泪管植入物及相关方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年2月17日、申请号为200980109710. 5、发明名称为"泪 管植入物及相关方法"的中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 优先权声明
[0003] 本申请要求享有2008年2月18日提交的美国临时专利申请系列号61/066, 233 和2008年4月30日提交的美国临时专利申请系列号61/049, 347的优先权的权益，它们的 说明书通过参考引用整体并入本文。
技术领域
[0004] 本专利文件总体上涉及眼植入物。更具体地，但不是以限制的方式，本专利文件涉 及泪管植入物（lacrimalimplant)(例如，泪小管栓）、制备这些植入物的方法、以及使用 这些植入物治疗眼疾病（oculardisease)的方法。
【背景技术】
[0005] 在眼病治疗领域，患者和医师面临多种挑战，包括药物向眼的递送和干眼（dry eye)的治疗。包括干燥性角膜结膜炎的干眼是一种常见的需要治疗的眼病症。干眼已经由 广泛的人群范围所经历，并且在老年个体中是普遍的。多种当前的治疗方式把促成干眼的 生理条件作为目标，包括增大正常的泪流、增强泪膜成分的产生、以及增加泪液的停留时间 的方法，例如阻滞泪液从眼流到泪小管中或流过泪小管。
[0006] 许多当前的泪流阻滞技术具有缺点，包括在本质上是不可逆的。例如，某些泪流阻 滞技术包括封闭泪小管管道，这通过缝合泪点开口闩（punctalopeningshut)或通过使用 电或激光烧灼密封泪点开口来实现。虽然这些程序可以提供期望的阻滞泪流的结果来治疗 干眼，但是不幸的是，这些程序在没有整复外科的情况下是不可逆的。
[0007] 除了干眼症状减轻以外，在眼疾病或病症治疗的领域，患者和医师面临多种挑战， 包括适当的药物或其它治疗剂向眼的递送。例如在眼治疗中，许多当前的眼用药物递送系 统需要重复的人工给药，并且经常由于患者缺乏顺应性或到达眼的不适当的药浓度而无 效。
[0008] 为了治疗眼感染、眼的炎症、青光眼和其它的眼疾病或病症，药或其它治疗剂经常 需要施加到眼上。传统的药物递送方法是通过将外用的滴剂施加到眼的表面。外用的滴眼 剂虽然是有效的，但是效率较低。作为一个实施例，当滴眼剂滴入眼中时，滴眼剂经常过度 填充结膜囊（即，眼球与眼睑之间的袋），导致滴眼剂的大部分由于眼睑缘的溢流而失去并 且溢出到脸颊上。另外，保留在眼表面上的滴眼剂的大部分可以被冲走到泪小管中并且通 过泪小管，由此在滴眼剂可以吸收地治疗眼之前稀释了药的浓度。此外，在施加药之后大约 两个小时，局部施加的药经常具有最高的眼效果，此后应当再次施加药以维持期望的药物 治疗益处，但通常不是这样。
[0009] 对于化合物眼治疗的难度，患者经常不根据处方使用他们的滴眼剂。所述差的顺 应性可以是由于例如由滴眼剂所导致的和由患者所经历的最初刺痛或烧灼感。一个人将滴 眼剂滴入自己的眼中是困难的，这部分地是因为保护眼的正常反射。因此，一个或多个液滴 可能错过眼。老年患者会由于关节炎、不稳定性和减弱的视力而具有额外的滴入液滴的问 题。对儿科人群和精神病人群也具有困难。
【发明内容】
[0010] 本发明人已经认识到多种有前景的技术来增加泪液在眼上的停留时间并且向眼 递送药物或其它治疗剂。这些技术可以包括，放置可去除的、且任选地释放药物的泪管植入 物，其通过泪点并且进入相关联的泪小管。据信通过允许持续释放药物，本发明的泪管植入 物可以克服与外用滴剂给药有关的一些缺点，例如差的患者顺应性、浪费、不适时的施用。 一个成功地阻滞来自眼的泪流的有前景的方案是，将可去除的泪管植入物放入泪点。
[0011] 发明人已经进一步认识到，泪管植入物应当具有下述的一种或多种：容易地植入 和去除的能力，且不过多偏离泪点或关联的泪小管，在植入时应当可安全地保持在泪点，且 在制备和用作药物递送系统时，应当允许以期望的治疗水平持续释放药物延迟的时间段。
[0012] 公开了用于治疗疾病或障碍的泪管植入物。更具体地，公开了泪管植入物、制备这 些植入物的方法、和使用这些植入物治疗眼疾病或障碍的方法。为了更好地说明本文所述 的主题，这里提供了示例性的方面和实施方案的非限制性列表。
[0013] 1. 一种可通过泪点插入的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
[0014] 植入物本体（implantbody)，其包括保留结构（retentionstructure)，所述保留 结构具有流体（fluid)可渗透的固位体（retainer);
[0015] 基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件（retentionelement)，所述水凝胶保 留元件构造（configure)成当保留结构植入泪小管中时发生膨胀；且
[0016] 其中所述流体可渗透的固位体允许流体渗透进入保留结构，并进一步抑制水凝胶 保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
[0017] 2.根据方面1的泪管植入物，其中所述保留结构包括至少一个其中安置 (dispose)水凝胶保留元件的室。
[0018] 3.根据方面1或2中任一方面的泪管植入物，其中植入物本体的至少一部分构造 成保留在泪点外面。
[0019] 4.根据方面1或2中任一方面的泪管植入物，其中所述植入物本体构造成可通过 泪点完全插入。
[0020] 5.根据方面1-4中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体抑制至 少80%的膨胀的水凝胶保留元件伸出保留结构。
[0021] 6.根据方面1-5中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包括流 体可渗透的部分，后者包含至少约50wt. %的有机硅（silicone)组合至少一种选自下述的 亲水聚合物：接触镜（contactlens)材料、氯化钠、聚环氧乙烧、聚乙二醇、聚乙稀吡略烧 酮（polyvinylpyrilidone)、聚乙稀醇（polyvinylalcohol)和它们的任意组合。
