予与碱相等量的多潘立酮。
已有人建议镇痛性NSAIDs(如布洛芬)与多潘立酮一起给药用于偏头痛的治疗，参见如GB 2313309和CA 2020018。当两种活性成分作为联合治疗给药时，使它们在同一剂型中一起给药较在不同的剂型中按顺序给药要有利。在上述参考文献中提出了用于提供单位剂型的典型的制剂辅料的多方面的讨论，但在这些专利申请中没有特别阐明布洛芬和多潘立酮的组合物。
然而问题出现了，当希望在同一药物制剂中给予布洛芬和多潘立酮活性成分时，我们发现固体制剂在储存时可能不稳定。
在制备活性成分的固体剂型时，可以使用多种辅料。可以选择这些辅料制备足够稳定的制剂以使其可以承受生产、运输和储存过程。然而，重要的是保证上述组合物在对患者给药后在体内以适当的速率释放活性成分，使得每一种活性成分能够以精确设定的量提供并具有期望的释放模式以满足其给药的治疗。所以，一定要选择满足上述两种要求的成分。辅料在制备固体制剂中是重要的，它们应具有粘合性能使上述成分组合在一起。另外，有用的辅料为释放调节剂(releasemodifying agents)，如用于常规速释片剂的崩解剂和能够在较长时间内释放药物的缓释载体。当剂型被摄取后暴露于水性介质时，这些释放调节辅料使得固体组合物以期望的速率释放活性成分，例如，基本上立即释放或以期望的控制速率释放。我们也可以提供使得活性成分在剂型中均匀混合的载体物质，它可以有助于片剂的压缩性能。当在剂型中以特定的比例使用时，此类载体物质可以具有崩解性能和/或粘合性能。对于某些特殊药物，也可以根据需要加入其他辅料从而在进入体内时提供适当的释放和吸收。
在固体剂型的生产中，经常需要有一个制粒步骤，在该步骤中，活性成分与惰性辅料结合形成自由流动的、均匀的颗粒组合物，它能够与其他成分混合并制成固体剂型。在该制粒步骤中，最通常的是将粉末状成分混合，然后用制粒液体(如水或药学上可接受的有机溶剂如醇类溶剂)制粒以形成颗粒组合物。制粒剂可以是固体的并赋予颗粒以粘合性能，它们可以溶解在制粒液体中或与粉末状成分混合在一起。聚维酮是较好的制粒剂，因为它较易溶解于水和醇类溶剂中，对于产生的颗粒它可以提供良好的粘合性能。聚维酮以前一直用于制备布洛芬颗粒组合物和多潘立酮颗粒组合物。聚维酮在生产过程中具有特殊的价值，因为它可以在制粒液体组合物中产生变化(如水可以代替醇类溶剂或者水和醇可以以所需的比例合并)而不影响组合物中的固体成分。在制粒液体中的上述改变可能是必须的，因为在实验室规模和完整的生产批次之间的生产放大过程中，它可以优化颗粒产物的性质从而保证生产出所需的固体组合物。在组合物中使用聚维酮也是有利的，因为在胃肠道中其易溶性有助于固体制剂的崩解。所以聚维酮被认为是较好的物质，特别是在含有布洛芬的组合物中作为制粒剂，并被广泛应用。
然而，已经发现含有布洛芬、多潘立酮和聚维酮的组合物在储存时不稳定，例如导致能够被吸收的活性成分的量的减少，尤其是多潘立酮。
对于活性成分的上述组合物来说这是一个非常重要的发现，因为聚维酮被广泛用作药用辅料，特别是在片剂的生产中。除了影响含有颗粒状布洛芬和多潘立酮的组合物外，聚维酮的存在会影响含有活性成分组合的其他固体制剂，也会影响含有布洛芬、多潘立酮和聚维酮组合的任何其他组合物，如液体和半固体。
所以，根据本发明，我们现在发明了提供布洛芬和多潘立酮的稳定制剂的载体系统。
根据本发明，提供稳定的药用组合物，它包括下列成分的混合物(i)布洛芬药物；(ii)多潘立酮药物；和(iii)载体物质，其特征在于载体物质基本上不含有聚维酮并含有至少一种稀释剂和至少一种释放调节剂。
WO 98/34612公开于1998年8月13日。该公开涉及布洛芬药物和多潘立酮药物的合并的药物治疗。其中讨论了含有两种活性成分适用于患者给药的药用组合物，包括口服给药的固体制剂、液体填充组合物和口服液体组合物，局部给药、直肠给药和胃肠外给药的组合物，也包括喷雾制剂。某些被公开的固体组合物可能包括稀释剂、润滑剂、崩解剂和任选的粘合剂和/或助流剂。据称较好的粘合剂(反映出上面所述工艺的阶段水平)为聚乙烯吡咯烷酮，通过它在许多已公开的固体组合物中作为赋形剂的应用可以印证上述说法。然而，在一系列公开的实施例中，许多不使用聚维酮(参见实施例6和7)，而采用主要含有玉米淀粉(占片剂总重的35-38％)和干玉米淀粉(占片剂总重的3-4％)的载体物质对布洛芬和多潘立酮活性成分制粒；实施例8和9公开了硬明胶胶囊组合物，它包括主要含有玉米淀粉(占胶囊内容物总重15-20％)和预胶化淀粉(占胶囊内容物总重5-6％)的载体；实施例9和10也公开了含有颗粒状布洛芬的片剂，它采用的载体主要含有微晶纤维素(占片剂总重的10-11％)和交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose)(占片剂总重的14-16％)及预胶化淀粉(占片剂总重的10％)，实施例15和16直接压制所有的成分，没有制粒阶段，采用的载体物质主要包括微晶纤维素(占片剂总重的8-11％)和乳糖(占片剂总重的5-6％)。
