一种用于预防和治疗免疫性肝纤维化和肝硬化的复方制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种由柴胡皂苷D和硫辛酸组成的药物组合物及其制备方法，以及药 物组合物在预防和治疗免疫性肝损伤所致肝纤维化和肝硬化疾病中的应用，属于医药技术 领域。
【背景技术】
[0002] 柴胡性味苦、凉，入肝胆经，和解表里、疏肝、升阳。治寒热往来，胸满胁痛，口苦耳 聋，头痛目眩，疟疾，下利脱肛，月经不调，子宫下垂。现代药理研究表明柴胡具有抗炎、免疫 调节、抗肝纤维化及保肝等多种药理活性。柴胡皂苷D是从传统中药柴胡中分离、提取出来 的药理活性最强的成分之一，具有解热、镇痛和抗炎等药理作用。
[0003] 近年研究表明，柴胡皂苷D (SSd)是从柴胡根部分离出来的五环三萜类齐果烷型 衍生物，具有多种药理学活性，如抗炎、抗肿瘤、抗肾肝纤维化等，柴胡皂苷D通过直接细胞 毒作用或影响肿瘤细胞黏附及诱导细胞凋亡等，抑制或杀死人肺癌、胃癌、肝癌、白血病细 胞和小鼠移植性S-180实体瘤等肿瘤细胞，其抗肿瘤的作用引起学者高度关注(刘振国等. 柴胡皂苷D对大鼠实验性肝癌形成的预防作用.西安交通大学学报，2007，28(6) :645)。 临床应用和现代研究过程中，逐渐发现柴胡皂苷具有肝脏毒性，其肝损伤机制与途径主要 与多途径的氧化应激损伤有关(孙蓉等.柴胡皂苷对肝脏的药理毒理作用研究进展，中 国实验方剂学杂志，2011，17(17) :298)。
[0004] 硫辛酸是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，在体内经肠道吸收后进入细 胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，由 于α -硫辛酸的氧化还原电位很低，分子又小，又是存在于体内的天然型的代谢物质，是具 脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂，一般认为它能保存和再生其它抗氧化剂，如维生素 C和 E等，并能平衡血糖浓度。硫辛酸是机体细胞利用糖类等能源物质产生能量所需的一种限 制性必需营养物质，广泛用于治疗和预防心脏病、糖尿病等多种疾病，有效增强体内免疫系 统，免受于自由基的破坏。
[0005] 关于柴胡皂苷D和硫辛酸的组合物用于预防和治疗免疫性肝纤维化和肝硬化的 疾病未见报道和专利公开。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种预防和治疗免疫性肝损伤所致肝纤维化和肝硬化的药物组合物、 制备方法及其用途。
[0007] 本发明的药物组合物由柴胡皂苷D和硫辛酸组成，以及药物可接受的辅料。柴胡 皂苷D和硫辛酸组成的复方药物，通过减少肝脏脂质过氧化损伤，抑制，胶原合成，改善肝 细胞功能，治疗和预防免疫性肝损伤所致肝纤维化疾病。
[0008] 本发明的药物组合物由柴胡皂苷D和硫辛酸组成，必要时可加入具有改善肝脏新 陈代谢作用的肌苷、辅酶Α、葡萄糖醛酸内酯中的一种或者或几种。
[0009] 本发明的复方药物制剂，每1000个剂量单位，含有柴胡皂苷D 0. 1~100份，含有 硫辛酸0. 1~800份。优选的含有柴胡皂苷D 0. 1~50份，含有硫辛酸0. 1~300份。进 一步优选的含有柴胡皂苷D 0. 1~20份，含有硫辛酸0. 5~50份。
[0010] 本发明提供的药物制剂在制备预防和治疗免疫性肝损伤所致肝纤维化和肝硬化 的药物中的应用。
[0011] 本发明的药物组合物主要由柴胡皂苷D和硫辛酸组成。本发明将柴胡皂苷D和硫 辛酸组合使用，通过显著降低大鼠血清中的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，降低血中 透明质酸、层粘蛋白、III型前胶原、IV型胶原和单胺氧化酶含量，抑制胶原合成，提高抗脂 质过氧化水平，减少肝细胞损伤程度和免疫性炎性介质表达，从而发挥对复合因素引起的 大鼠免疫性肝纤维化和肝硬化的显著保护作用，并且显著降低柴胡皂苷D的肝细胞毒性作 用。
[0012] 实验研究表明，柴胡皂苷D水解后生成的柴胡苷元D和硫辛酸组合具有相似的药 理作用。柴胡皂苷D或者其苷元和硫辛酸经过化学结合后的酯或者盐也具有相似的药理作 用。
[0013] 柴胡皂苷D柴胡苷元D硫辛酸 本发明进一步要求柴胡皂苷D水解生成的的柴胡苷元D和硫辛酸的组合物在治疗和 预防免疫性肝损伤所致肝纤维化和肝硬化的药物中的应用。本发明还进一步要求柴胡皂苷 D或者其柴胡苷元D和硫辛酸经过化学结合后的酯或者盐在治疗和预免疫性肝损伤所致肝 纤维化和肝硬化的药物中的应用。
[0014] 本发明的复方制剂可以使适合要用的任何制剂，如片剂、注射剂、胶囊剂、滴丸剂、 微丸剂、颗粒剂等。在支撑药物制剂时，可以加入的药物可接受的辅料，包括固体制剂的填 充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂：包括注射剂的助溶剂、PH值调节剂及溶剂。
[0015] 本发明的药物制剂，其制备方法是药剂学常规方法，包括将柴胡皂苷D和硫辛酸， 和药物可接受的辅料混合的步骤。
[0016] 本发明的药物制剂，其剂型为口服剂或注射剂，优选的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒 齐?、滴丸、分散片、水针或粉针，更优选的是注射剂，如水针、粉针，可加入的辅料有填充剂、 PH值调节剂和适量溶剂，最优选的是固体口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等，对于片剂、 胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片可加入适量可药用的辅料。
