聚乙二醇1000;
[0035] 所述固体吸附剂为：微粉硅胶和微晶纤维素。
[0036] 所述口服纳米组合物各成分的单位重量为：
[0037] 替格瑞洛：90mg，
[0038] 阿司匹林25Omg,
[0039] 聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40 :270mg，
[0040]聚乙二醇 1000 :270mg，
[0041] 中链油甘油三酯：40mg，
[0042] 微粉硅胶：70mg，
[0043] 微晶纤维素：600mg。
[0044] 替格瑞洛口服纳米组合物的制备方法包括以下步骤：
[0045] (1)按照比例精密称取替格瑞洛、阿司匹林、中链油甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻 油RH40、聚乙二醇1000;
[0046] (2)将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37°C水浴中加热，搅拌使混 合均匀，即得替格瑞洛纳米组合物混悬液，室温避光保存，备用；
[0047] (3)按重量比称取微粉硅胶和微晶纤维素，混合作为固体吸附剂，将其与上述制得 的替格瑞洛纳米组合物混悬液混合均匀；
[0048] (4)将上述混合物采用喷雾干燥法进行干燥，得到替格瑞洛口服纳米组合物粉末。 将该粉末分装于硬胶囊壳中，备用。
[0049] 实验例1 :替格瑞洛口服纳米组合物的再分散性试验
[0050] 包括以下步骤：
[0051] 取制备所得的替格瑞洛口服纳米组合物，向其中加入20倍量的水，磁力搅拌使分 散均匀，以0. 8 y m微孔滤膜过滤除去不溶物，滤液以马尔文激光粒度仪测定其粒径，结果 见图1。
[0052] 马尔文激光粒度仪的粒径分析结果：
[0053] 由图1的结果可以看出，该组合物再分散后的平均粒径为47. 3nm，粒径分布较窄， 多分散指数（PDI = 0. 26)较好，符合口服微粒给药系统的要求。
[0054] 实验例2 :替格瑞洛口服纳米组合物的溶出度试验
[0055] 为了评价替格瑞洛口服纳米组合物的体外溶出效果，我们进行了溶出度试验，采 用溶出度测定仪，测定纳米组合物在溶出介质为〇. lmol/L盐酸溶液（模拟胃液）中不同时 间的溶出百分率，并与市售品（替格瑞洛片）比较。
[0056] 结果：由图2可知，与市售替格瑞洛片相比，自制替格瑞洛口服纳米组合物具有更 快的溶出速率，10分钟时溶出百分率接近1〇〇%，明显高于市售品替格瑞洛片。
[0057] 实验例3 :替格瑞洛口服纳米组合物的药代动力学试验
[0058] 为了评价替格瑞洛口服纳米组合物的体内吸收效果，我们进行了以市售品替格瑞 洛片（90mg/片）为参比制剂的替格瑞洛口服纳米组合物的大鼠血浆药代动力学研究。具 体实施方案如下：将健康雄性SD大鼠平均分为两组，每组6只，实验前禁食（不禁水）12h， 各组分别单剂量灌胃给予替格瑞洛口服纳米组合物或市售品替格瑞洛片（用6%羧甲基 纤维素钠溶液混悬，给药剂量均相当于替格瑞洛7. 2mg ? kg，。分别于给药后0. 5、1、2、 3、4、6、8、12、24、36、48小时眼眶后静脉丛取血0. 5ml，置于预先准备好的肝素钠抗凝管中， 5000r ? HiirT1离心5min，吸取上清分离血浆，置-40°C冰箱冷冻保存待测。用叔丁基甲醚沉 淀血浆中蛋白并提取药物，取上清液，用氮气吹干，再用甲醇复溶，采用HPLC-MS测定其中 替格瑞洛含量，拟合药时曲线图（见图3)并计算其相对生物利用度。
[0059] 根据药动学统计参数计算替格瑞洛口服纳米组合物组和市售品片剂组之间的相 对生物利用度为244%，即纳米组合物相比于普通片剂，生物利用度提高了 144%，表明口 服纳米技术对于替格瑞洛的体内吸收有显著提高。