然而，在WO 98/134612中，对通过采用基本不含聚乙烯吡咯烷酮的载体而在含有布洛芬药物和多潘立酮药物的单一剂型中获得稳定性的益处没有提出。特别公开于上面所指明的WO 98/34612的实施例的组合物可以不包括在本专利申请的范围内，它们构成了先前技术。可以认为这样被排除的物质为(a)含有颗粒状布洛芬和载体物质的压制片剂，所述载体物质主要含有占片剂总重35-38％的玉米淀粉和占片剂总重3-4％的干玉米淀粉，或者含有占片剂总重10-11％的微晶纤维素和占片剂总重14-16％的交联羧甲基纤维素钠及占片剂总重10％的预胶化淀粉；(b)含有载体物质的直接压制片，所述载体物质主要含有占片剂总重8-11％的微晶纤维素和占片剂总重5-6％的乳糖；(c)含有载体的硬明胶胶囊，所述载体主要含有占胶囊内容物总重15-20％的玉米淀粉和占胶囊内容物总重5-6％的预胶化淀粉。
聚维酮是1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的国际通用术语，也称为聚乙烯吡咯烷酮。这里，词语“聚维酮”和“聚乙烯吡咯烷酮”可以交换使用。聚维酮溶于水。此处所用术语“聚维酮”也包括“交联聚维酮”，它是交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物。交联聚维酮的化学名是1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。交联聚维酮不溶于水。已经发现含有交联聚维酮的组合物较含有聚维酮的组合物更不稳定。
本发明的剂型可以是固体、半固体或液体形式。从优选的方面来讲，本发明提供了包括布洛芬药物、多潘立酮药物和载体物质的压制片剂组合物，所述载体物质包括下列组分的压制混合物(a)含有所述布洛芬药物和至少第一部分所述载体物质的颗粒组分；和(b)含有润滑剂和任选的另外一部分所述载体物质的粉末组分，所述多潘立酮药物可以存在于组分(a)和(b)任何之一种中，其特征在于载体物质基本上不含聚维酮，但含有至少一种稀释剂和至少一种崩解剂。
在另一优选的方面，本发明提供了直接压制片剂组合物，它含有(i)布洛芬药物；(ii)多潘立酮药物；和(iii)载体物质其特征在于载体物质基本上不含聚维酮，但含有至少一种稀释剂和至少一种崩解剂及润滑剂。
在另一优选的方面，本发明提供了固体组合物，它含有下列成分的非压制混合物(i)布洛芬药物；(ii)多潘立酮药物；和(iii)载体物质其特征在于载体物质基本上不含聚维酮，但含有至少一种稀释剂和至少一种释放调节剂。
在另一优选的方面，本发明提供了液体或半固体组合物，它含有(i)布洛芬药物；(ii)多潘立酮药物；和(iii)载体物质其特征在于载体物质基本上不含聚维酮，但含有至少一种稀释剂和至少一种释放调节剂。
在另一优选的方面，本发明提供了固体药用组合物，它含有(a)布洛芬药物；(b)多潘立酮药物；和(c)含有稀释剂和崩解剂的载体物质其特征在于上述载体基本上不含水溶性聚乙烯吡咯烷酮。
这里WO 98/34612构成现有技术，所有应排除(a)其中载体包括15-38％(重量)的玉米淀粉或9-11％微晶纤维素与含有3-6％(重量)的干玉米淀粉或6-10％(重量)的预胶化淀粉的淀粉成分混合所成的混合物的组合物；(b)由直接压制法形成的含有9-11％微晶纤维素和5-6％(重量)的乳糖的片剂。
在另一优选的方面，本发明提供了固体药用组合物，它是通过压制含有下列成分的颗粒组合物而制成的(i)布洛芬药物；(ii)多潘立酮药物；和(iii)含有至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的载体所述载体能够将上述成分结合为稳定的组合物；任选与其他成分结合，其特征在于，在不存在水溶性聚乙烯吡咯烷酮的情况下，通过制粒方法制成上述颗粒组合物。
布洛芬分子存在两种对映体形式，在此所用术语布洛芬药物拟包括单一对映体(特别是S(+)-布洛芬)及其任何比例的混合物，包括1∶1混合物，在此是指外消旋布洛芬。布洛芬药物也可以以布洛芬或其对映体的任何盐或其他衍生物的形式存在。如果需要，布洛芬药物可以包括一种或多种布洛芬活性成分如外消旋布洛芬和S(+)-布洛芬合用。然而，我们优选布洛芬药物含有单一布洛芬活性成分。外消旋或S(+)-布洛芬的盐的代表性实例包括碱金属盐，如布洛芬钠盐或钾盐；碱土金属盐，如布洛芬钙盐或镁盐；金属盐，如布洛芬铝盐；氨基酸盐，如布洛芬赖氨酸盐或精氨酸盐；或胺盐，如布洛芬葡甲胺盐。优选布洛芬药物为外消旋布洛芬、S(+)-布洛芬或其钠盐或赖氨酸盐，最优选外消旋布洛芬。
