特咖宁在制备神经再生剂中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物特咖宁（Theacrine)的用途，尤其涉及特咖宁在制备促进 神经再生药品、食品及保健食品中的应用。
【背景技术】
[0002] 传统观念认为，成年中枢神经系统中的神经元是不可再生的，神经再生仅发生于 胚胎期及出生后早期。近年研究表明，成年啮齿类和灵长类的海马、侧脑室下区及嗅球等部 位可以产生新的神经元。神经再生持续于整个生命过程，在各种病理因素刺激下，神经干细 胞（NSCs)发生增殖、迁移、分化，最终整合到神经元网络中，在帕金森氏病、阿尔茨海默氏 病、唐氏症、脑血管障碍、脑中风，脊髓损伤、亨丁顿氏舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索 硬化症、癫痫、焦虑性障碍、综合失调症、抑郁症、躁郁症等多种神经疾病的改善过程中发挥 重要作用，有望成为新的治疗靶点，为神经系统损伤和疾病的治疗提供了一个新思路。
[0003] 神经疾病发病机理复杂，同时能够导致一系列精神和躯体等不良症状，严重影响 人们的生活质量，也给社会造成了极大的经济损失。而目前，针对这类疾病没有特效药物， 也没有根治的治疗办法。该类疾病常伴随神经元严重损伤，仅由内源性NSCs增殖、分化供 给补充，远不够修复病理状态下受损伤的神经系统网络。虽然内源性NSCs在多种疾病中均 可被激活，但由于NSCs数量上的不足，且增殖的NSCs只有极小部分分化为神经元，所以不 能完全修复各种损伤造成的神经功能缺损。因此，开发促进神经再生的药物对该类神经疾 病的治疗具有十分重要的意义。通过促神经生成剂的干预，放大内源性NSCs的作用，促进 其增殖并向病灶处迁移，诱导其分化为神经元，将使神经修复成为可能。不仅如此，还可以 将促神经再生剂制成为饮食品，有效预防该类神经疾病的发生，干预疾病进展以及改善疾 病预后。
[0004] 近年来促进神经再生的治疗策略在神经疾病中的运用备受关注，尤其是海马区的 神经再生。海马与人类学习记忆和情绪调节密切相关。而海马区对刺激十分敏感，短期强 大的负性刺激或长期慢性负性刺激均可以导致海马神经再生的抑制，体积缩小以及功能异 常等。研究发现，应激导致HPA轴激活，皮质酮水平升高，会造成海马结构和功能的损伤，海 马神经再生受到抑制。大量研究表明其可能与降低了重要神经营养因子BDNF基因表达和 蛋白质水平有关。此外，研究还表明，神经疾病的发生可能与兴奋性谷氨酸过度释放有关， 从而造成神经元的损伤和死亡，降低神经再生的水平。因此，促进神经营养因子BDNF的合 成和分泌，降低刺激导致的HPA轴过度活化以及减少兴奋性谷氨酸的释放及其调控的相关 通路是理想的神经疾病干预靶点。
【发明内容】
[0005] 鉴于上述理由，本发明所要解决的问题在于揭示特咖宁在促进神经再生的有效活 性。同时，本发明所要解决的目的还在于制备一种以特咖宁或特咖宁为有效成分用于促进 神经再生的药品、食品或保健食品。
[0006] 为了解决上述技术问题，一方面，本发明揭示了一种具有式（I)结构的化合物特 咖宁，
[0007]
[0008] 在制备促进神经再生药品、食品或保健食品中的应用。
[0009] 具体而言，所述促进神经再生作用为促进成年哺乳动物脑内的神经干细胞再生。 更近一步地，所述神经元再生主要是海马齿回状新生成神经元。特咖宁在制备促进神经再 生药品、食品或保健食品中的应用，表现为在制备促进BDNF分泌中的应用。同时，还表现为 在制备抑制容积敏感性氯电流药物中的应用。
[0010] 另一方面，本发明还提供一种促进神经再生活性物质，如式（I)结构的化合物特
咖宁，
[0011]
[0012] 该化合物在应用各种剂型中质量百分比含量为0. 001~100%。
[0013] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为滴丸剂，滴丸剂中还含有聚乙二醇，所 述聚乙二醇的含量为特咖宁重量的1~60倍。
[0014] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为软胶囊剂，软胶囊剂由胶囊包覆溶于 植物油的特咖宁作为有效成分，所述植物油的含量为特咖宁重量的1~60倍。
