一种由柴胡皂苷a和牛磺酸组成的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种由柴胡皂苷A和牛磺酸按一定比例组成的药物组合物及其制备 方法，以及药物组合物在制备治疗和/或预防急性肝损伤或减轻慢性肝损伤的药物中的应 用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 柴胡性味苦、凉，入肝胆经，和解表里、疏肝、升阳。治寒热往来，胸满胁痛，口苦耳 聋，头痛目眩，疟疾，下利脱肛，月经不调，子宫下垂。现代药理研究表明柴胡具有抗炎、免疫 调节、抗肝纤维化及保肝等多种药理活性。临床应用和现代研究过程中，逐渐发现柴胡皂苷 具有肝脏毒性，其肝损伤机制与途径主要与多途径的氧化应激损伤有关(孙蓉等.柴胡皂 苷对肝脏的药理毒理作用研究进展，中国实验方剂学杂志，2011，17(17):298);柴胡总 皂苷导致的肝毒性损伤与肝纤维化有一定相关性，药物高、中、低剂量之间的肝毒性损伤程 度呈现一定的剂量依赖关系(孙蓉等.柴胡总皂苷肝毒性肝纤维化损伤机制研究，中国 药物警戒，2012，9(11) :652)。近年来柴胡及其复方在临床上出现了严重的不良反应，在 治疗慢性肝脏疾病时出现肝损伤、肺损伤，这些不良反应的机制尚未阐明，目前研究结果表 明可能与柴胡中某些成分影响肝药酶的表达和活性有关(李涛等.柴胡皂苷d对人肝细胞 L-02体外毒性机制探讨.中国临床药理学与治疗学，2007，12(4): 396)。
[0003] 柴胡皂苷A (SSa)具有抗炎、抗病毒、抗癌的作用，此外还有降血脂、保护肝脏的功 效。柴胡皂苷口服消化道吸收较差，临床上通常使用注射剂，因有溶血作用故临床使用时应 注意。①抗炎作用，柴胡皂苷A对植入棉球肉芽肿具有显著的抗炎作用。②保肝作用，柴胡 皂苷A能抑制四氯化碳对大鼠的肝毒性作用，通过降低过氧化物质含量，和降低肝内甘油 三酯含量，而发挥对肝细胞的保护作用和促进肝内脂质代谢作用。③降血脂作用，柴胡皂A 有显著降低血脂的作用，其中降甘油三酯的作用强度比甘草甜素强，降胆固醇作用则较后 者弱。柴胡皂苷A作为唯一有效成份在抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中应用，对成纤维细 胞NIH/3T3增殖具有抑制作用，对转化生长因子-β 1 (TGF-β 1)诱导的成纤维细胞增殖的 抑制作用显著抑制肝纤维化的发生和发展(黄成钢等，CN101062046 B，2011)。
[0004] 牛磺酸又名2-氨基乙磺酸，是一种由含硫氨基酸转化而来的β-氨基酸，游离存 在于人体内各种组织，是动物体内含量最为丰富的自由氨基酸。牛磺酸作为名贵中药"牛 黄"的有效成分，它具有清热、镇痛、降血压、降血糖、增加免疫力、补胆、保肝解毒、调节血管 张力和纠正体内氨基酸失衡等多种药理作用。研究发现，牛磺酸可减轻急性镉中毒所致的 肝脏损伤，缓解镉对抗氧化酶的抑制，避免GSH应激性升高，解除对GSH-Px活性的抑制，对 肝脏脂质过氧化损伤的保护作用；牛磺酸具有抗肝纤维化的作用，能降低大鼠血清ALT、透 明质酸（HA)和III型前胶原（PC III)水平，明显降低TGF-β 1的表达，同时提高肝细胞色素 Ρ450和细胞色素 b5含量，并促使被激活的肝星状细胞凋亡，明显减轻纤维化程度；牛磺酸 可抑制肝细胞凋亡及对肝缺血再灌注损伤的保护作用，肝脏的缺血和缺血再灌注损伤不仅 能引起肝细胞坏死，还可导致肝细胞凋亡，而牛磺酸能显著抑制CCl 4诱导的肝细胞凋亡，而 抑制细胞凋亡的机制则与增强Bcl-2表达及抑制Bax和TGF- β的表达有关。
[0005] 关于柴胡皂苷A和牛磺酸的组合物用于提高药物的肝脏保护作用，降低药物的肝 毒性作用未见报道和专利公开。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种具有保肝作用的药物组合物、制备方法及其用途。
[0007] 本发明的药物组合物由柴胡皂苷A和牛磺酸组成，以及药物可接受的辅料。柴胡 皂苷A和牛磺酸组成的复方药物，具有改善受损肝细胞功能、能量代谢，保护肝脏功能，减 轻大剂量柴胡皂苷A造成的肝细胞毒性的作用。
[0008] 本发明的药物组合物由柴胡皂苷A和牛磺酸组成，必要时可加入具有改善肝脏新 陈代谢作用的肌苷、辅酶Α、葡萄糖醛酸内酯中的一种或者或几种。
[0009] 本发明的复方药物制剂，每1000个剂量单位，含有柴胡皂苷A 0. 1~100份，含有 牛磺酸0. 1~800份。优选的含有柴胡皂苷A 0. 1~50份，含有牛磺酸0. 1~300份。进 一步优选的含有柴胡皂苷A 0. 1~20份，含有牛磺酸0. 5~50份。
[0010] 本发明提供的药物制剂在制备保护肝脏功能的药物中的应用。
[0011] 本发明的药物组合物主要由柴胡皂苷A和牛磺酸组成。药理实验表明，将柴胡皂 苷A和牛磺酸联合使用，可以明显增强其保肝作用，减少肝脏脂质过氧化损伤，抑制肝细胞 凋亡，减轻纤维化程度。将柴胡皂苷A和牛磺酸联合使用，可以降低柴胡皂苷A的用量，显 著提高其保肝作用，牛磺酸可降低柴胡皂苷A的肝毒性作用。
[0012] 实验研究表明，柴胡皂苷A水解后生成的柴胡苷元A和牛磺酸组合具有相似的药 理作用。柴胡皂苷A或者其苷元和牛磺酸经过化学结合后的酯或者盐也具有相似的药理作 用。
[0013] 柴胡皂苷A柴胡苷元A牛磺酸 本发明进一步要求柴胡皂苷A水解生成的的柴胡苷元A和牛磺酸的组合物在治疗和预 防急性肝损伤或减轻慢性肝损伤的药物中的应用。本发明还进一步要求柴胡皂苷A或者其 柴胡苷元A和牛磺酸经过化学结合后的酯或者盐在治疗和预防急性肝损伤或减轻慢性肝 损伤的药物中的应用。
[0014] 本发明的复方制剂可以使适合要用的任何制剂，如片剂、注射剂、胶囊剂、滴丸剂、 微丸剂、颗粒剂等。在支撑药物制剂时，可以加入的药物可接受的辅料，包括固体制剂的填 充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂：包括注射剂的助溶剂、PH值调节剂及溶剂。