通常希望布洛芬药物在剂型中有尽可能高的比例以减小固体剂型的体积。代表性的剂型通常含有布洛芬药物的范围为布洛芬药物的重量占制剂重量的比为35-90％。优选为35-75％(重量)，更优选为40-70％(重量)，最优选为50-65％(重量)。单位剂量可以含有布洛芬药物50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg和800mg。当使用盐或其他衍生物时，通常选择精确的单位剂量使得与上述布洛芬剂量相当，例如256mg钠盐二水合物或342mg的dl赖氨酸盐与200mg布洛芬剂量相当。一天内以分剂量给予适当的药用组合物，所以每次给药时间给予的布洛芬的量(或其盐的相应的的量)在50-800mg(优选50-400mg，更优选200-400mg)的范围内。所以，如果每次给予两种剂型，则该剂型应含有25-400mg(优选50-300mg，更优选100-200mg)布洛芬药物。
多潘立酮药物可以以多潘立酮或其药学上可接受的盐的形式存在，特别是酸加成盐如马来酸盐。优选多潘立酮药物为多潘立酮或马来酸盐形式。
根据本发明的代表性组合物可以含有多潘立酮的量为占组合物的重量的0.1-20％，适合为0.5-15％，优选1-10％，更优选为1-5％(重量)。单位剂量可以含有多潘立酮药物的量为5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg和50mg。一天内以分剂量给予适当的药用组合物，所以在每次给药时给予的多潘立酮(或其盐的相应的量)的量为5-50mg(优选5-25mg，更优选5-20mg)。所以，如果每次给予两种剂型，则该剂型应含有2.5-25mg(优选2.5-12.5mg，更优选2.5-10mg)多潘立酮药物。
根据本发明的优选的组合物为含有100-400mg或100-200mg布洛芬药物和5-10mg多潘立酮药物的单位剂量形式。
固体剂型可以是控释片、栓剂、泡腾颗粒、咀嚼片和颊溶片剂型或任何其他合适的形式。优选，布洛芬和多潘立酮药物作为压制的固体剂型给药，另外优选为口服剂型。
优选的固体剂型为口服给药的片剂(常规、缓释和混合释放模式)、明胶胶囊(硬和软)、分散片、咀嚼片、泡腾粉末和颗粒。更优选上述固体剂型为片剂，可以是粉末成分经直接压制而成，或者可以通过将布洛芬药物制成颗粒而制成，其中多潘立酮药物可以是颗粒组分或是与颗粒组分结合的粉末组分。
单位剂型优选含有一种或两种剂型，优选片剂。
根据本发明的组合物可以采用速释、控释或者每一活性成分可以具有不同的释放速率。所以，组合物可以具有许多释放模式。例如，摄取后每一个药物可以立即开始释放，或者，如果剂型允许的话，过一段时间开始控释。期望的释放模式通常由多种因素决定，包括活性成分的性质、治疗的类型和提供控释的辅料的性质。可以任选为组合物提供一层或多层的层，上述层实际上阻止了释放，直到剂型达到胃肠道的某一点(如由pH决定)，或者它作为屏障，因而降低了释放速率。这里也提供可任选的层，它们也可以对活性成分的释放模式起作用。
载体最好占剂型重量的至多65％。优选剂型包括20-60％(重量)的载体，优选25-60％(重量)，最优选30-50％(重量)。载体应能够结合组分以形成稳定的固体组合物。所以布洛芬和多潘立酮可以结合为单一的单位剂量，优选与载体成为紧密的混合物。
上述载体含有不含聚维酮的成分。该载体物质含有至少一种惰性稀释剂物质，例如一种或多种糖类稀释剂、碱土金属的盐和氧化物、纤维素稀释剂、甲基丙烯酸稀释剂、淀粉类稀释剂、甘油和植物油稀释剂。惰性稀释剂的实例包括一种或多种糖类物质，包括糖醇(如葡萄糖、乳糖、蔗糖、可压制的糖(compressible sugar)、甘露醇和山梨醇)、dextrates、糊精、麦芽糖糊精、碳酸钙、硫酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、棕榈酰硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氢化植物油(I类)、白陶土、碳酸镁、氧化镁、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉末纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、氯化钠、淀粉(如大麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉)和改性淀粉。优选的稀释剂具有良好的粘合性能并能够将物质结合在一起。其他优选的稀释剂为可压缩的，包括纤维素成分、磷酸盐成分、淀粉成分或糖类成分及其混合物。优选的此类稀释剂的实例为微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、麦芽糖糊精和可溶性的糖如乳糖、蔗糖和糊精，特别是微晶纤维素、磷酸三钙和乳糖。最优选的稀释剂兼具良好的粘合性(结合性)和良好的可压缩性。这些性能可以由多种辅料一起提供。在组合物中这些成分使用的量由本领域的技术人员来定。通常为组合物重量的10-50％，优选为20-50％，更优选为20-45％，最优选为组合物重量的20-35％。
