注射用藻酸双酯钠粉针剂药物组合物和制法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种可用于缺血性心、脑血管病（脑血栓、脑 栓塞、冠心病等）和高脂血症的药物，特别是涉及一种注射用藻酸双酯钠粉针剂药物组合 物，以及它们的制备方法，该注射用藻酸双酯钠粉针剂药物组合物具有良好的药学性质。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及的藻酸双酯钠是一种有效的缺血性心、脑血管病（脑血栓、脑栓塞、冠 心病等）和高脂血症药物。
[0003] 藻酸双醋钠的英文名为Alginic Sodium Diester，化学名为：藻酸丙醋硫酸醋钠 盐，分子式：(C15H18C0 22NA4S3) nn = 12-15,分子量：10000-25000道尔顿，化学结构式为：
【主权项】
1. 一种药物组合物，其中包含：藻酸双酯钠、甘露醇以及任选的酸碱调节剂。
2. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 其中包含的物料以每100重量份的藻酸双酯钠计，甘露醇的量为5~25重量份，例如 5~20重量份，例如5~15重量份； 其中还任选地包括枸橡酸； 其中包含的物料以每100重量份的藻酸双酯钠计，枸橼酸的量为5~20重量份，例如 5~15重量份，例如5~10重量份； 其中包含：藻酸双酯钠100重量份、甘露醇5~25重量份、枸橼酸5~20重量份，以及 任选的酸碱调节剂； 其中包含：藻酸双酯钠100重量份、甘露醇5~20重量份、枸橼酸5~15重量份，以及 任选的酸碱调节剂；和/或 其中包含：藻酸双酯钠100重量份、甘露醇5~15重量份、枸橼酸5~10重量份，以及 任选的酸碱调节剂。
3. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 其加水溶解并稀释制成每Iml中含藻酸双酯钠IOmg的溶液，该溶液的pH值为5. 0~ 7.0,例如pH值为5. 5~6.5 ; 其是冷冻干燥粉针剂； 其在冷冻干燥之前的溶液除包括藻酸双酯钠、甘露醇以及任选的枸橼酸和任选的酸碱 调节剂外，还包括注射用水； 其在冷冻干燥之前的溶液除包括藻酸双酯钠、甘露醇以及任选的枸橼酸和任选的酸碱 调节剂外还包括注射用水，所述溶液的固形物含量为1~20% (w/v)，优选2~15% (w/v)， 再更优选3~10% ; 其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量 为1~20 % (w/v)，优选2~15 % (w/v)，再更优选3~10 % ; 其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢 钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂 是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如IM盐酸溶液或者IM氢氧化钠溶液； 其中包含藻酸双酯钠100重量份、甘露醇5~25重量份（例如5~20重量份，例如 5~15重量份）、枸橡酸5~20重量份（例如5~15重量份，例如5~10重量份）、和任 选的酸碱调节剂； 其中酸碱调节剂的用量是，使得该药物组合物在加水溶解并稀释制成每Iml中含藻酸 双酯钠IOmg的溶液时，该溶液的pH值为5. 0~7. 0,例如pH值为5. 5~6. 5 ;和/或 其是冷冻干燥粉针剂，其每瓶中包括的藻酸双酯钠重量为20~lOOOmg，例如每瓶中包 括的藻酸双酯钠重量为50~500mg，例如每瓶中包括的藻酸双酯钠重量为50~200mg。
4. 根据权利要求1的药物组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的： (a) 称取处方量的藻酸双酯钠和甘露醇、和任选的枸橼酸，加入适量注射用水，使溶解， 再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围； (C)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中； (d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
5. 根据权利要求4的药物组合物，其特征在于： 其中步骤（b)所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至含藻酸双酯 钠lOmg/ml的浓度时，所得稀释溶液的pH值在5.O~7.O范围内，例如该稀释溶液的pH值 在5. 5~6. 5范围内，例如该稀释溶液的pH值为6.O; 其中步骤（c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为1~20% (w/v)，优选2~15% (w/v)，再更优选3~10 % ; 其中还任选地包含其它药学可接受的赋形剂；和/或 所述赋形剂例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、甘露 醇、及其组合。
6. 根据权利要求4的药物组合物，其特征在于： 其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部（在本发明中可简称 为"中国药典2010版二部"或类似称呼）附录IXC不溶性微粒检查法中的"第一法（光阻 法）"检查，每个供试品容器中含多10ym的微粒数小于6000粒，例如小于3000粒，例如小 于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒； 其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部（在本发明中可简称 为"中国药典2010版二部"或类似称呼）附录IXC不溶性微粒检查法中的"第一法（光阻 法）"检查，每个供试品容器中含多25ym的微粒数小于600粒，例如小于300粒，例如小于 150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒；和/或 其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部（在本发明中可简称 为"中国药典2010版二部"或类似称呼）附录IXC不溶性微粒检查法中的"第一法（光阻 法）"检查，每个供试品容器中含彡10ym的微粒数小于6000粒（例如小于3000粒，例如 小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒），并且彡25ym的微粒 数小于600粒（例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如 小于25粒）。
7. 制备权利要求1-6任一项案所述的药物组合物的方法，其基本上包括以下步骤： (a) 称取处方量的藻酸双酯钠和甘露醇、和任选的枸橼酸，加入适量注射用水，使溶解， 再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围； (c) 将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中； (d) 冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
8. 根据权利要求7的方法，其特征在于： 其中步骤（a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70~90% ; 其中步骤（a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02 %~0.5 % (w/v)，优选0.05 %~ 0. 2% ； 其中步骤（b)中"补加注射用水至其处方量"中的所述"处方量"的注射用水是藻酸双 酯钠重量的10-30倍，例如15-25倍，例如约20倍； 其中步骤（b)所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至含藻酸双酯 钠lOmg/ml的浓度时，所得稀释溶液的pH值在5.O~7.O范围内，例如该稀释溶液的pH值 在5. 5~6. 5范围内，例如该稀释溶液的pH值为6.O; 其中步骤（b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧 化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组 合。
9. 根据权利要求7的方法，其中步骤（c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为1~ 20 % (w/v)，优选2~15 % (w/v)，再更优选3~IO%。
10. 根据权利要求7的方法，其中步骤（d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量 低于10 %，优选低于8 %，优选低于5 %，更优选低于3 %。
【专利摘要】本发明涉及注射用藻酸双酯钠粉针剂药物组合物和制法。具体地说，本发明涉及一种药物组合物，其中包含：藻酸双酯钠、甘露醇以及任选的酸碱调节剂，其中包含的物料以每100重量份的藻酸双酯钠计，甘露醇的量为5～25重量份。本发明的注射用藻酸双酯钠粉针剂药物组合物可用于缺血性心、脑血管病(脑血栓、脑栓塞、冠心病等)和高脂血症，并且该注射用藻酸双酯钠粉针剂药物组合物具有良好的药学性质。
【IPC分类】A61K31-737, A61P3-06, A61P9-10, A61K47-26, A61P9-00, A61K9-19
【公开号】CN104688766
【申请号】CN201510149259
【发明人】徐愈富, 陈文国, 黄楠, 张爽, 赵春雁
【申请人】山东北大高科华泰制药有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月31日