治疗内耳疾病的药用组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是分案申请，原申请的申请日为2005年9月28日、申请号为 200580051703. 6 (PCT/EP2005/010478)、发明名称为"治疗内耳疾病的药用组合物"。
技术领域
[0002] 本发明涉及包含一种或多种药用化合物的组合物，其用于预防和/或治疗耳鸣或 别的内耳疾病。
【背景技术】
[0003] 目前，为各种各样的内耳病变提供新的治疗方法正受到越来越多的广泛关注，例 如听力丧失、内耳传染疾病或耳鸣。例如，耳鸣是一种非常普遍的内耳病变，即在没有外部 声音刺激的条件下，产生声音感知。估计大约有7%到14%的人群产生过耳鸣，同时在大约 1%到2. 4%的人群中发生潜在的致残性耳鸣（Vesterarger V. ,British Medical Journal 314 (7082) : 728-731 (1997))。耳鸣通常与别的听力疾病相关，例如听力丧失或听觉过敏，例 如对声音的超敏性（Sahley T. and Nodar R·，Hearing Research(152) :43_54)，这在内耳中 是经常发生的。
[0004] 在动物模型或人类中，已经试验了各种各样的药用化合物，例如利多卡因、加巴喷 丁、诺萃达灵、退黑激素、卡罗维林、巴氯芬、阿普唑呛、加环利定、7-氯犬尿喹啉酸制剂或克 他命，以治疗内耳疾病，例如耳鸣。尽管一些药用化合物已经显示了很好的效果，但是仍然 没有将它们在临床上正常使用。发展有效治疗的关键障碍之一是内耳像大脑一样受到生物 障碍的保护。对于系统的药物给药，通常需要相对较高的剂量以在内耳中达到期望的治疗 效果，这往往会带来一定的危险，对中央或外围的神经系统产生巨大的副作用。在另一侧面 对内耳进行局部给药，使得以更小的所需剂量进行靶向施用化合物，如内耳药物动力学研 宄中所示（Chen et al·，Audiol. Neurootol. 8:49-56(2003))。要接近内耳必须经过许多中 内耳接口组织结构，例如圆窗膜、椭圆窗/镫骨足板、环状韧带或内淋巴囊/内淋巴管。
[0005] 通过各种施用技术可实现对内耳进行局部的化合物给药。这些技术包括使用 相关设备以标靶方式将这些化合物发送和/或传递到圆或椭圆窗膜，在那里该化合物可 扩散到内耳或有效地灌注到内耳。例如，耳毛细管传送（例如，美国专利号6, 120, 484， 申请人Silverstein)、圆窗导管（例如，申请人Arenberg，美国专利号5, 421，818 ; 5,474, 529 ;5, 476, 446 ;6, 045, 528 ;或申请人 Lenarz，美国专利号 6, 377,849,其分案号 2002/0082554)，或微植入体（例如，申请人Jukarainen等等，W02004/064912)。这些技 术进一步包括使用相关的设备，插入到耳蜗管或耳蜗的其它部分（例如，申请人Kuzma，美 国专利号6, 309, 410)。别的施用技术是鼓室内注射（有时也称为"鼓室注射"），然而药物 是经过鼓膜注射到中耳，然后特别地扩散到圆窗膜（详见例如Light J. and Silverstein H. ,Current Opinion in Otolaryngology&Head and Neck Surgery(12):378-383(2004)〇 在临床实施中其已使用很长一段时间，并具有相对较小的干涉，并可在医生办公室进行执 行。对于重复注射，可将中耳通气管插入到鼓膜，通过其可将药物给药到中耳空间。对于非 常粘性的药物载体也可进行注射，通过外科手段在鼓膜开一小口，将该药物载体沉积。
[0006] 为了增加药用化合物对内耳治疗的治疗效果，也可使用具有凝胶、水疱沫或纤维 或别的药物载体的特定制剂。它们可提供在超过一定时间后，进行可控的药物释放，例如几 小时、几天或几个星期，通过增强中内耳接口组织结构的渗透性或保持制剂与该结构连续 接触，可增进其扩散到内耳的能力。这与以溶液给药这些药用化合物相比是有利的，在溶液 形式中，需要多重注射，药物可能渗透回到耳道或下流到欧氏管产生显著的损失，并且连续 地与中内耳接口组织结构接触是很难的或不可能实现的。理想的，药物载体是生物相容的 以及生物可降解的，这不需要以后的移除。