某些惰性稀释剂也具有崩解性，例如微晶纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，所以分散的崩解物质并不总像与崩解剂结合的稀释剂那样为必需的。然而，在传统片剂或速释片剂中，无论稀释剂是否具有崩解性能，除了稀释剂外我们还优选使用分散的崩解成分。其他稀释剂基本上不具备崩解特性，如某些水溶性稀释剂。这是本领域中技术人员的常识。也可以参考Handbook of Pharmceutical Excipients(第二版，Ed.Wade & Weller)。
崩解剂的实例包括一种或多种选自下列的物质藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、粉末纤维素、淀粉(如大麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉)、预胶化淀粉、海藻酸钠、羟乙酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素或其混合物。基于本发明的优选的组合物包括至少一种崩解剂。优选的崩解剂包括一种或多种交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠。在组合物中这些成分使用的量由本领域的技术人员来定。通常为组合物重量的至多15％，例如1-10％(重量)，优选为剂型的2-8％(重量)。
释放调节剂也可以包括减缓任一药物释放的物质，如水-溶胀聚合物(如纤维素醚或树胶像黄原胶和藻酸钠)或膜形成聚合物(如乙基纤维素或丙烯酸树脂)。
优选的组合物包括含有多至15％(重量)的分散崩解物质的20-60％(重量)的载体物质。另外优选的组合物包括主要含有下列成分的载体物质基本上无崩解性的稀释剂(如磷酸三钙)、具有崩解性的稀释剂(如微晶纤维素)、分散崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(如硬脂酸镁或硬脂酸)。
组合物也可以含有另外的成分。这些成分在组合物中使用的量由本领域中技术人员来决定。上述成分可以包括助流剂，如滑石粉或胶体二氧化硅，可以优选使用它的量多至为组合物重量的4％，例如为组合物重量的0.5-2.0％。润滑剂，如硬脂酸、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、氢化棉籽油、硬脂酸钙、硬脂酰基富马酸钠或硬脂酸镁或其混合物，也可以包含在组合物中。可以使用这些物质的量多达剂型重量的4％，例如为组合物重量的0.5-2％。抗贴附剂如滑石粉也可以以多至组合物重量的4％包含于其中。例如，为组合物重量的0.5-2％。
一般来讲，在基于本发明的固体组合物中的成分将压制成片剂。所以，载体应能够与活性成分一起压制而形成具有粘合性的稳定的片剂。片剂制备过程可以包括制粒步骤，无论制粒剂存在与否，在上述步骤中将至少一种活性成分与至少一部分稀释剂用制粒液一起混合，形成具有足够自由流动性和粘合性的颗粒组合物，它能够与其他辅料经进一步加工处理并压制成片剂。制粒步骤也可以在干燥情况下，即制粒液不存在情况下进行。
所以，在本发明优选的方面，提供固体药用组合物，它含有下列成分的压缩的混合物(i)含有布洛芬药物和任选的多潘立酮药物的颗粒，包含释放调节剂辅料的载体物质；和(ii)润滑剂和任选的助流剂。该组合物可以通过将颗粒组合物与润滑剂和任选的助流剂以及其他任选的成分一起压制而成，其特征在于通过制粒形成颗粒组合物的过程中没有水溶性聚乙烯吡咯烷酮的存在。
采用诸如起块法或滚筒压缩法或者通过熔融挤塑法的技术，可以在干燥的情况下进行制粒步骤。优选在制粒过程中使用液体。它称作“湿法制粒”过程。在优选的湿法制粒过程中，使用布洛芬可以在其中溶解的制粒液。所以溶解的布洛芬，当干燥时，可以提供颗粒组合物的粘合性，从而在制粒过程中无需使用制粒剂如水溶性的聚乙烯吡咯烷酮。然而，如果需要，可以使用制粒剂。优选的制粒液体为异丙醇，在另一优选的过程中，选择布洛芬在其中可以基本上不溶或只部分溶解(如水)的制粒液体，另外包括制粒剂可能是有利的。
