可降低体内尿毒素的吸附剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明是关于一种用于肾脏疾病治疗或预防的口服物质，特别关于一种可降低体 内尿毒素的吸附剂，用于降低个体内尿毒素，减缓肾功能恶化速度。
【背景技术】
[0002] 由肾脏排出人体的代谢废物通称为尿毒素，血清中尿毒素的浓度可作为肾功能指 标。一种尿毒素：硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate)被认为是造成慢性肾病变恶化的主因之 一。硫酸吲哚酚的生成过程是肠道中的细菌将由食物摄取来的色胺酸（Tryptophan)代谢 为吲哚（Indole)，吲哚于肝脏再代谢成硫酸吲哚酚，后经由肾脏排出体外。当肾功能衰退 时，硫酸 11引噪酷及其他尿毒素，例如肌酸酐（creatinine)及尿素氮（blood urea nitrogen) 等，会累积在体内，最终造成肾衰竭。肾衰竭的病患必须进行肾脏移植或透析治疗才能维持 生命。然肾脏移植不易；透析治疗易伴随血管栓塞等并发症。因此，若能在肾功能衰退初期 即减少尿毒素于体内的累积量，便能减缓肾功能衰退的进行速率，减少透析治疗的发生率。
[0003] 优良的可降低尿毒素吸附剂经由口服进入肠道后应当对尿毒素前驱物如吲哚有 高吸附力，但对肠道内酵素蛋白如脂解酵素（Lipase)有低吸附力，具有如此选择性地吸附 功能的吸附剂，才能减少体内尿毒素累积量，却又不干扰肠胃道正常功能。先前的可降低尿 毒素吸附剂对尿毒素前驱物的吸附力不佳，且无选择性地吸附功能。因此先前的吸附剂减 缓肾功能衰退的效果有限，且无法避免干扰肠胃道的正常功能。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种可降低体内尿毒素吸附剂，能有效将肠胃道内尿毒素 前驱物移除且不影响肠道内酵素蛋白，降低体内尿毒素累积的速率，减缓肾功能衰退的进 行速率，减少透析治疗的发生率。
[0005] 为达上述目的，本发明的可降低体内尿毒素吸附剂包含有：具有以下特性的聚丙 烯腈活性碳纤维：（1)平均直径为5~30 μπι; (2)BET比表面积为390m2/g以上；（3)总酸性 基大于L 2meq/g或总碱性基大于lmeq/g。
[0006] 其中该聚丙稀腈活性碳纤维的总酸性基为I. 2meq/g~I. 7meq/g或总碱性基为 lmeq/g ~L 7meq/g〇
[0007] 其中该聚丙稀腈活性碳纤维的总酸性基为I. 253meq/g~I. 7meq/g或总碱性基为 L 26meq/g ~L 685meq/g〇
[0008] 其中该聚丙烯腈活性碳纤维的平均长度为20 μπι以上。
[0009] 其中该聚丙烯腈活性碳纤维由经氧化的聚丙烯腈碳纤维在含水的二氧化碳气体 中于700~1000°C下经过1~60分钟所形成。
[0010] 其中该聚丙烯腈活性碳纤维由聚丙烯腈碳纤维布经氧化后在含水的二氧化碳气 体中于700~1000°C下经过1~60分钟所形成，该聚丙稀腈碳纤维由90wt%的聚丙稀腈 加上10wt%的嫘萦（Rayon)或沥青（petroleum pitch)所组成。
[0011] 其中该聚丙烯腈活性碳纤维的平均直径为5~10 μπι。
[0012] 其中该聚丙烯腈活性碳纤维的BET比表面积为900~1500m2/g。
