一种高稳定性氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种高稳定性氨氯地平阿托伐他汀钙片的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 血压高以及血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的重要危险 因素。心血管疾病已经是危害人类健康的最常见、最严重的疾病之一。调查显示我国中老 年人高血脂症已占50%以上，人口总发生率为7~8%。据报道有43%的高血脂患者患有 高血压。故研发出一种同时可治疗高血压和高血脂的药物，具有很高的社会意义和经济意 义。专利CN101185646A公布了氨氯地平和阿托伐他汀钙的药物组合物，用于治疗心绞痛、 动脉粥样硬化、高血压和高血脂合并症和/或血胆留醇过多和治疗心脏病危险征兆。
[0003] 苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙片是当今市场销量领先的药物分成，分别是具有 治疗高血压和心绞痛的作用，以及治疗高血脂的作用。苯磺酸氨氯地平是80年代中期问 世的第二代1，4 -二氢吡啶类钙离子拮抗剂，属于新型长效钙通道阻断剂，对血管选择性较 强，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。1987年，在美国批准上市（商 品名：络活喜），该药起效舒缓，持续时间长，用于治疗高血压，也可用于稳定型心绞痛患 者。其化学名称为：3 -乙基-5 -甲基-2 - (2 -氨基乙氧甲基）-4 - (2 -氯苯基）-1，4 -二氢-6 -甲基-3, 5 -吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。化学结构式如下：
【主权项】
1. 一种高稳定性氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法，包括以下步骤： A :阿托伐他汀钙的制粒 步骤1 -将表面活性剂溶解于水并且加入粘合剂搅拌溶解； 步骤2 -在制粒设备中混合阿托伐他汀钙、碳酸钙以及其他稀释剂和崩解剂； 步骤3 -将来自步骤2的粉末混合物和来自步骤1的溶液在制粒机设备中制粒； 步骤4 -将来自步骤3的湿颗粒干燥，制备成阿托伐他汀钙干颗粒； B :最终颗粒的配置 步骤1 -向阿托伐他汀钙干颗粒加入苯磺酸氨氯地平、崩解剂、助流剂； 步骤2 -将来自步骤1的粉末在混合机中混合均匀； 步骤3 -在步骤2的粉末中加入润滑剂，混合均匀； 步骤4 -将来自步骤3的粉末压制成片剂。
2. 根据权利要求书1所述，氨氯地平阿托伐他汀钙片的辅料控制过氧化物，可以是处 方中的稀释剂、崩解剂或粘合剂。
3. 根据权利要求书2所述，氨氯地平阿托伐他汀钙片的辅料控制过氧化物，尤其要控 制稀释剂中过氧化物的量。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，稀释剂可以是淀粉、乳糖、微晶纤维 素、预胶化淀粉等，其中微晶纤维素过氧化物量小于400ppm过氧化氢量。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，微晶纤维素过氧化物量小于289ppm。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，微晶纤维素过氧化物量小于124ppm。
7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，微晶纤维素过氧化物量小于50ppm过 氧化氢量。
8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，微晶纤维素过氧化物量小于35ppm过 氧化氢量。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨氯地平阿托伐他汀钙片，由以 下原料加工制成： 阿托伐他汀钙 8~15% 碳酸钙 30~3 5% 交联羧甲基纤维素钠 2~8% 微晶纤维素 10~20% 预胶化淀粉 15~25% 聚山梨酯80 0.1-1% 羟丙纤维素 0.2~1% 苯磺酸氨氯地平 5~10% 二氧化硅 0.1~2% 交联羧甲基纤维素钠 2~8% 硬脂酸镁 0.1~2% 包衣 欧巴代85F18422 1~5% 其中，所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素（HPMC)，羟丙基纤维素（HPC)，聚维酮（PVP)和 羧甲纤维素钠 （CMS - Na)，优选于羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素，最优选于羟丙甲纤维素 E5 (HPMC E5)，羟丙基纤维素 LF (HPC LF)和羟丙基纤维素 （HPMC JF)。 其中，所述崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉纳，交 联聚维酮，优选交联羧甲基纤维素钠。 其中，所述稀释剂选自：微晶纤维素（MCC)、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙，优选 微晶纤维素和预胶化淀粉，最优选微晶纤维素 PHlOl (MCC PH101)，微晶纤维素 PH102 (MCC PH102)，微晶纤维素 PH302(MCC PH302)和预胶化淀粉。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨氯地平阿托伐他汀钙片，由 以下原料加工制成：
制备工艺：
① 原辅料配料工序： A. 按照处方量准确称取交联羧甲基纤维素钠（内加部分）、微晶纤维素、预胶化淀粉、 羟丙纤维素后，备用； B. 对于阿托伐他汀钙、碳酸钙处理程序为：首先分别进行筛分，然后按照处方量分别 称量，混合作为配粉一； C. 对于苯磺酸氨氯地平、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠（外加）及硬脂酸镁，称配后备 用： ② 颗粒工序： A. 粘合剂的配制：采用减量法将聚山梨酯80加入纯化水的打浆筒中，搅拌使溶解，分 次少量加入羟丙基纤维素，并不断搅拌至澄清； B. 预混：按照如下顺序依次将微晶纤维素，配粉（一），预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素 钠（内加）加入至高速混合制粒机物料槽内，预混； C. 喷雾：通过蠕动泵和压缩空气将粘合剂喷入物料槽内； D. 制粒； E. 湿整粒； F. 干燥得到阿托伐他汀钙干颗粒干整粒； ③ 混合工序 A. 主混：整理完成后，先将1/2量的阿托伐他汀钙颗粒加入料斗混合机中，混合；再依 次加入苯磺酸氨氯地平、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠（外加），混合；再加入剩余阿托伐他 汀钙颗粒，混合； B. 总混：在王混后的物料中加入硬脂酸缓，混合； ④ 压片 ⑤包衣：将所压素片加至包衣锅，包衣，即可。
【专利摘要】本发明涉及一种高稳定性的复方氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法，其中方法的关键是控制微晶纤维素中过氧化物的量。本发明所述的制备方法，包括以下步骤：A：阿托伐他汀钙的制粒：步骤1‐将表面活性剂溶解于水并且加入粘合剂搅拌溶解；步骤2‐在制粒设备中混合阿托伐他汀钙、碳酸钙以及其他稀释剂和崩解剂；步骤3‐制粒；步骤4‐将来自步骤3的湿颗粒干燥，制备成阿托伐他汀钙干颗粒；B：最终颗粒的配置：步骤1‐向阿托伐他汀钙干颗粒加入苯磺酸氨氯地平、崩解剂、助流剂；步骤2‐将来自步骤1的粉末在混合机中混合均匀；步骤3‐加入润滑剂，混合均匀；步骤4‐将粉末压制成片剂。
【IPC分类】A61P3-06, A61K9-36, A61K9-32, A61P9-12, A61K47-38, A61K31-40, A61K31-4422, A61P9-10
【公开号】CN104644633
【申请号】CN201510051390
【发明人】苏小楠, 高超, 蒋玲敏, 邹江, 杨琰, 王文峰, 白沙沙
【申请人】华润赛科药业有限责任公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年1月30日