一种复方柴胡皂苷d的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种由柴胡皂苷D和牛磺酸按一定比例组成的药物组合物及其制备 方法，以及药物组合物在制备治疗和/或预防肝纤维化、肿瘤尤其是肝癌疾病的药物中的 应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 柴胡性味苦、凉，入肝胆经，和解表里、疏肝、升阳。治寒热往来，胸满胁痛，口苦耳 聋，头痛目眩，疟疾，下利脱肛，月经不调，子宫下垂。现代药理研究表明柴胡具有抗炎、免疫 调节、抗肝纤维化及保肝等多种药理活性。柴胡皂苷D是从传统中药柴胡中分离、提取出来 的药理活性最强的成分之一，具有解热、镇痛和抗炎等药理作用。
[0003] 近年研究表明，柴胡皂苷D (SSd)是从柴胡根部分离出来的五环三萜类齐果烷型 衍生物，具有多种药理学活性，如抗炎、抗肿瘤、抗肾肝纤维化等，柴胡皂苷D通过直接细胞 毒作用或影响肿瘤细胞黏附及诱导细胞凋亡等，抑制或杀死人肺癌、胃癌、肝癌、白血病细 胞和小鼠移植性S-180实体瘤等肿瘤细胞，其抗肿瘤的作用引起学者高度关注(刘振国等. 柴胡皂苷D对大鼠实验性肝癌形成的预防作用.西安交通大学学报，2007，28(6) :645)。 临床应用和现代研究过程中，逐渐发现柴胡皂苷具有肝脏毒性，其肝损伤机制与途径主要 与多途径的氧化应激损伤有关(孙蓉等.柴胡皂苷对肝脏的药理毒理作用研究进展，中 国实验方剂学杂志，2011，17(17) :298)。
[0004] 牛磺酸又名2-氨基乙磺酸，是一种由含硫氨基酸转化而来的β-氨基酸，游离存 在于人体内各种组织，是动物体内含量最为丰富的自由氨基酸。牛磺酸作为名贵中药"牛 黄"的有效成分，它具有清热、镇痛、降血压、降血糖、增加免疫力、补胆、保肝解毒、调节血管 张力和矫正体内氨基酸失衡等多种药理作用。研究发现，牛磺酸可减轻急性镉中毒所致的 肝脏损伤，缓解镉对抗氧化酶的抑制，避免GSH应激性升高，解除对GSH-Px活性的抑制，对 肝脏脂质过氧化损伤的保护作用；牛磺酸具有抗肝纤维化的作用，能降低大鼠血清ALT、透 明质酸（HA)和III型前胶原（PC III)水平，明显降低TGF-β 1的表达，同时提高肝细胞色素 Ρ450和细胞色素 b5含量，并促使被激活的肝星状细胞凋亡，明显减轻纤维化程度；牛磺酸 可抑制肝细胞凋亡及对肝缺血再灌注损伤的保护作用，肝脏的缺血和缺血再灌注损伤不仅 能引起肝细胞坏死，还可导致肝细胞凋亡，而牛磺酸能显著抑制CCl 4诱导的肝细胞凋亡，而 抑制细胞凋亡的机制则与增强Bcl-2表达及抑制Bax和TGF- β的表达有关。
[0005] 关于柴胡皂苷D和牛磺酸的组合物用于提高药物的抗由病毒、细菌、致病性微生 物、药物损伤、免疫介导性损伤所致的肝炎和特异性及非特异性脂肪肝所进展而成的肝纤 维化、抗肿瘤尤其是肝癌未见报道和专利公开。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种具有抗肝纤维化、抗肿瘤作用，尤其是预防和治疗肝癌的药物组 合物、制备方法及其用途。
[0007] 本发明的药物组合物由柴胡皂苷D和牛磺酸组成，以及药物可接受的辅料。柴胡 皂苷D和牛磺酸组成的复方药物，对抗由病毒、细菌、致病性微生物、药物损伤、免疫介导性 损伤所致的肝炎和特异性及非特异性脂肪肝所进展而成的肝纤维化具有增效作用，也能提 高柴胡皂苷D的抗肿瘤尤其是肝癌作用。
[0008] 本发明的药物组合物由柴胡皂苷D和牛磺酸组成，必要时可加入具有改善肝脏新 陈代谢作用的肌苷、辅酶A、葡萄糖醛酸内酯中的一种或者或几种。
[0009] 本发明的复方药物制剂，每1000个剂量单位，含有柴胡皂苷D 0. 1~100份，含有 牛磺酸0. 1~800份。优选的含有柴胡皂苷D 0. 1~50份，含有牛磺酸0. 1~300份。进 一步优选的含有柴胡皂苷D 0. 1~20份，含有牛磺酸0. 5~50份。
[0010] 本发明提供的药物制剂在制备预防和治疗肿瘤，尤其是肝癌的药物中的应用。
[0011] 本发明的药物组合物主要由柴胡皂苷D和牛磺酸组成。药理实验表明，将柴胡皂 苷D和牛磺酸联合使用，可以明显增强其抗肝纤维化作用，提高其抗肿瘤尤其是抗肝癌的 效果。
[0012] 实验研究表明，柴胡皂苷D水解后生成的柴胡苷元D和牛磺酸组合具有相似的药 理作用。柴胡皂苷D或者其柴胡苷元D和牛磺酸经过化学结合后的酯或者盐也具有相似的 药理作用。
[0013] 柴胡皂苷D柴胡苷元D牛磺酸 本发明进一步要求柴胡皂苷D水解生成的的柴胡苷元D和牛磺酸的组合物在治疗和预 防肝纤维化、肿瘤尤其是肝癌的药物中的应用。本发明还进一步要求柴胡皂苷D或者其柴 胡苷元D和牛磺酸经过化学结合后的酯或者盐在治疗和预防肝纤维化、肿瘤尤其是肝癌的 药物中的应用。
[0014] 本发明的药物制剂，其剂型为口服剂或注射剂，优选的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒 齐?、滴丸、分散片、水针或粉针，更优选的是注射剂，如水针、粉针，可加入的辅料有填充剂、 PH值调节剂和适量溶剂，最优选的是固体口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等，对于片剂、 胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片可加入适量可药用的辅料。
[0015] 本发明的药物制剂，其制备方法是药剂学常规方法，包括将柴胡皂苷D和牛磺酸， 和药物可接受的辅料混合的步骤。