[0013] 可降低体内尿毒素的吸附剂，更包含有多数活性颗粒附着于该聚丙烯腈活性碳纤 维表面，该活性颗粒的成份为银、金、铝、铅、锌、铜或二氧化钛。
[0014] 其中该活性颗粒粒径为Inm~500 μ m。
[0015] 本发明较先前的吸附剂对尿毒素前驱物有较高的吸附力，且对肠道内酵素蛋白有 较低的吸附力，能有效减少体内尿毒素的累积量，且不干扰肠胃道的正常功能，能作为肾脏 疾病的治疗剂以减缓肾功能衰退的进行速率，或作为肾脏疾病的预防剂以减少透析治疗的 发生率。
【附图说明】
[0016] 图1为本发明的实施例一所包含的聚丙烯腈活性碳纤维的电子显微镜照片。
[0017] 图2为本发明的实施例一至五与比较例对吲哚及脂解酵素的吸附率体外测试结 果。
[0018] 图3为活体测试中，正常鼠（WT)、对照鼠（Nep)、实验鼠（Nep-ACF)血清中硫酸吲 哚酚浓度变化。
[0019] 图4为活体测试中，正常鼠（WT)、对照鼠（Nep)、实验鼠（Nep-ACF)血清中尿素氮 浓度变化。
[0020] 图5为活体测试中，正常鼠（WT)、对照鼠（N印）、实验鼠（N印-ACF)血清中肌酸酐 浓度变化。
[0021] 图6为正常鼠肾脏染色切片图。
[0022] 图7为对照鼠肾脏染色切片图。
[0023] 图8为喂食实施例一的实验鼠肾脏染色切片图。
[0024] 其中，附图标记：
[0025] 10-聚丙烯腈活性碳纤维。
[0026] 20-肾丝球。
[0027] 22-肾小管。
[0028] 24-变性或再生的肾小管。
【具体实施方式】
[0029] 本发明利用下列各实施例以说明本发明的技术特征及功效。各实施例中所提及的 特性用下述方法测量。
[0030] 平均直径及长度是利用扫描式电子显微镜（例如日本Hitachi公司制S-4800)的 量测功能计算得出。
[0031] BET比表面积及微孔（直径小于2nm)/中孔（直径为2-50nm)/巨孔（直径大于 50nm)百分比系以高解析比表面积分析仪（例如美国Micromeritics公司制ASAP2020)对 多孔性材料的分析。
[0032] 密度是以真密度测定方法，将样品置于一密闭空间中抽真空，把在孔径中的水气 抽掉后再回充氦气，计算回填氦气量以确定样品的真实体积及重量，最后计算出真密度。
[0033] 总酸性基的测定方式是将Ig样品加入50ml 0. 05N(N指当量浓度，即每升溶液所 含溶质的克当量数）氢氧化钠（NaOH)，室温下震荡48小时，过滤后以0.05N盐酸（HCl)滴 定至中性，计算用于滴定的盐酸用量，即可算出每克样品的总酸性基（meq/g)。总碱性基的 测定方式是将Ig样品加入50ml0. 05N盐酸，室温下震荡24小时，过滤后以0. 05N氢氧化钠 滴定至中性，计算用于滴定的氢氧化钠用量，即可算出每克样品的总碱性基（meq/g)。
[0034] 吲哚及脂解酵素体外吸附试验是预先制备一模拟肠道环境的溶液，其含IOOppm 口引噪、IOOppm脂解酵素及5wt%胆酸（bile acid)。取模拟肠道环境的溶液IOml加入0.0 lg 样品，于37°C作用3小时后测定溶液中残留的吲哚及脂解酵素浓度。吸附率为100-(残留 浓度/原浓度）*100。
[0035] 食用安全性是将样品以每日5wt%饮食量喂食BALB/c小鼠30天，观察小鼠存活 率、行为、及排泄物颜色。
