含有盐酸二甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸二甲双胍和gdc0941的口服胶 囊制剂。
【背景技术】
[0002] 已知药物的新用途的发现是新药研发的一个重要方向，作为2型糖尿病患者初始 治疗首选药物的二甲双胍（Metformin)，具有价格便宜，过专利保护期，安全并被广泛使用 的优点。而它在肿瘤治疗上的潜力，最近也成为一个热点。很多观察性研宄报道揭示，接 受二甲双胍治疗的糖尿病患者，肿瘤发生率及死亡率均有降低。在Evans的报道中，接受 二甲双胍治疗的糖尿病患者相比未接受二甲双胍治疗的患者，前者比后者患癌症的风险降 低4. 3% (两组共计8170名观察对象)。在ZODIAC (兹沃勒糖尿病门诊患者整合现有护理计 划）研宄中，作者报道所有患者的癌症标准化病死率为1. 47而二甲双胍组的危险比下降至 0. 43。并得出每增加1克二甲双胍的用量便可以降低42%的癌症病死率的危险比的结论。 同时，大量的临床前模型也证实了二甲双胍对多种癌细胞和小鼠肿瘤模型具有明显的生长 抑制作用。最近的研宄证实，二甲双胍对乳腺癌干细胞也有作用，并克服因乳腺癌干细胞引 起的对赫赛汀的耐药性。
[0003] 乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤。2012年美国CA: A Cancer Journal for Clinicians杂志公布的最新统计数据显示，美国2012年预计将有226870例女性罹患乳腺 癌，占女性新发恶性肿瘤的29%，排名女性恶性肿瘤发病率第一位。在我国北京、上海、天 津等大城市的统计显示乳腺癌同样是我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋 势。因此研宄二甲双胍抗乳腺癌作用具有一定的现实意义。然而在将二甲双胍开发为一种 抗癌药物的过程中发现，二甲双胍在生理剂量下，很难作为一种单独的抗癌药物。因此有必 要选择一种能够与二甲双胍有协同作用的药物来联合给药以降低二甲双胍的剂量。
[0004] 已揭示的二甲双胍的抗癌机制主要可以分为直接作用（非胰岛素依赖）和间接作 用(胰岛素依赖)两种。在间接作用中，二甲双胍通过AMPK介导抑制肝脏关键糖异生基因的 转录，刺激肌肉对葡萄糖的摄取，从而降低空腹血糖和胰岛素。因为胰岛素具有促有丝分裂 作用，肿瘤细胞常高水平表达胰岛素受体，因此二甲双胍降低胰岛素水平的效应在其抗癌 活性中起了关键作用。在直接作用中，二甲双胍通过激活AMPK来降低mTOR信号水平从而 抑制了细胞蛋白质的合成。mTOR是生长因子和营养素信号的主要"合成者"，是PI3K/Akt/ mTOR信号通路的关键介质，该信号通路是人类肿瘤最常见失控的分子网络之一。二甲双胍 介导的AMPK活化导致了mTOR信号通路的抑制，其下游关键效应分子磷酸化减少，真核起始 因子4E结合蛋白（4E-BPs)、核糖体蛋白S6激酶（S6Ks)和对总蛋白合成以及大量不同癌细 胞系增殖的抑制。
[0005] PI3K/Akt/mT0R信号通路是极具吸引力的药物开发靶点，有一系列的该通路靶向 药物正在开发中，包括PI3K/mT0R双抑制剂，PI3K单抑制剂，mTOR单抑制剂以及Akt抑制 剂等，并已有药物进入I/II期临床。本项目拟采用的药品⑶C0941是由美国基因工程技术 (Genetech)公司开发的非常有应用前景的PI3K抑制剂。二甲双胍的主要抗癌机理之一就 是通过激活AMPK来抑制mTOR，与PI3K/Akt/mT0R信号通路抑制剂的作用有相通之处，因此 有必要检验二者联合是否有协同增加抗癌的效果。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种含有盐酸 二甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂，该口服制剂具有成分简单，给药方便、作用持久、疗 效稳定的特点。
[0007] 实现本发明的主要技术方案是： 含有盐酸二甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂，其特征在于，活性成分为盐酸二甲双 胍和gdc0941以及硬脂酸镁、预胶化淀粉和微晶纤维素等药用辅料。
[0008] 含有盐酸二甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍 和gdc0941重量比为1:0. 5-3 (优选的，盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为1:1)。
[0009] 含有盐酸二甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍 和微晶纤维素重量比为1:0. 1-0. 5(优选的，盐酸二甲双胍和微晶纤维素重量比为1:0. 25)。
[0010] 含有盐酸二甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍 和预胶化淀粉重量比为1:0. 1-0. 5(优选的，盐酸二甲双胍和预胶化淀粉重量比为1:0. 25)。
[0011] 含有盐酸二甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂，其特征在于，所述盐酸二甲双 胍和硬脂酸镁重量比为1:0. 01-0. 05 (优选的，盐酸二甲双胍和硬脂酸镁素重量比为 1:0.025)。
[0012] 含有盐酸二甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂的制备方法，其特征在于，步骤如 下： A:将盐酸二甲双胍、gdc0941和硬脂酸镁分别过40-60目筛，备用； B:将部分预胶化淀粉、微晶纤维素置热风循环烘箱中100±5°C干燥2小时，过40~ 60目筛； C ;按处方量称取步骤A和B所得的各原辅料的粉末，将盐酸二甲双胍、gdc0941、微晶纤 维素和部分预胶化淀粉在混合机中充分混合均匀，然后加入硬脂酸镁，混匀，得冲填胶囊 所需混合物； D:将步骤C制得的内容物按填充量装入空心胶囊中，控制装量差异，制得含有盐酸二 甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂。 与现有技术相比，本发明提供的含有盐酸二甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂抑瘤活 性显著，并且毒副作用小，丰富了现有技术，为临床上增加了一种抗乳腺癌新药，具有非常 显著的社会意义和经济意义。具体而言，体现在： 1、通过体内体外研宄证明，盐酸二甲双胍和gdc0941可以形成协同抗乳腺癌的效果。
[0013] 2、二甲双胍价格便宜，盐酸二甲双胍和gdc0941可以发挥协同作用，减少gdc0941 的量，降低药物的成本，减轻患者负担。
[0014] 3、根据以上本发明提供的处方组成和制备工艺所制备的含有盐酸二甲双胍和 gdc0941的口服胶囊制剂的溶出好，辅料不会对原料药产生不良影响，所提供的制备工艺简 便易行，杂质少，质量易于控制，工艺重现性好，适合大规模生产。
[0015] 4.本发明所提供的制备方法无需加热、制粒等过程，操作过程较为简单，可以极 大地提高生产效率，降低生产成本。且由于生产过程无加热和水分的影响，有效地保证了原 料药的稳定性，避免了水份、高温等对产品的影响，提高了产品的稳定性。
【具体实施方式】
[0016] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的实施过程和效果试验，实施例仅用于例 证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的 改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0017] 实施例1 含有盐酸二甲双胍和gdc0941的口服胶囊制剂： 盐酸二甲双胍100g gdc0941 100g 微晶纤维素 25g 预胶化淀粉 25g 硬脂酸镁 2. 5g 制备方法： 第一步，将盐酸二甲双胍、gdc0941和硬脂酸镁分别过40-60目筛，备用； 第二步，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素置热风循环烘箱中100±5°C干燥2小时，过 40~60目筛； 第三步，按处方量称取步骤A和B