[0015] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为片剂，片剂中包含有重量为特咖宁重 量1~60倍的淀粉。
[0016] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为胶囊，胶囊中包含有重量为特咖宁重 量1~60倍的淀粉。
[0017] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为复方制剂，复方制剂中包含有特咖宁 重量百分比为0. 001~100%。
[0018] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为咀嚼糖，咀嚼糖中包含有特咖宁重量 百分比为0. 001-100%。
[0019] 作为本发明的具体实施方案，所述保护剂为复合饮料，复合饮料中包含有特咖宁 重量百分比为0. 001~100%。
[0020] 特咖宁是采用天然植物提取或者化学合成而得。现有技术中已公开了的特咖宁的 化学合成方法和采用天然植物提取的工艺，在本发明的实施例中所采用的特咖宁采用天然 植物提取而制得，该提取方法在中国专利ZL200410077327. 6已有公开。需要说明的是，本 发明提供的特咖宁的使用量一般以纯品粉末计，可以与其他成分组合形成复方制剂，在药 物等各种成品中占0.001~100%的重量比。另外，特咖宁也可以添加常用的赋形剂等医药 用载体后制成制剂。必要时也可以添加一些防腐剂、抗氧化剂（antioxidant)、着色剂、甜 味剂等制剂添加物。比较适宜的赋形剂，可考虑用乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素 等。润滑剂可用硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉等。溶剂可用精制水、乙醇、丙二醇等。防腐剂 可用氯丁醇、苄醇、二羟基乙酸等。抗氧化剂通常以亚硫酸盐、抗坏血酸等比较适宜。
[0021] 本发明对特咖宁在帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、唐氏症、脑血管障碍、脑中风，脊 髓损伤、亨丁顿氏舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、癫痫、焦虑性障碍、综合失 调症、抑郁症、躁郁症等的神经疾病中的应用的研究，是建立在对特咖宁抑制以cAMP为底 物的I 3DEs，如TOE4,减少cAMP的降解，激活PKA信号通路，从而启动CREB的转录，调控BDNF 的分泌，并经其受体TrkB介导促进神经元的存活、分化、生长发育，防止神经元受损伤死 亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生及分化以及维持中枢及周围神经系统 的神经元生存及正常生理功能。其次，特咖宁也可以降低慢性心理应激导致的皮质酮含量 异常增高，逆转HPA轴过度活化对脑区相关神经元的损伤。最后特咖宁可以抑制低渗激活 的容积敏感性氯电流，减少兴奋性谷氨酸的释放，降低神经元毒性。特咖宁通过即发挥本发 明对特咖宁在抗帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、认知症、唐氏症、脑血管障碍、脑中风，脊髓 损伤、亨丁顿氏舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、癫痫、焦虑性障碍、综合失调 症、抑郁症、躁郁症、发育障碍、记忆缺陷多动障碍、学习障碍等神经疾病的研究，是建立在 特咖宁降低神经元损伤，增加神经元营养及促进神经再生进而保护神经元发挥抗以上疾病 作用的整体实验而得以构建的科学、合理的研究体系。本发明充分说明化合物特咖宁以及 含有化合物特咖宁有效成分的药物组合物能够有效激活cAMP/CREB/BDNF/TrkB信号通路， 从而有效促进神经再生水平。其次可以降低应激导致的皮质酮水平升高，减少神经元损伤， 逆转皮质酮对B