[0017] 本发明的药物制剂，可以经口服用，每日可以服用1~4次，每次1~3个剂量单 位；也可非胃肠道给药，每日使用1次，每次1~2个剂量单位。所述剂量单位是指每剂，如 片剂的每片，胶囊的每粒等。
[0018] 本发明的配方组成中，药物的份是重量份，每一份可以是1克，也可以是公斤或者 吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂，也即上述1000个剂量单位。所 述1000剂或1000个剂量单位指，制成的成品药物剂量的量，如制成胶囊制剂1000粒，片剂 1000片，注射液1000瓶，颗粒剂1000 g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具 体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
[0019] 以上组成是按重量作为配比的，在生产时可安装相应比例增大或减少，如大规模 生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或 减少,但各组成之间的药材重量配比的比例不变。
[0020] 本发明的药物在保肝降酶，抑制胶原合成，提高抗脂质过氧化水平，减少肝细胞损 伤程度和免疫性炎性介质表达方面和显著降低柴胡皂苷D的肝细胞毒性作用方面具有协 同作用。
[0021] 本发明的药物组合物与现有技术相比，具有以下优点：药理实验表明，本发明的药 物组合物将柴胡皂苷D和硫辛酸组合使用，通过显著降低大鼠血清中的血清谷丙转氨酶和 谷草转氨酶水平，降低血中透明质酸、层粘蛋白、ΠΙ型前胶原、IV型胶原和单胺氧化酶含 量，抑制胶原合成，提高抗脂质过氧化水平，减少肝细胞损伤程度和免疫性炎性介质表达， 从而发挥对复合因素引起的大鼠免疫性肝纤维化和肝硬化的显著保护作用，并且显著降低 柴胡皂苷D的肝细胞毒性作用。
[0022]
【具体实施方式】
[0023] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅 料替换，或者减少、增加。其中，10%PVPK30乙醇液，"适量"含义：以片剂为例，用量一般为 2%~5%，浓度一般为0. 5%~5%。
[0024] 实施例1本发明组合物片剂的制备 1、处方：
【主权项】
1. 一种药物组合物，其特征在于由柴胡皂苷D和硫辛酸组成，任选还含有药物可接受 的辅料。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中柴胡皂苷D与硫辛酸的质量比为0. 1-100 : 0? 1-800,优选 0? 1-20 :0? 5-50。
3. 如权利要求1或2所述的药物组合物，其还含有药物可接收的辅料。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中每1000个剂量单位含有柴胡皂 苷D0. 1~100份，硫辛酸0. 1~800份，优选含有柴胡皂苷D0. 1~20份，含有硫辛酸 0? 5~50份。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中还含有药物可接受的辅料，其剂 型为口服剂或注射剂，优选剂型为片剂、滴丸、分散片、胶囊剂、颗粒剂、水针或粉针。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于预防和治疗免 疫性肝损伤所致肝纤维化和肝硬化。
7. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防 由病毒感染所致的免疫性肝纤维化和肝硬化疾病，其中所述病毒优选慢性乙肝病毒、丙肝 病毒。
8. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由病毒感 染所致的免疫性肝损伤所致肝纤维化的药物中的应用，其中所述病毒优选慢性乙肝病毒、 丙肝病毒。
9. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由病毒感 染所致的免疫性肝损伤介导的肝硬化疾病的药物中的应用，其中所述病毒优选慢性乙肝病 毒、丙肝病毒。
10. 如权利要求8-9所述应用，其中所述药物组合物为口服剂或注射剂，优选的剂型 为片剂、滴丸、分散片、胶囊剂、颗粒剂、水针或粉针。
【专利摘要】发明公开了预防和治疗免疫性肝损伤所致肝纤维化和肝硬化的复方制剂，其特征在于复方制剂包含柴胡皂苷D和硫辛酸。本发明的复方制剂显著降低大鼠血清中的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，降低血中透明质酸、层粘蛋白、III型前胶原、IV型胶原和单胺氧化酶含量，对复合因素引起的大鼠免疫性肝纤维化和肝硬化具有显著保护作用。
【IPC分类】A61K31-7048, A61P31-14, A61K31-385, A61P37-02, A61P31-20, A61P1-16
【公开号】CN104688759
【申请号】CN201510052574
【发明人】孙蓉, 毛近隆, 刘闰平, 冯群, 李晓宇, 李晓骄阳
【申请人】山东省中医药研究院
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月2日