在本发明另一优选的方面，我们提供含有下列成分的固体药用组合物(a)布洛芬药物；(b)多潘立酮药物；(c)含有惰性稀释剂、崩解成分、至少一种具有崩解性能的稀释剂和制粒剂的载体，所述载体适用于将各种成分结合为稳定的组合物。
因此，最好该组合物还含有制粒剂。在此使用的术语“制粒剂”和“粘合剂”可以交换使用。特别优选使用湿法制粒法，以使制粒剂赋予粉状物质粘合性。这可以通过加入适当的溶剂(优选水)获得，溶剂的存在使得颗粒剂与周围的颗粒或粉状物质粘合，并且在干燥后可以保持颗粒间的粘合性。根据本发明的固体组合物最好通过这样一种方法获得，即该方法包括在制粒液体和制粒剂存在下的湿法制粒步骤。所述制粒剂可以为固体；它可以以固体粉末物质存在，或者可以将其溶于制粒液体中。制粒剂最好选自聚合物材料(如天然或合成胶)或纤维素材料、糖制粒剂和淀粉制粒剂。制粒剂或粘合剂的实例包括如聚合物材料、阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纤维素钠、烷基纤维素(如甲基纤维素和乙基纤维素)、明胶、瓜尔胶、羟烷基纤维素(如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、聚甲基丙烯酸酯、藻酸钠；糖制粒剂(包括糖醇)、液体葡萄糖、麦芽糖糊精、蔗糖和山梨醇；淀粉制粒剂、糊精、预胶化淀粉、淀粉(如大麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉)和改性淀粉；以及硅酸铝镁和玉米胶蛋白及其混合物。优选的聚合物材料为羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。这些组分在组合物中用量可以由本领域技术人员决定。通常在多至10％(重量)范围(如0.1-10％)，优选为0.5-5％(重量)，最好为2-4％(重量)。
在本发明的特别优选的方面，所述药用组合物呈颗粒形式即为颗粒状形式。在更优选的方面，该药用组合物呈固体剂型，最好为片剂。
可以对本发明的组合物进行包衣，如进行糖包衣或薄膜包衣，这些包衣对崩解时间具有最小的影响。可以采用常规的包衣技术对本发明优选的固体剂型，即片剂进行薄膜包衣或糖包衣。
可以将本发明的组合物与其他组分混合，如加入所述的布洛芬药物和所述的多潘立酮药物以及载体物质制成均匀混合物、并将其以适当的单位剂型提供，如通过压制、喷雾或填充于胶囊中。优选的剂型通过压制制备，如片剂(包括口服给药的片剂、泡腾片和在吞咽前分散于液体中的片剂)、栓剂或插入剂(inserts)和颊内或舌下片剂。在压制方法中，通常采用湿法制粒、干法制粒或直接压片形成片剂。在这些方法中，根据需要将所述组分混合，形成均匀的混合物然后直接压片，或者制成不同的混合物然后压片形成在片剂中的不同的层。在湿法制粒时，将一种或者两种活性组分与至少一部分载体均匀混合，并加入制粒液体(最好在制粒剂的存在下)，形成颗粒。最好在颗粒产物中包括布洛芬药物和多潘立酮药物。将颗粒剂加至(最好溶解于)制粒液体中，然后加至活性组分和载体的混合物中，或者将颗粒剂与活性组分和载体混合，然后加至制粒液体中。所述制粒液体可以为水或有机溶剂，如C1-6链烷醇，例如乙醇、丙-1-醇或丙-2-醇或它们的混合物。然后干燥粒状物、过筛、加至所需的其他组分中，接着混合形成均匀混合物，最后压制成片剂。在干法制粒时，在无液体存在下，将各组分制成颗粒，如通过辊压或腾涌。然后将颗粒与其余组分混合并压制成固体剂型。也可以通过将粉状组分过筛于容器中然后混合形成均匀混合物，来形成本发明的组合物。可以将该混合物直接压制成片剂。“直接压制法”不包括预制粒步骤。将各组分混合形成均匀混合物，然后进料于压片机压制成片剂。
在优选的方法中，通过包括如前所述的湿法制粒步骤的方法形成组合物。需要时，两种活性组分均可以与惰性稀释剂和崩解剂一起存在于颗粒产物中。在更优选的方法制备的组合物中，存在制粒剂或粘合剂，并包括纤维素物质(更优选羟丙基甲基纤维素)。优选，制粒液体为水。在更优选的方法中，将制粒剂或粘合剂与粉状赋形剂以及加入其中的制粒液体(优选水)混合。优选将粒状产物与润滑剂混合并压制成片剂。
因此，在另一方面，本发明提供制备压制的组合物的方法，包括(a)将所述布洛芬药物并任选与所述多潘立酮药物以及至少第一部分的所述载体物质和制粒液体一起制粒；(b)干燥所述颗粒；(c)与润滑剂和任选的流动助剂混合，形成均匀混合物，和(d)压制成片剂。在此方法中，将纤维素物质作为优选的制粒剂。
如果需要，本发明的剂型可以包括其他与药理活性组分，如可待因、咖啡因或维生素相容的组分。
布洛芬/多潘立酮联合药物治疗主要是用于治疗偏头痛和其他疾病，在治疗这些其他疾病时，布洛芬的性质(特别是抗炎、镇痛和解热性质)以及多潘立酮的性质(特别是治疗恶心和消化不良)是有用的。