[0007] 药用化合物扩散到中内耳接口组织结构，特别地圆窗膜，取决于各种因素，例如分 子量、浓度、脂溶性、电荷和膜的厚度（Goycoolea M. and Lundman L·，Microscopy Research and Technique 36:201-211(1997))。在不具有对生物体内或膜组织的实验数据的条件下， 扩散到中内耳接口组织结构的能力，以及任意药用化合物或制剂对内耳的局部给药的适宜 性仍然是未知的。
[0008] Selivanova et al.，Laryngo-Rhino-Otol (82) : 235-239 (2003)证明了在生物体 内透明质酸增强了圆窗膜的渗透性，并且测试物质利多卡因因此更快速地扩散到内耳同时 产生较大的效果。Chandrasekhar S. ,Otology&Neurotology (22) :18-23(2001)显不了在生 物体内地塞米松与组胺的鼓室内注射导致了与未给药相比，内耳的外淋巴中这些类固醇具 有更高的浓度。
[0009] 目前有许多关于药用化合物（局部）给药以治疗内耳疾病的文献。在临床实 施中，将类固醇和氨基糖苷对内耳进行局部给药已进行很长一段时间（例如Hoffer et al·，Otolaryngologic Clinics of North America (37):1053-1060(2004))。Sakata et al·，International Tinnitus Journal(2):129-135(1996)描述 了将地塞米松 鼓室内灌注到人类的鼓腔中。Hoffer et al·，Otolaryngologic Clinics of North America (36) : 353-358 (2003)描述了将甲强龙溶液鼓室内注射以治疗噪音损伤或突发性耳 聋后的耳鸣。在所有的这些例子中，药物化合物都是应用于溶液中的。然而，目前对于以别 的制剂对内耳疾病进行局部治疗仍然知之很少。
[0010] Manning等的W01997/38698教导了使用生物相容性聚合物以施用药用化合物到 内耳，从而治疗中耳和内耳疾病，例如梅尼埃病或病毒和细菌传染疾病。显示了具有庆大霉 素的透明质酸制剂在体外的实验释放数据。
[0011] Puel等的W02004/022069描述了施用神经调节剂，尤其NMDA拮抗药加环利定、 D-AP5、MK 801和7-氯犬尿喹啉酸制剂，以治疗各种内耳疾病，其具有各种形式包括药物载 体例如明胶海绵、透明质酸、或纤维蛋白胶。而且，W02004/022069描述了多种可替换的将 这些剂型给药到中耳的插入方法。
[0012] 根据上述文献和目前用于局部给药的许多药用组合物的缺点，现在需要别的适合 于局部治疗内耳疾病的药用组合物，其可容易地注射到中耳，长期释放药物，并使得高百分 比的药物施用到内耳。
【发明内容】
[0013] 本发明提供组合物，其包括（I)药学活性剂，选自芳基环烷基胺化合物或其衍生 物、类似物或药学活性盐；以及（II)生物相容性聚合物或者生物相容性聚合物的组合。包 含这些组合物的组合物或药物可用于预防和/或治疗内耳疾病，例如耳鸣。
[0014] 本发明的组合物包括生物相容性聚合物载体，其合并了治疗有效数量的至少一个 如上定义的药学活性剂。芳基环烷基胺剂可例如抑制或降低耳鸣的感知。优选的，该组合 物被配制为，一旦施用到中耳，其可保持与至少一个中内耳接口组织结构接触，并提供药学 活性剂延长释放到内耳。优选的，生物相容性聚合物也是可生物降解的，并可增加标靶中内 耳接口组织结构的渗透性，从而增强药学活性剂的扩散。
【附图说明】
[0015] 图1示出随时间变化S-⑴-克他命从5%和7. 5%的透明质酸凝胶制剂累积释放 到磷酸盐缓冲剂溶液；
[0016] 图2示出从2. 8%透明质酸制剂释放后外淋巴中的S_(+)_克他命的浓度，其已经 被放置在豚鼠的圆窗龛内，然后通过该圆窗扩散到内耳；