[0036] 尿毒素前驱物活体吸附测试是选用三只雄性Sprague-Dawl ey大鼠，其重量为 200~250g，再分为正常鼠（WT)、对照鼠（N印）及实验鼠（N印-ACF)。正常鼠未经手术进行 肾切除，喂食一般饲料；对照鼠经手术将5/6肾切除，喂食一般饲料；实验鼠经手术将5/6 肾切除，并喂食含5wt%本发明吸附剂的饲料。喂食10周，每周测定血清中硫酸吲哚酚、尿 素氮及肌酸酐浓度。
[0037] 肾脏组织病理诊断是尿毒素前驱物活体吸附测试完成后，制备该等大鼠的肾 脏组织切片，并以苏木素 -伊红染色（hematoxylin and eosin stain，H&E stain)。肾 脏组织病理诊断的损害程度分级依据2002年Shackelford et.al.于Toxicologic Pathology, vol. 30, no. 1，pp 93-96所记载的方法，判读一固定范围的肾脏组织中，有无肾 小管变性或再生情形，并依变性或再生的程度或发生的次数予以分级，可分为：第一级（极 少，〈1 % )、第二级（轻微，1-25%)、第三级（中度，26-50%)、第四级（中度严重，51-75%) 及第五级（严重，76-100% )。
[0038] 〈实施例一〉
[0039] 本实施例提供一种可降低体内尿毒素的吸附剂，该吸附剂是以一胶囊包覆聚丙 烯腈活性碳纤维，该聚丙烯腈活性碳纤维是由聚丙烯腈碳纤维布（Panex i; 30，Z〇ltek Companies, Inc.)经氧化后在含水的二氧化碳气体中于1000°C下经过5分钟，再经过研磨 所形成。该聚丙稀腈碳纤维布是由90wt%的聚丙稀腈加上10wt%的嫘萦（Rayon)或沥青 (petroleum pitch)组成。该活性碳纤维的平均直径为7.6 μπκ BET比表面积为964m2/g、 密度为2. 13g/m3、微孔/中孔/巨孔百分比为22/78/0%、长度为23. 2±6.9ym、总酸性基 为I. 092meq/g、总碱性基为I. 30meq/g。图1是本实施例的活性碳纤维的外观。
[0040] 图2显示体外吸附测试结果，实施例一可吸附89. 6%尿毒素先驱物吲哚，而吸附 2. 33%脂解酵素。食用安全性测试结果显示小鼠存活率、行为皆无异常，另可观察到其排泄 物颜色较深，推论该吸附剂经消化后通过肠胃道排出，因此该吸附剂具食用安全性。
[0041] 图3显示硫酸吲哚酚活体吸附测试结果，食用该吸附剂仅一周后，实验鼠 (Nep-ACF)体内的硫酸Π 引噪酷浓度（1.55ng/ml)即低于对照鼠（Nep)体内的硫酸Π 引噪酷浓 度（2. 6ng/ml)。食用十周期间，实验鼠（N印-ACF)体内的硫酸吲哚酚浓度皆低于对照鼠 (N印）体内的硫酸吲哚酚浓度，证明食用该吸附剂确能降低肾功能衰退大鼠体内硫酸吲哚 酚的累积量。
[0042] 图4显示尿素氮活体吸附测试结果，食用该吸附剂仅一周后，实验鼠（Nep-ACF) 体内的尿素氮浓度（36mg/dl)即低于对照鼠（N印）体内的尿素氮浓度（38mg/dl)。食用十 周后，实验鼠（N印-ACF)体内的尿素氮浓度（30mg/dl)较正常鼠（WT)体内的尿素氮浓度 (22mg/dl)仅高出8mg/dl，但对照鼠（Nep)体内的尿素氮浓度（56mg/dl)较正常鼠（WT)体 内的尿素氮浓度高出34mg/dl，换言之，实验鼠（Nep-ACF)体内的尿素氮累积浓度仅有对照 鼠（N印）体内的尿素氮累积浓度的24% (8/34 = 0.24)，证明食用该吸附剂确能降低肾功 能衰退大鼠体内尿素氮的累积量。
[0043] 图5显示肌酸酐活体吸附测试结果，食用该吸附剂仅一周后，实验鼠（N