2表明，Contamac-78%水凝胶保留元件的大 小在1小时的时间段内从0. 27毫米的最初直径增加至0. 46毫米的膨胀直径；并进一步表 明，植入物中的Contamac-78%水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0. 27毫米的 最初直径增加至0. 48毫米的膨胀直径。
[0264] 实骀实施例4
[0265] 图15说明了泪管植入物1500,其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实施 例中，保留结构包裹TG-2000水凝胶保留元件。为了使TG-2000水凝胶保留元件接收流体， 保留结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/盐亲水帽部件的形式。在该实施例中， 帽部件包含60%有机硅和40%盐（NaCl)。除了使流体接收进保留结构以外，有机硅/盐帽 部件另外抑制TG-2000水凝胶在膨胀过程中伸出保留结构。
[0266] 在1502,显示了在t= 0分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1504,显 示了在t= 5分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1506,显示了在t= 10分钟时 的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1508,显示了在t= 30分钟时的TG-2000水凝胶和 包裹保留结构。在1510,显示了在t= 12天、在60°C的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。 表1512表明，TG-2000水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0. 32毫米的最初直 径增加至0. 70毫米的膨胀直径；并进一步表明，植入物中的TG-2000水凝胶保留元件的大 小在1小时的时间段内从0. 32毫米的最初直径增加至0. 91毫米的膨胀直径。
[0267] 实骀实施例5
[0268] 图16说明了泪管植入物1600,其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实施 例中，保留结构包裹Oasis水凝胶保留元件。为了使Oasis水凝胶保留元件接收流体，保留 结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/盐亲水帽部件的形式。在该实施例中，帽部 件包含60%有机硅和40%盐（NaCl)。除了使流体接收进保留结构以外，有机硅/盐帽部件 另外抑制Oasis水凝胶在膨胀过程中伸出保留结构。
[0269] 在1602,显示了在t= 0分钟时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1604,显示 了在t= 5分钟时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1606,显示了在t= 10分钟时的 Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1608,显示了在t= 30分钟时的Oasis水凝胶和包裹保 留结构。在1610,显示了在t= 12天、在60°C的Oasis水凝胶和包裹保留结构。表1612表 明，Oasis水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0. 29毫米的最初直径增加至0. 78 毫米的膨胀直径；并进一步表明，植入物中的Oasis水凝胶保留元件的大小在1小时的时间 段内从0. 29毫米的最初直径增加至0. 84毫米的膨胀直径。
[0270] 实骀实施例6
[0271] 图17说明了泪管植入物1700,其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实 施例中，保留结构包裹TG-2000水凝胶保留元件。为了使TG-2000水凝胶保留元件接收流 体，保留结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/交联的聚（1-(2-氧代-1-吡咯烷 基）乙烯（PVP)亲水帽部件的形式。在该实施例中，帽部件包含70%有机硅和30%交联的 PVP(具有ill. 14的分子量的Povidone?丨）。除了使流体接收进保留结构以外，有机娃/ 交联的PVP帽部件另外抑制TG-2000水凝胶在膨胀过程中伸出保留结构。
[0272] 在1702,显示了在t= 0分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1704,显 示了在t= 30分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1706,显示了在t= 2小时时 的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。
[0273] 实验实施例7
[0274] 图18解释了泪管植入物1800,其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实施 例中，保留结构包裹TG-2000水凝胶保留元件。为了使TG-2000水凝胶保留元件接收流体， 保留结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/聚（环氧乙烷）（PEO)亲水帽部件的 形式。在该实施例中，帽部件包含75%有机硅和25%PEO(具有8, 000, 000道尔顿的分子 量）。除了使流体接收进保留结构以外，有机硅/PEO帽部件另外抑制TG-2000水凝胶在膨 胀过程中伸出保留结构。