根据本发明，也提供载体物质的应用，这些载体物质基本不含聚维酮，并且在稳定的药用组合物中包括至少一种与至少一种释放调节剂混合的稀释剂，所述药用组合物包括布洛芬药物和多潘立酮药物。优选所述释放调节剂为崩解剂。
关于赋形剂的进一步的信息可由The Handbook of PharmaceuticalExcipients(第2版，Ed Wade和Weller)以及Remington的Science andPractice of Pharmacy(19版，Ed Gennaro)获得。
通过仅以示例方式给出的以下实施例进一步说明本发明。在这些实施例中，各组分从下列来源获得微晶纤维素和胶体纤维素均以Avicel商品名获得，并且得自FMC公司；交联羧甲基纤维素钠以Ac-Di-Sol商品名得自FMC公司；氢化棉籽油以Lubrtab商品名得自Edward Mendell；羟丙基甲基纤维素以Methocel E 50商品名得自Dow公司；羟丙基纤维素以Klucel LF商品名得自Dow公司；胶体二氧化硅以Aerosil商品名得自Degussa；黄原胶以Keltrol商品名得自Monsanto；多乙氧基醚80为聚氧乙烯20油酸酯；多乙氧基醚60为为聚氧乙烯20硬脂酸酯。
实施例1-3组分实施例1 实施例2 实施例3布洛芬 60.5％60.5％ 60.3％多潘立酮马来酸盐1.9％ 1.9％1.9％微晶纤维素 6.1％ 6.1％-交联羧甲基纤维素钠 9.7％ 9.7％3.0％硬脂酸镁0.6％ -0.6％氢化棉籽油 - 0.6％-磷酸三钙18.2％18.2％ -羟丙基纤维素3.0％ --羟丙基甲基纤维素- 3.0％-山梨醇 - -34.2根据下列步骤制备实施例1的组合物(a)将布洛芬、多潘立酮马来酸盐、磷酸三钙、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素过筛并混合，形成均匀混合物；(b)用水在合适的终点(end point)将该混合物制粒并干燥；(c)将干燥的颗粒与硬脂酸镁混合；(d)将润滑的颗粒压制成片芯，每片芯含有200mg布洛芬和5mg多潘立酮，或者每片芯含有400mg布洛芬和10mg多潘立酮；(e)用常规薄膜包衣物对片芯进行包衣。
以与实施例1所述类似的方法制备实施例2的组合物，但是在步骤(a)中，用羟丙基甲基纤维素代替羟丙基纤维素作为制粒剂，并在步骤(c)中用氢化棉籽油代替硬脂酸镁作为润滑剂。
以与实施例1所述类似的方法制备实施例3的组合物，但是在步骤(a)中，用山梨醇代替微晶纤维素和磷酸三钙，并且不使用制粒剂。
实施例4-6组分 实施例4实施例5实施例6布洛芬60.5％ 62.4％ 60.5％多潘立酮马来酸盐 1.9％ 2.0％ 1.9％微晶纤维素6.1％ 6.3％ 6.1％交联羧甲基纤维素钠9.7％ 10.0％ 9.7％硬脂酸0.6％ 0.6％ -硬脂酸镁 - - 0.6％磷酸三钙 18.2％ 18.7％ 18.2％羟丙基甲基纤维素 3.0％ - 3.0％所制备的片芯含有200mg或400mg布洛芬。
以与实施例1所述类似的方法，制备实施例4的组合物，但是在步骤(a)用羟丙基甲基纤维素代替羟丙基纤维素作为制粒剂，在步骤(c)用硬脂酸代替硬脂酸镁作为润滑剂。
以与实施例1所述类似的方法，制备实施例5的组合物，但是在步骤(a)不存在制粒剂；在步骤(b)用异丙醇作为制粒液体，并且在步骤(c)用硬脂酸代替硬脂酸镁作为润滑剂。
以与实施例1所述类似的方法，制备实施例6的组合物，但是在步骤(a)用羟丙基甲基纤维素代替羟丙基纤维素作为制粒剂。
实施例7组分％W/W布洛芬 59.8％多潘立酮1.9％胶体二氧化硅0.2％硬脂酸镁0.6％乳糖9.2％微晶纤维素 22.2％十二烷基硫酸钠 1.9％羟基乙酸淀粉钠 3.5％过筛并混合所有上述粉状组分形成均匀混合物、压制成片芯得到实施例7的组合物，所述片芯含有200mg布洛芬和5mg相当量的多潘立酮，或者每片芯含有400mg布洛芬和10mg相当量的多潘立酮。
根据实施例1-7之任一种方法所述，也可以制备含有200mg布洛芬和10mg相当量的多潘立酮或者含有400mg布洛芬和20mg相当量的多潘立酮的片剂。在上述实施例中外消旋布洛芬可以用治疗相当量的S(+)-布洛芬或外消旋布洛芬或者S(+)-布洛芬的钠盐或赖氨酸盐代替。
实施例8-35制备下列组合物(实施例8-35)并根据下述方法测定它们的稳定性。各实施例的组分列于表1、2和3中。
通过将粉末组分混合形成均匀粉末混合物制备实施例8-31的组合物。
通过将粉末组分混合形成均匀粉末混合物制备实施例32-35的组合物，然后压制成片剂。