[0016] 本发明的药物制剂，其剂型为口服剂或注射剂，优选的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒 剂、水针或粉针，更优选的是注射剂，如水针、粉针，可加入的辅料有填充剂、pH值调节剂和 适量溶剂，最优选的是固体口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等，对于片剂、胶囊剂、颗粒剂 可加入适量可药用的辅料。
[0017] 本发明的药物制剂，可以经口服用，每日可以服用1~4次，每次1~3个剂量单 位；也可非胃肠道给药，每日使用1次，每次1~2个剂量单位。所述剂量单位是指每剂，如 片剂的每片，胶囊的每粒等。
[0018] 本发明的配方组成中，药物的份是重量份，每一份可以是1克，也可以是公斤或者 吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂，也即上述1000个剂量单位。所 述1000剂或1000个剂量单位指，制成的成品药物剂量的量，如制成胶囊制剂1000粒，片剂 1000片，注射液1000瓶，颗粒剂1000 g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具 体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
[0019] 以上组成是按重量作为配比的，在生产时可安装相应比例增大或减少，如大规模 生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或 减少,但各组成之间的药材重量配比的比例不变。
[0020] 本发明的药物在抗肝纤维化、抗氧化、抑制胶原合成、改善肝细胞损伤、保护肝功 能、抗肿瘤、等方面具有协同作用。
[0021] 本发明的药物组合物与现有技术相比，具有以下优点： (1)药理实验表明，本发明的药物组合物将柴胡皂苷D和牛磺酸组合使用，具有抑制 脂质过氧化作用，保护肝细胞膜稳定，对肝纤维化时肝脏胶原的合成有一定的抑制作用。其 中，牛磺酸和柴胡皂苷D协同使用可增强柴胡皂苷D的抗肝纤维化作用。
[0022] (2)本发明的药物组合物，将柴胡皂苷D与牛磺酸合用，对L-02细胞的生长抑制 无明显效果，对H印G2细胞的生长抑制效果明显，说明对肿瘤尤其是肝癌具有显著的抑制 作用。
[0023] (3)本发明的药物组合物，将柴胡皂苷D与牛磺酸合用，降低了柴胡皂苷D本身对 肝细胞的毒性损伤作用，降低了肝毒性。
[0024] 以下通过实验进一步阐述本发明药物组合物的有益效果。本发明药物组合物具有 下列有益效果，但不应将此理解为本发明药物组合物仅具有下列有益效果。
[0025]
【具体实施方式】
[0026] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅 料替换，或者减少、增加。其中，10%PVPK30乙醇液，"适量"含义：以片剂为例，用量一般为 2%~5%，浓度一般为0. 5%~5%。
【主权项】
1. 一种药物组合物，其特征在于由柴胡皂苷D和牛磺酸组成，任选还含有药物可接受 的辅料。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中柴胡皂苷D与牛磺酸的质量比为0. 1-100 : 0? 1-800,优选 0? 1-20 :0? 5-50。
3. 如权利要求1或2所述的药物组合物，其还含有药物可接收的辅料。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中每1000个剂量单位含有柴胡皂 苷D0. 1~100份，牛磺酸0. 1~800份，优选含有柴胡皂苷D0. 1~20份，含有牛磺酸 0? 5~50份。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中还含有药物可接受的辅料，其剂 型为口服剂或注射剂，优选剂型为片剂、滴丸、分散片、胶囊剂、颗粒剂、水针或粉针。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于预防和治疗肝 纤维化、肿瘤优选肝癌。
7. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防 由病毒、细菌、致病性微生物、药物损伤、免疫介导性损伤所致的肝炎和特异性及非特异性 脂肪肝所进展而成的肝纤维化疾病。
8. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肝癌的药 物中的应用。
9. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由病毒、细 菌、致病性微生物、药物损伤、免疫介导性损伤所致的肝炎和特异性及非特异性脂肪肝所进 展而成的肝纤维化疾病的药物中的应用。
10. 如权利要求8-9所述应用，其中所述药物组合物为口服剂或注射剂，优选的剂型 为片剂、滴丸、分散片、胶囊剂、颗粒剂、水针或粉针。
【专利摘要】本发明公开了预防和治疗肝纤维化、肿瘤尤其是肝癌的药物组合物，这些药物组合物由柴胡皂苷D和牛磺酸组成，并辅以常规药用辅料通过常规工艺制备。本发明的药物组合物中牛磺酸对柴胡皂苷D的抗肝纤维化具有增效作用，也能提高柴胡皂苷D的抗肿瘤尤其是肝癌作用。
【IPC分类】A61K31-7048, A61K31-185, A61P1-16, A61P35-00
【公开号】CN104688758
【申请号】CN201510052476
【发明人】孙蓉, 李晓宇, 李晓骄阳, 毛近隆, 刘闰平, 冯群
【申请人】山东省中医药研究院
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月2日