[0275] 在1802,显示了在t= 0分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1804,显 示了在t= 15分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1806,显示了在t= 30小时 时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1808,显示了在t= 1小时时的TG-2000水凝胶 和包裹保留结构。
[0276] 结東注释
[0277] 除了别的以外，本文讨论了提供在眼的泪小管内安全保留的泪管植入物和有关的 方法。泪管植入物可以包含植入物本体，后者构造成至少部分地通过泪点并插入泪小管。植 入物本体可以包括保留结构，后者构造成基本上包裹可膨胀的保留元件。因此，随着保留元 件膨胀，保留结构的至少一个外表面部分被迫向外靠在泪小管的壁上。在不同的实施例中， 泪管植入物可以另外包含可插入植入物本体的药心，以提供试剂向眼的持续释放。
[0278] 有利地，在有些实施例中，本发明的泪管植入物可以在诸如从若干天到若干月到 若干年的不同时间段内成功地阻滞泪液的流动或提供治疗剂向眼的持续递送。另外，通过 使用植入物本体基本上包裹可膨胀的保留元件，抑制保留元件部分（包括外边的部分）与 植入物的剩余部分分开，实现更清洁的取出和可能增强的植入物保留。此外，保留元件的可 膨胀的性质允许更容易的植入，因为大部分保留元件膨胀构造成在根据需要植入植入物时 才发生。甚至更进一步，据信可以实现本发明的泪管植入物，从而提供一个尺寸普遍适用 (one-size-fits-all)的方案，因为保留元件的可膨胀的性质允许植入物配合不同大小的 中空组织结构。
[0279] 上面的详细描述包括对附图的参照，所述附图构成详细描述的一部分。这些附图 以说明的方式示出可以实施本发明的特定实施方案。这些实施方案在本文中也称作"实施 例"。
[0280] 在本文件中，使用如在专利文件中通用的术语"一"，以包括一个或多于一个，这与 任何其它情况或"至少一个"或"一个或多个"的用法无关。在本文件中，术语"或"用于指 非排它的，使得"A或B"包括"A是、但B不是"、"B是、但A不是"和"A和B"，除非另外指 出。在该文件中，术语"约"用于指大约、接近、几乎是或在等于所述量附近的量。
[0281] 在本文件中，术语"水凝胶"用于指吸收材料或其它保留材料（例如，吸附材料）， 例如超吸收聚合物、水状胶体和吸水的亲水聚合物。在有些实施例中，术语"水凝胶"指处 于"干燥"状态的超吸收的聚合物颗粒，更具体地，从不含水到含有小于颗粒重量（例如小 于5%，按重量计算）的量的水的颗粒。在有些实施例中，术语"水凝胶"也指处于"干燥" 状态的超吸收的聚合物（当水凝胶不可膨胀时），且也指它的水合的或膨胀的状态，更具体 地，已经吸收了至少它们的重量的水、例如几倍于它们的重量的水的水凝胶。随着水凝胶材 料吸收流体，它的尺寸可以增大，且它的形状可以改变，以向外压迫保留结构部分，例如靠 在泪小管的壁上。
[0282] 在本文件中，术语"基本上包裹"用于指这样的安排，其中元件被结构包裹，使得至 少90%的元件外表面积被封闭。在有些实施例中，术语"基本上包裹"用于指这样的安排， 其中元件被结构包裹，使得至少95%的元件外表面积被封闭。在有些实施例中，术语"基本 上包裹"用于指这样的安排，其中元件被结构包裹，使得至少98%的元件外表面积被封闭。
[0283] 在所附的权利要求书中，术语"包括"和"其中"用作相应的术语"包含"和"其中" 的普通的英语等效短语。而且，在以下的权利要求书中，术语"包括"和"包含"是开放式的， 即，包括除了那些在权利要求书中的这种术语之后所列的以外的元件的系统、组件、装置、 物品或处理仍然认为是落在权利要求书的范围内。此外，在以下的权利要求书中，术语"第 一"、第二"，和第三"等仅用于标注，而且无意在它们的客体上强加数字要求。
[0284] 上述说明意在是说明性的，而不是限制性的。例如，上述的实施例（或其一个或多 个特征）可以彼此结合地使用。例如本领域的普通技术人员在阅读上述说明时可以使用其 它的实施方案。而且，在上述详细说明中，多个特征可以一起结成组，以简化本公开。这不 应解释为，未声明的公开的特征对于任何权利要求是必需的。反而，本发明的主题可以在于 少于特定公开的实施方案的所有特征。因而，以下权利要求在此包含到详细说明中，每个权 利要求都立足于其自身作为单独的实施方案。应当参照所附的权利要求以及与这些权利要 求等效的全部范围，确定本发明的范围。
[0285] 提供的摘要符合37C.F.R. §I. 72(b)，以允许读者快速地查明技术公开的性质。应 当顺从如下的理解，该摘要不应当用于解释或限制权利要求的范围或含义。
【主权项】
1. 生产可插入泪点的泪管植入物的方法，该方法包括： 形成包括保留结构的植入物本体，包括形成流体可渗透的固位体，后者通过保留结构 的一部分； 使用保留结构基本上包裹水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位 于泪小管中时发生膨胀；且 其中形成流体可渗透的固位体包括形成这样的结构：其允许流体渗透进保留结构，且 其进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
2. 根据权利要求1的方法，其中基本上包裹水凝胶保留元件包括，将水凝胶保留元件 安置在保留结构的至少一个室中。
3. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其中基本上包裹水凝胶保留元件包括，将水凝 胶保留元件限制在植入物本体的外表面边界内。
4. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成流体可渗透的固位体包括形成流体可 渗透的孔，所述孔的大小和形状抑制水凝胶保留元件从保留结构逃逸。
5. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成流体可渗透的固位体包括形成流体可 渗透的或亲水的帽部件，后者可连接至植入物本体的远端部分。
6. 根据权利要求5的方法，其中形成流体可渗透的或亲水的帽部件包括，组合至少约 50wt. %的有机硅和下述至少一种：接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡 咯烷酮或聚乙烯醇。
7. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成流体可渗透的固位体包括形成流体可 渗透的或亲水的植入物本体部分。
8. 根据权利要求7的方法，其中所述流体可渗透的或亲水的植入物本体部分包括组合 下述至少一种的至少约50wt. %的有机硅：接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚 乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
9. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成植入物本体包括，使用不可渗透的、不 亲水的弹性材料，将第一个植入物本体部分进行注射成型，并至少部分地使用流体可渗透 的或亲水的弹性材料，将第二个植入物本体部分进行注射成型。
10. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成植入物本体包括，模塑植入物本体突 出物，其具有大于泪点大小的直径尺寸，并具有凸出的近端部分。
11. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其包括将药心安置在植入物本体的近端部分， 包括放置药心以通过药物洗脱端口提供药剂的释放。
12. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成植入物本体包括，模塑在药心和保留 结构之间的植入物本体隔膜。
13. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其包括形成可膨胀的水凝胶保留元件，包括形 成构造成在约1分钟至约60分钟的时间段内膨胀至保留大小和形状的水凝胶保留元件。
14. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其包括对用于粘附流体可溶胀的材料的植入 物本体外表面部分进行表面处理。
15. 根据权利要求14的方法，其中植入物本体外表面部分的表面处理包括对植入物本 体部分进行等离子处理。
16. 根据权利要求1-2或15中任一项的方法，其包括给植入物本体外表面部分涂布流 体可溶胀的材料。
17. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其包括对植入物本体部分进行预加应力，以引 导水凝胶保留元件的膨胀。
18. 根据权利要求17的方法，其中所述预加应力的植入物本体部分引导水凝胶保留元 件基本上垂直于植入物本体的轴膨胀。
19. 根据权利要求1-2中任一项的方法，其包括控制水凝胶保留元件的溶胀量，包括改 变水凝胶与聚氨酯或有机硅的比例。
20. 泪管植入物在制备用于治疗具有眼障碍的受试者的药物中的用途，其包括： 将泪管植入物插入受试者的至少一个泪点，所述泪管植入物包括， 从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体包括在近端部分附近的药 心和在远端部分或附近的保留结构， 所述药心包含药剂，且具有至少一个提供药剂向眼释放的表面， 所述保留结构具有流体可渗透的固位体并且基本上包裹水凝胶保留元件，所述水凝胶 保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且 其中所述流体可渗透的固位体允许流体渗透进入保留结构，并进一步抑制水凝胶保留 元件在膨胀过程中伸出保留结构。
21. 根据权利要求20的用途，其中所述受试者是人类。
22. 根据权利要求20的用途，其中所述眼障碍是青光眼病。
23. 根据权利要求22的用途，其中所述青光眼病是眼内高压或原发性开角型青光眼。
24. 根据权利要求23的用途，其中所述药剂是抗-青光眼药物。
25. 根据权利要求20的用途，其中所述眼障碍与变态反应有关。
26. 根据权利要求25的用途，其中更换泪管植入物每年重复两次。
27. 根据权利要求20的用途，其中插入泪管植入物是部分地通过泪点，将植入物本体 的大部分近端部分留在泪点外面。
28. 根据权利要求20的用途，其包括，在一段时间间隔后，用第二个泪管植入物更换已 经插入的泪管植入物，所述第二个泪管植入物具有相同的、更低的或更高的药剂剂量。
29. 根据权利要求28的用途，其中所述时间间隔是至少1个月。
30. 根据权利要求28-29中任一项的用途，其中更换泪管植入物重复至少两次、三次、 四次或五次。
31. 根据权利要求28-29中任一项的用途，其中重复更换泪管植入物，直到受试者不再 需要治疗。
32. 根据权利要求28-29中任一项的用途，其中释放药剂的时间段是至少一周、至少一 个月或至少三个月。
33. 根据权利要求28-29中任一项的用途，其中向眼释放药剂包括向眼提供持续释放 药剂。
34. 根据权利要求28-29中任一项的用途，其中向眼释放药剂包括向眼释放药物。
【专利摘要】描述了提供在眼泪点内安全保留的泪管植入物(300)。泪管植入物可以包含植入物本体(302)，后者构造成通过泪点并至少部分地插入泪小管。植入物本体可以包括可变形的保留结构(308)，后者可以构造成基本上包裹可膨胀的保留元件。在有些实施例中，可膨胀的保留元件可以包括吸收流体的材料，后者可以暴露于流体，例如通过流体可渗透的固位体或流体可渗透的孔(320)。随着吸收流体的材料保留流体(即，在将流体接收进保留结构时)，它的大小增加，且它的形状改变，迫使保留结构的一个或多个部分向外鼓起，例如靠着泪小管壁，由此使泪管植入物安全地保留在泪点内。
【IPC分类】A61K47-34, A61K9-00, A61P27-02, A61F9-00
【公开号】CN104825270
【申请号】CN201510109774
【发明人】R·贾因, R·W·施密祖
【申请人】马缇医疗股份有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2009年2月17日
【公告号】CA2715489A1, CN102014816A, CN102014816B, EP2254536A2, US20090264861, WO2009105178A2, WO2009105178A3