替格瑞洛口服纳米组合物的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种替格瑞洛的口服纳米组合物及其制备方法。 即通过制备替格瑞洛的固体纳米制剂，来提高替格瑞洛的溶解度、稳定性和生物利用度。
【背景技术】：
[0002] 急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes, ACS)是以冠状动脉粥样硬化 斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，是一 种常见的严重的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型。ACS包括急性ST段抬高性心肌梗 死（STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI)和不稳定型心绞痛（UA)。抗血栓形成药 在ACS治疗中发挥着重要作用。临床使用的抗血栓形成药按其作用机制可分为抗凝血药、 抗血小板药及溶栓药。其中的抗血小板药又可分为环氧化酶抑制剂、ADP(P2Y12)受体拮抗 剂、GP Ilb/IIIa受体拮抗剂等。
[0003] 替格瑞洛是第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷 (ADP P2Y12)受体拮抗剂，在结构上属于噻吩并吡啶类药物，其化学名为（1S，2S，3R， 5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙氨基]-5-(硫丙基）-3H-[l，2,3]三唑[4， 5_d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇，具有如下所示的结构式。
[0004]
[0005] 替格瑞洛最早由英国阿斯利康公司研制开发，2011年被FDA批准用于急性冠脉综 合征的治疗。上市后，临床疗效良好，先后被欧洲心脏病学会指南、美国心脏病学会指南和 美国心脏协会指南等推荐用于ACS的治疗。2012年12月，替格瑞洛获准在中国正式上市。 在替格瑞洛使用说明书中规定，除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂 负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75-100mg。
[0006] 由于替格瑞洛属于生物药剂学分类系统（BCS)IV类药物，其溶解度和渗透性都很 低，口服生物利用度低，使得其临床给药剂量较大（FDA批准的规格为90mg/片）。而且，虽 已采用了如此高的剂量，由于其溶解性和渗透性低，生物利用度低，吸收不完全，个体差异 大，很可能因血药浓度过低导致给药方案失败，或血药浓度过高而产生严重不良反应。为降 低替格瑞洛的口服给药剂量，以减少不良反应的发生，并大大减轻患者负担，本发明采用自 微乳化技术，提供了一种在水性环境中溶解度高，吸收良好的替格瑞洛新剂型。由于现有技 术的普通微乳液稳定性差，服用不便以及需要大量的表面活性剂带来的毒副作用，本发明 为提高药物口服适应性及稳定性，采用了调节乳化剂和油相配比以及通过冷冻干燥、喷雾 干燥等手段制备了替格瑞洛的固体纳米组合物。
[0007] 该纳米组合物除上述优点外，还有剂量准确、服用方便、制备简单、性质稳定、适合 于工业化大规模生产等特点，临床应用前景广阔。该组合物相对于普通微乳液有较高的物 理化学稳定性，减少了毒副作用，降低了刺激性，提高了用药顺应性，弥补了现有制剂的缺 点。本发明可以增加微乳的稳定性并大大减少表面活性剂的用量，同时提高替格瑞洛的生 物利用度。
【发明内容】
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[0008] 本发明的目的是：提供一种稳定性好、生物利用度高、能够有效治疗急性冠脉综合 征（ACS)的替格瑞洛口服纳米组合物及其制备方法。
[0009] 为实现上述目的，本发明的技术方案是：替格瑞洛口服纳米组合物，其特征是：所 述组合物由替格瑞洛、阿司匹林和辅料组成。
[0010] 以下为上述技术方案的进一步阐述：
[0011] 所述辅料包括以下组分：
[0012] 油相、乳化剂、助乳化剂、固体吸附剂。
[0013] 所述油相为以下成分中的一种或两种：肉豆蘧酸异丙酯，亚油酸乙酯，中链油甘油 三酯，长链油甘油三酯；
[0014] 所述乳化剂为以下成分中的一种或两种：聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸 酯15,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸 酯，油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80 ;
[0015] 所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、二乙二 醇单乙基醚、乙醇，或其中两种或两种以上的混合物；
[0016] 所述固体吸附剂选自：微晶纤维素、微粉硅胶、普朗尼克、羟丙基甲基纤维素、右旋 糖酐70,或其中两种或两种以上的混合物。
[0017] 所述组合物中各成分的单位用量为：替格瑞洛：45-180mg，优选90mg ;阿司匹林： 30-500mg，优选 50-300mg ;乳化剂：250-1000mg，优选 400-800mg ;助乳化剂：250-1000mg， 优选 300-600mg ;油相：10-150mg，优选 20-100mg ;固体吸附剂：0-1200mg，优选 400-800mg。
[0018] 替格瑞洛口服纳米组合物的制备方法包括以下步骤：
[0019] (1)按照比例精密称取替格瑞洛、阿司匹林、油相、乳化剂和助乳化剂；
[0020] (2)将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37°C水浴中加热，搅拌使混 合均匀，即得替格瑞洛纳米组合物混悬液，室温避光保存，备用；
[0021] (3)按重量比称取固体吸附剂，与上述制得的替格瑞洛纳米组合物混悬液混合均 匀；
[0022] (4)将上述混合物采用适当方法干燥，得到替格瑞洛口服纳米组合物。
[0023] 在替格瑞洛片使用说明书中明确指出，在替格瑞洛临床使用中，一般需要同时服 用维持剂量的阿司匹林，但阿司匹林服用剂量超过lOOmg，则会降低替格瑞洛的疗效，应在 初始时给予负荷剂量（常为325mg)的阿司匹林后给予替格瑞洛，并辅以每天75-100mg维 持剂量的阿司匹林。申请人意外地发现，当替格瑞洛增溶于组合物后，可将阿司匹林的用量 提高到每天300mg，替格瑞洛的药效增强，且没有出现明显的出血迹象。
[0024] 有益效果：
[0025] 本发明采用以上技术方案，将替格瑞洛做成口服纳米制剂，在提高替格瑞洛生物 利用度和药物稳定性的同时，也拓宽了药物的使用人群范围；将替格瑞洛做成固体纳米制 剂后，不仅提高了药物的稳定性和在胃肠道中难溶解、难吸收药物的生物利用度，而且降低 了替格瑞洛治疗的毒副作用；另外，与高剂量的阿司匹林配合使用，可进一步提高疗效，且 毒副作用没有明显增加。
[0026] 本发明的制剂稳定性高、生物利用度高，能够有效地治疗急性冠脉综合征，所以具 有较高的经济价值和社会推广价值。
【附图说明】：
[0027]图1为替格瑞洛口服纳米组合物再分散性试验粒径分布图；
[0028] 图2为替格瑞洛口服纳米组合物的溶出度曲线图；
[0029] 图3为替格瑞洛口服纳米组合物大鼠给药后的药时曲线图。 具体实施例：
[0030] 实施例1:替格瑞洛口服纳米组合物，由替格瑞洛、阿司匹林和辅料组成。
[0031] 所述辅料由油相、乳化剂、助乳化剂和固体吸附剂组成。
[0032] 所述油相由中链油甘油三酯组成；
[0033] 所述乳化剂由聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40组成；
[0034] 所述助乳化剂为：