在控制条件下、于50-60℃将上述各实施例的组合物贮存一周分析多潘立酮的降解，检测杂质顺式-5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮-1-氧化物(在此称为多潘立酮N-氧化物)的水平。由HPLC分析测定。认为没有检测到多潘立酮N-氧化物(＜0.1％)的实施例的组合物是令人满意的。
表1
表1(续)
表2
表2(续)
表3
对实施例8-35的组合物进行分析，没有发现可检测水平的杂质多潘立酮N-氧化物(即＜0.1％(重量))。
也可以向实施例8-31组合物的组分中加入崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠)、助流剂(如胶体二氧化硅)和润滑剂(如在此所用的硬脂酸镁)，然后将其压制成片剂。
实施例36组分 ％W/W布洛芬59.9(200mg)多潘立酮 0.6微晶纤维素18.0乳糖 12.0硬脂酸镁 0.5淀粉 9.0以与实施例3所述类似的方法，或者以与实施例7所述类似方法直接压制，可以制备含有上述组分的片剂。
也可以制备下列实施例制剂
实施例37缓释片剂组分 ％W/W多潘立酮马来酸盐 3.7布洛芬74.1黄原胶18.5羟丙基甲基纤维素 2.2硬脂酸1.1胶体二氧化硅 0.4将羟丙基甲基纤维素和布洛芬与约20％总量的黄原酸胶用水进行制粒，来制备缓释片剂，其中水作为制粒剂。将布洛芬颗粒与余量的黄原酸胶以及其他组分混合，压制成含有400mg布洛芬和20mg多潘立酮的片剂。
实施例38胶囊剂组分 ％W/W布洛芬60.6多潘立酮 3.0乳糖 30.3交联羧甲基纤维素钠6.1将上述各组分制成均匀混合物并填充于常规硬明胶胶囊中，每胶囊含有200mg布洛芬和10mg多潘立酮。
实施例39液体悬浮剂组分 ％W/W多潘立酮马来酸盐 0.2布洛芬2.0胶态纤维素2.5甘油 15.0山梨醇10.0高岭土1.0多乙氧基醚80 0.1纯净水BP至100在搅拌下，将多乙氧基醚80加至纯净水中，随后加入甘油。然后加入多潘立酮和布洛芬以及胶态纤维素、山梨醇和高岭土(增稠剂)，同时连续搅拌至形成令人满意的悬浮剂。
实施例40泡腾颗粒剂组分 ％W/W多潘立酮马来酸盐 0.3布洛芬10.2微晶纤维素2.5粉糖 51.2苹果酸25.5碳酸氢钠 7.7无水碳酸钠2.6十二烷基硫酸钠0.1将多潘立酮、布洛芬、微晶纤维素和糖用水制粒，然后彻底干燥。随后加入其他组分，形成粉末混合物，填充于香囊中，每粒含有400mg布洛芬和20mg多潘立酮马来酸盐。
实施例41咀嚼片剂组分％W/W布洛芬 17.6多潘立酮马来酸盐0.6蔗糖66.0山梨醇 13.2火成(Fumed)二氧化硅 0.8硬脂酸 1.8将上述各组分混合，形成均匀混合物，然后直接压制成可咀嚼片剂，每片含有200mg布洛芬和7.5mg多潘立酮马来酸盐。
实施例42栓剂组分％W/W多潘立酮马来酸盐0.9布洛芬 23.6多乙氧基醚604.7Witepsol H 185 70.8将多乙氧基醚悬浮于熔融的Witepsol中，然后加入布洛芬和多潘立酮。随后将该混合物注塑，得到栓剂形状并冷却至室温。每个栓剂含有600mg布洛芬和22.5mg多潘立酮马来酸盐。
对比实施例1根据标准制粒方法，用水和异丙醇作为制粒液体，将布洛芬(200mg)和多潘立酮马来酸盐(2.5mg)制成颗粒。于50-60℃、贮存一周后没有检测到杂质多潘立酮-N-氧化物，即＜0.1％(根据上述方法进行检测)。当向颗粒中加入聚维酮(10mg)时，于50-60℃贮存一周后杂质水平大于1.5％(根据上述定义)。
对比实施例2在常规混合机上，将布洛芬与多潘立酮马来酸盐混合，得到均匀粉末混合物，含有200mg布洛芬和2.5mg多潘立酮马来酸盐。将该产物在50-60℃贮存一周。贮存后分析产物，没有检测到杂质(根据上述定义)。
相反，当向粉末混合物加入聚维酮(20mg)时，于50-60℃、贮存一周后杂质水平大约为0.7％(重量)。当向所述片剂中加入交联聚维酮(Kollidon CL)代替聚维酮时，于50-60℃、贮存一周后杂质水平大约为7.9％(重量)(根据上述定义)。
对比实施例3和4以与实施例2所述类似的方法，将聚维酮(10mg)加至实施例8的粉末混合物(对比实施例3)中，并且也加至实施例19的粉末混合物(对比实施例4)中，于50-60℃贮存一周后，杂质(如上定义)水平大约为0.5％(重量)。加入聚维酮(PVP)和不加聚维酮的结果列于表4中。
表权利要求
1.稳定的药用组合物，它含有下列成分的混合物(i)布洛芬药物；(ii)多潘立酮物品；和(iii)载体物质；其特征在于所述载体物质基本上不含聚维酮，并含有至少一种稀释剂和至少一种释放调节剂。