[0060] 以上列举的仅是本发明的一个具体实施例，从本发明公开的内容推导出的所有变 形，均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种替格瑞洛口服纳米组合物，其特征在于，所述组合物由替格瑞洛、阿司匹 林、乳化剂、助乳化剂、油相和任选的固体吸附剂组成，各组分的单位用量为：替格瑞洛： 45-180mg，优选 90mg ;阿司匹林：30-500mg，优选 50-300mg ;乳化剂：250-1000mg，优选 400-800mg ;助乳化剂：250-1000mg，优选 300-600mg ;油相：10-150mg，优选 20-100mg ;固体 吸附剂：0-1200mg，优选 400-800mg。2. 根据权利要求1所述的替格瑞洛口服纳米组合物，其特征在于， 所述油相选自以下成分中的一种或两种：肉豆蘧酸异丙酯，亚油酸乙酯，中链油甘油三 酯，长链油甘油三酯； 所述乳化剂选自以下成分中的一种或两种：聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯 15,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸酯， 油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80 ; 所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、二乙二醇单 乙基醚、乙醇，或其中两种或两种以上的混合物； 所述固体吸附剂选自：微晶纤维素、微粉硅胶、普朗尼克、羟丙基甲基纤维素、右旋糖酐 70,或其中两种或两种以上的混合物。3. 根据权利要求1所述的替格瑞洛口服纳米组合物，其特征在于，所述替格瑞洛口服 纳米组合物采用以下方法制备得到： (1) 按照比例精密称取替格瑞洛、阿司匹林、油相、乳化剂和助乳化剂； (2) 将上述称取的各组分依次加入具塞锥形瓶中，于37°C水浴中加热，搅拌使混合均 匀，即得替格瑞洛纳米组合物混悬液，室温避光保存，备用； (3) 按重量比称取固体吸附剂，与上述制得的替格瑞洛纳米组合物混悬液混合均匀； (4) 将上述混合物采用适当方法干燥，得到替格瑞洛口服纳米组合物。4. 根据权利要求3所述的替格瑞洛口服纳米组合物的制备方法，其特征在于，步骤（4) 所述的干燥，是喷雾干燥、烘箱干燥或冷冻干燥。5. 根据权利要求3所述的替格瑞洛口服纳米组合物的制备方法，其特征在于，步骤（3) 所述的加入固体吸附剂，混合均匀的方法，可采用以下步骤之一： (1) 加入固体吸附剂，磁力搅拌混合均匀； (2) 加入固体吸附剂，机械搅拌、超声分散、高速捣碎、研磨或高压乳匀机分散，使混合 均匀。6. 根据权利要求1所述的替格瑞洛口服纳米组合物，其特征在于可以用于口服溶液 剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、干混悬剂、混悬剂、片剂、注射剂、冻干粉针剂。
【专利摘要】本发明公开了一种替格瑞洛的口服纳米组合物，该组合物由替格瑞洛、阿司匹林、乳化剂、助乳化剂、油相、固体吸附剂组成。按比例精密称取替格瑞洛、阿司匹林、油相、乳化剂和助乳化剂，依次加入适宜容器中，加热搅拌使混合均匀，即得替格瑞洛纳米组合物混悬液；加入固体吸附剂，混匀，采用适当方法干燥，即得替格瑞洛口服纳米组合物。该组合物显著提高了替格瑞洛的溶解度、稳定性和生物利用度。
【IPC分类】A61P9/10, A61K31/616, A61K9/14, A61K31/519, B82Y30/00
【公开号】CN104971070
【申请号】CN201410148221
【发明人】李馨儒, 刘艳, 从双晨, 陈蒙蒙
【申请人】北京大学
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2014年4月4日