[0015] 本发明的药物制剂，其制备方法是药剂学常规方法，包括将柴胡皂苷A和牛磺酸， 和药物可接受的辅料混合的步骤。
[0016] 本发明的药物制剂，其剂型为口服剂或注射剂，优选的剂型为水针、粉针片剂、胶 囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片，更优选的是注射剂，如水针、粉针，可加入的辅料有填充剂、PH 值调节剂和适量溶剂，最优选的是固体口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片等， 对于片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片可加入适量可药用的辅料。
[0017] 本发明的药物制剂，可以经口服用，每日可以服用1~4次，每次1~3个剂量单 位；也可非胃肠道给药，每日使用1次，每次1~2个剂量单位。所述剂量单位是指每剂，如 片剂的每片，胶囊的每粒等。
[0018] 本发明的配方组成中，药物的份是重量份，每一份可以是1克，也可以是公斤或者 吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂，也即上述1000个剂量单位。所 述1000剂或1000个剂量单位指，制成的成品药物剂量的量，如制成胶囊制剂1000粒，片剂 1000片，注射液1000瓶，颗粒剂1000 g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具 体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
[0019] 以上组成是按重量作为配比的，在生产时可安装相应比例增大或减少，如大规模 生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或 减少,但各组成之间的药材重量配比的比例不变。
[0020] 本发明的药物在改善受损肝脏代谢、抗肝细胞损伤、保护肝功能等方面具有协同 增效作用。
[0021] 本发明的药物组合物与现有技术相比，具有以下优点：药理实验表明，本发明的药 物组合物将柴胡皂苷A和牛磺酸组合使用，减少柴胡皂苷A的用量，降低柴胡皂苷A的肝毒 性，增强保肝活性，提高临床应用的安全性，拓宽临床使用的范围。
【具体实施方式】
[0022] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅 料替换，或者减少、增加。其中，10%PVPK30乙醇液，"适量"含义：以片剂为例，用量一般为 2%~5%，浓度一般为0. 5%~5%。
[0023] 实施例1本发明组合物片剂的制备 1、处方：
【主权项】
1. 一种药物组合物，其特征在于由柴胡皂苷A和牛磺酸组成，任选的还含有药物可接 受的辅料。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中柴胡皂苷A与牛磺酸的质量比为0. 1-100 : 0? 1-800,优选 0? 1-20 :0? 5-50。
3. 如权利要求1或2所述的药物组合物，其中还含有药物可接受的辅料。
4. 如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中每1000个剂量单位含有柴胡皂苷 A0. 1~100份，含有牛磺酸0. 1~800份，优选含有柴胡皂苷A0. 1~20份，含有牛磺酸 0? 5~50份。
5. 如权利要求3或4所述的药物组合物，其中还含有药物可接受的辅料，其剂型为口服 剂或注射剂，优选剂型为片剂、滴丸、分散片、胶囊剂、颗粒剂、水针或粉针。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗和预防急性 肝损伤或减轻慢性肝损伤。
7. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述组合物用于治疗和/ 或预防由致病性微生物导致的肝炎、酒精性肝损伤、非特异性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化、急 性肝损伤和/或减轻慢性肝损伤，其中所述致病微生物优选病毒、细菌，所述急性肝损伤优 选药物和复合免疫性因素造成的急性肝损伤。
8. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防急性肝损伤 或减轻慢性肝损伤的药物中的应用，所述急性肝损伤优选药物和复合免疫性因素造成的急 性肝损伤。
9. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由致病性微 生物导致的肝炎、酒精性，其中所述致病微生物优选病毒、细菌。
10. 如权利要求8或9所述的应用，其中药物组合物为口服剂或注射剂，优选的剂型为 片剂、滴丸、分散片、胶囊剂、颗粒剂、水针或粉针。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及具有保护肝脏功能的药物组合物，这些药物组合物由柴胡皂苷A和牛磺酸组成，并辅以常规药用辅料通过常规工艺制备，以及药物组合物在制备治疗和/或预防急性肝损伤或减轻慢性肝损伤的药物中的应用。本发明的药物组合物具有显著的抗急性肝损伤或降低慢性肝损伤作用。
【IPC分类】A61K31-7048, A61P1-16, A61P29-00, A61K31-185
【公开号】CN104688760
【申请号】CN201510052575
【发明人】孙蓉, 毛近隆, 冯群, 李晓宇, 李晓骄阳, 刘闰平
【申请人】山东省中医药研究院
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月2日