[0022] 7.根据方面6的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包含至少约80% (按 重量计）的有机娃。
[0023] 8.根据方面6的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包含约60% (按重量 计）的有机硅和约40% (按重量计）的氯化钠。
[0024] 9.根据方面6的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包含约70% (按重量 计）的有机硅和约30% (按重量计）的聚乙烯吡咯烷酮。
[0025] 10.根据方面6的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包括约75%有机硅 和约25 %聚环氧乙烷。
[0026] 11.根据方面6的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包括约80%有机硅 和约20 %接触镜材料。
[0027] 12.根据方面6的泪管植入物，其中所述接触镜材料包含下述至少一种：水凝胶、 甲基丙烯酸-2-羟乙酯（HEM)共聚物或聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA)共聚物。
[0028] 13.根据方面1-12中任一方面的泪管植入物，其中所述水凝胶保留元件包含聚氨 醋（polyurethane)或有机娃中的至少一种。
[0029] 14.根据方面1-13中任一方面的泪管植入物，其中所述水凝胶保留元件具有最高 达它的未膨胀体积的1倍的膨胀能力。
[0030] 15.根据方面1-13中任一方面的泪管植入物，其中所述水凝胶保留元件具有最高 达它的未膨胀体积的10倍的膨胀能力。
[0031] 16.根据方面1-13中任一方面的泪管植入物，其中所述水凝胶保留元件具有最高 达它的未膨胀体积的100倍的膨胀能力。
[0032] 17.根据方面1-16中任一方面的泪管植入物，其中所述植入物本体构造成，植入 物本体外表面部分在水凝胶保留元件膨胀时可向外变形。
[0033] 18.根据方面17的泪管植入物，其中所述植入物本体包含弹性材料，后者包含有 机娃、聚氨醋或丙稀酸类树醋（acrylic)中的至少一种。
[0034] 19.根据方面1-18中任一方面的泪管植入物，其包括植入物本体突出物 (projection)，后者至少部分地从或绕着植入物本体的近端部分延伸，并构造成靠在（seat against)泪点上。
[0035] 20.根据方面19的泪管植入物，其中突出物的近端部分包括凸形。
[0036] 21.根据方面1-20中任一方面的泪管植入物，其包括安置在植入物本体外表面部 分上的流体可溶胀的材料，当放入泪小管中时，所述流体可溶胀的材料提供植入物本体的 第二次膨胀。
[0037] 22.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度是植入物本体 长度的至少约1/5。
[0038] 23.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度是植入物本体 长度的至少约1/4。
[0039] 24.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度是植入物本体 长度的至少约1/3。
[0040] 25.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度是植入物本体 长度的至少约1/2。
[0041] 26.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度是植入物本体 长度的至少约3/4。
[0042]27.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度大致等于植入 物本体长度。
[0043] 28.用于递送药剂向眼释放的可通过泪点插入的泪管植入物，所述泪管植入物包 括：
[0044] 从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体包括在近端部分或附 近的药心、和在远端部分或附近的保留结构，
[0045] 所述药心包含药剂，且具有至少一个提供药剂向眼释放的表面，
[0046] 所述保留结构具有流体可渗透的固位体并且基本上包裹水凝胶保留元件，所述水 凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
[0047] 其中所述流体可渗透的固位体允许流体渗透进入保留结构，并进一步抑制水凝胶 保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
[0048] 29.根据方面28的泪管植入物，其中所述植入物本体包括构造成容纳药心的第一 室和构造成容纳水凝胶保留元件的第二室，所述第二室被安置远离第一室。
[0049] 30.根据方面28或29中任一方面的泪管植入物，其中所述药心包含至少一种分布 在固体基质中的治疗剂包含物（inclusion)，且至少部分地被鞘体（sheathbody)覆盖，以 限定至少一个暴露的药心表面。
[0050] 31.根据方面30的泪管植入物，其中所述至少一个药心表面安置在植入物本体的 近端部分附近，以在植入物本体插入泪点中时接触泪液，并在持续的时间段内释放治疗剂。
[0051] 32.根据方面28-31中任一方面的泪管植入物，其中所述药心和所述保留结构可 模制在一起，形成单块（singlepiece)。
[0052] 33.根据方面28-31中任一方面的泪管植入物，其中所述药心形成单独的第一块， 且所述保留结构形成单独的第二块，所述第一块可与所述第二块连接。