2.稳定的药用组合物，它含有下列成分的混合物(i)布洛芬药物；(ii)多潘立酮药物；和(iii)载体物质；其特征在于所述载体物质基本上不含聚维酮，并含有至少一种稀释剂和至少一种释放调节剂，排除(a)含有颗粒状布洛芬和载体物质的压制片剂，所述载体物质主要含有占片剂总重35-38％的玉米淀粉和占片剂总重3-4％的干玉米淀粉，或者含有占片剂总重10-11％的微晶纤维素和占片剂总重14-16％的交联羧甲基纤维素钠及占片剂总重10％的预胶化淀粉；(b)含有载体物质的直接压制片，所述载体物质主要含有占片剂总重8-11％的微晶纤维素和占片剂总重5-6％的乳糖；(c)含有载体的硬明胶胶囊，所述载体主要含有占胶囊内容物总重15-20％的玉米淀粉和占胶囊内容物总重5-6％的预胶化淀粉。
3.包括布洛芬药物、多潘立酮药物和载体物质的压制片组合物，它含有下列组分的压制的混合物(a)含有所述布洛芬药物和至少第一部分的所述载体物质的颗粒组分；和(b)含有润滑剂和任选另外部分的所述载体物质的粉末组分，所述多潘立酮可以存在于组分(a)和(b)两者之任何一种中，其特征在于所述载体物质基本上不含聚维酮，并含有至少一种稀释剂和至少一种崩解剂。
4.根据权利要求1-3的任何一项的组合物，其特征在于含有多至片剂总重10％的制粒剂。
5.根据权利要求1-4的任何一项的组合物，它含有主要包括一种或多种下列组分的制粒剂选自天然树脂、合成树脂和纤维素物质的聚合物类制粒剂；糖类制粒剂；淀粉类制粒剂。
6.根据权利要求4和5之任一项的组合物，其特征在于制粒剂为纤维素衍生物。
7.根据权利要求6的片剂，其特征在于制粒剂为羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
8.直接压制片组合物，它包括(i)布洛芬药物；(ii)多潘立酮药物；和(iii)载体物质，其特征在于载体物质基本上不含聚维酮，并含有至少一种稀释剂及至少一种崩解剂和润滑剂。
9.根据前述权利要求任何一项的组合物，它含有20-60％的载体物质，其中包括多至15％的分散崩解物质。
10.根据前述权利要求任何一项的组合物，其中载体物质主要含有基本上没有崩解性质的稀释剂、具有崩解性质的稀释剂、分散崩解剂和润滑剂。
11.根据前述权利要求任何一项的组合物，其中载体物质包括纤维素成分、磷酸盐成分、淀粉成分或糖类成分或者是它们的混合物。
12.根据前述权利要求任何一项的组合物，其中载体物质主要含有下列一种或多种稀释剂微晶纤维素、磷酸三钙和乳糖。
13..根据前述权利要求任何一项的组合物，它含有一种或多种分散崩解剂，包括交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠。
14.根据前述权利要求任何一项的组合物，其单位剂量形式包括50-400mg布洛芬药物和5-20mg多潘立酮药物。
15.固体组合物，它包括下列成分的非压制混合物(i)布洛芬药物；(ii)多潘立酮药物；和(iii)载体物质，其特征在于载体物质基本上不含聚维酮，并含有至少一种稀释剂及至少一种释放调节剂。
16.液体或半固体组合物，它包括(i)布洛芬药物；(ii)多潘立酮药物；和(iii)载体物质，其特征在于载体物质基本上不含聚维酮，并含有至少一种稀释剂及至少一种释放调节剂。
17.根据前述权利要求任何一项的组合物，它包括外消旋的布洛芬或S(+)-布洛芬或其钠盐或赖氨酸盐，其存在的量为组合物重量的50-65％。
18.根据前述权利要求任何一项的组合物，它包括多潘立酮或其马来酸盐，其存在的量为组合物重量的1-5％。
19.载体物质在稳定的含有布洛芬药物和多潘立酮药物的药用组合物中的用途，上述载体物质基本上不含聚维酮，它包括至少一种稀释剂和至少一种释放调节剂。
20.根据权利要求19的用途，其中释放调节剂为崩解剂。
21.制备根据权利要求1的药用组合物的方法，它包括将所述布洛芬药物和所述多潘立酮药物与载体物质混合成均匀的混合物，并制成单位剂型。
22.制备根据权利要求1-6任何一项的压制组合物的方法，它包括(a)将所述布洛芬药物、任选与所述多潘立酮药物、与至少第一部分的所述载体物质以及制粒液体制成颗粒；(b)将所述颗粒干燥；(c)与润滑剂和任选的助流剂混合形成均匀的混合物，和(d)压制成片剂。
23.根据权利要求22的方法，另外包括纤维素物质作为制粒剂。
24.治疗偏头痛的方法，它包括给予需要的患者根据权利要求1-18任何一项的稳定的药用组合物。
全文摘要
含有(ⅰ)布洛芬药物;(ⅱ)多潘立酮药物;和(ⅲ)载体物质混合物的稳定的药用组合物,其特征在于上述载体物质基本上不含聚维酮,它含有至少一种稀释剂和至少一种释放调节剂。
文档编号A61K31/454GK1321084SQ99811670
公开日2001年11月7日 申请日期1999年8月4日 优先权日1998年8月5日
发明者J·迪金森, J·V·马克瓦纳 申请人:布茨公司