[0017] 图3示出从0. 7 %透明质酸制剂或20 %的泊洛沙姆制剂释放后外淋巴中的 S_(+)_克他命的浓度，其已经被注射到豚鼠的圆窗龛内，然后通过该圆窗扩散到内耳。
【具体实施方式】
[0018] 本发明是基于使用组合物的实验数据，其特定适合于局部给药芳基环烷基胺、或 其衍生物、相似物或药学活性盐，以特定地治疗内耳疾病。
[0019] 本发明制剂包括作为主要药学上活性剂的芳基环烷基胺化合物。这些芳基环烷基 胺化合物具有通式I :
[0020]
【主权项】
1. 包括下列的组合物在制备药物中的应用： (i) 药学活性剂，其选自克他命或其药学活性盐；及 (ii) 生物相容性聚合物或生物相容性聚合物的组合，其中所述生物相容性聚合物是透 明质酸或泊洛沙姆，所述药物要被给予到内耳中用于治疗内耳疾病。
2. 根据权利要求1所述的组合物的应用，其中所述组合物是固态、半固态、凝胶样或液 O
3. 根据权利要求1或2所述的组合物的应用，其中所述组合物是溶液、悬浮液、乳液或 热固性凝胶。
4. 根据权利要求1所述的组合物的应用，其中所述生物相容性聚合物是可生物降解 的。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的组合物的应用，其中所述药学活性剂是（S)-克 他命。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的组合物的应用，所述组合物进一步包括选自下 列的成分：药学可接受的运载体、缓冲剂、赋形剂、添加剂和增加中内耳接口组织结构渗透 性的物质。
7. 根据权利要求6所述的组合物的应用，其中所述增加中内耳接口组织结构渗透性的 物质是组胺。
8. 根据权利要求1所述的组合物的应用，其中所述组合物是在数小时直至数周期间释 放所述药学活性剂的药物释放制剂。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的组合物的应用，其中所述组合物是可注射的且 一旦插入到中耳就改变其粘性。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的组合物的应用，其中所述组合物通过暴露于化 学试剂而改变其释放特性。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的组合物的应用，其中所述组合物用于通过生 物粘附或机械特性在选择的中内耳接口组织结构处靶向释放。
12. 根据权利要求1至11中任一项所述的组合物的应用，其中所述组合物以植入体形 式提供。
13. 根据权利要求1至12中任一项所述的组合物的应用，其中所述内耳疾病为耳鸣、听 力丧失、内耳发炎或感染、自免疫性疾病、眩晕或梅尼埃病。
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的组合物的应用，其中所述内耳疾病为兴奋毒 性诱导的耳细胞变性或老年化诱导的耳细胞变性。
15. 根据权利要求1至12中任一项的组合物的应用，其中所述组合物通过插入到中耳 中而给予。
16. 根据权利要求1至12中任一项所述的组合物的应用，其中所述组合物通过输注、注 射或借助外科设备沉积而给予。
17. 根据权利要求1至16中任一项所述的组合物的应用，其中所述组合物被递送到中 耳/内耳接口。
【专利摘要】本发明提供组合物，其包括(I)药学活性剂，选自芳基环烷基胺化合物或其衍生物、类似物或药学活性盐；以及(II)生物相容性聚合物或者生物相容性聚合物的组合。包含这些组合物的组合物或药剂可用于预防和/或治疗内耳疾病，例如耳鸣。
【IPC分类】A61K9-10, A61K47-36, A61K31-137, A61P1-08, A61K47-34, A61K47-22, A61K9-107, A61P27-16, A61K9-08, A61K9-06, A61P37-02
【公开号】CN104840416
【申请号】CN201510240823
【发明人】托马斯·迈耶
【申请人】奥里斯医学股份有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2005年9月28日