[0053] 34.根据方面28-33中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包 括流体可渗透的部分，后者包含至少约50wt. %的有机硅组合至少一种选自下述的亲水聚 合物：接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它们的任 意组合。
[0054] 35.根据方面28-34中任一方面的泪管植入物，其中所述包括药心的植入物本体 近端部分含有第一材料，且包括保留结构的植入物本体远端部分含有不同于第一材料的第 二材料。
[0055] 36.根据方面28-35中任一方面的泪管植入物，其包括植入物本体突出物，后者在 近端部分附近的位置至少部分地从植入物本体延伸，所述植入物本体突出物构造成靠在泪 点上。
[0056] 37.根据方面28-36中任一方面的泪管植入物，其包括放置在药心和水凝胶保留 元件之间的植入物本体隔膜（septum)，所述隔膜阻止药心和水凝胶保留元件之间的材料传 递（communication)〇
[0057] 38.根据方面28-37中任一方面的泪管植入物，其包括安置在植入物本体外表面 部分上的流体可溶胀的材料，当放入泪小管中时，所述流体可溶胀的材料提供植入物本体 的第二次膨胀。
[0058] 39.可通过泪点插入的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
[0059] 植入物本体，其包括保留结构，所述保留结构具有流体可渗透的孔；
[0060] 基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结 构位于泪小管中时发生膨胀；且
[0061] 其中所述流体可渗透的孔的大小和形状允许流体进入保留结构，并进一步抑制水 凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
[0062] 40.根据方面39的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小和形状抑制水凝 胶保留元件的逃逸（escape)，使得其排出限于小于膨胀的水凝胶保留元件体积的10%。
[0063] 41.根据方面39或40中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大 小和形状抑制水凝胶保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨胀的水凝胶保留元件体积的
[0064] 42.根据方面39-41中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小 和形状抑制水凝胶保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨胀的水凝胶保留元件体积的
[0065] 43.根据方面39-42中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小 和形状消除水凝胶保留元件的逃逸，所述水凝胶保留元件处于它的初期干燥状态和它的膨 胀的水合状态。
[0066] 44.根据方面39-43中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小 和形状包含最高达约〇. 3毫米的直径。
[0067] 45.根据方面39-44中任一方面的泪管植入物，其包括不可渗透的、不亲水的帽部 件（capmember)，后者连接至植入物本体的远端部分。
[0068] 46.根据方面39-45中任一方面的泪管植入物，其包括构造成覆盖流体可渗透的 孔的孔膜，所述孔膜安置在保留结构的内部或外部，并具有10, 〇〇〇道尔顿或更小的分子 量。
[0069] 47.用于递送药剂向眼释放的可插入泪点的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
[0070] 从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体包括在近端部分或附 近的药心、和在远端部分或附近的保留结构，所述药心包含至少一个提供药剂向眼释放的 表面，所述保留结构具有流体可渗透的孔；
[0071] 基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结 构位于泪小管中时发生膨胀；且
[0072] 其中所述流体可渗透的孔的大小和形状允许流体进入保留结构，并进一步抑制水 凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
[0073] 48.根据方面47的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小和形状包含最高 达约0. 30毫米的直径。
[0074] 49.根据方面47或48中任一方面的泪管植入物，其包括不可渗透的、不亲水的帽 部件，后者连接至植入物本体的远端部分。
[0075] 50.根据方面47-49中任一方面的泪管植入物，其包括构造成覆盖流体可渗透的 孔的孔膜，所述孔膜安置在保留结构的内部或外部，并具有10, 〇〇〇道尔顿或更小的分子 量。
[0076] 51.根据方面47-50中任一方面的泪管植入物，其包括放置在药心和水凝胶保留 元件之间的植入物本体隔膜，所述隔膜阻止药心和水凝胶保留元件之间的材料传递。
[0077] 52.可插入泪点的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
[0078] 从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体具有保留结构，后者 包括流体可渗透的或亲水的帽部件，该帽部件连接至植入物本体的远端部分；
[0079] 基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结 构位于泪小管