专利名称：苯并呋喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并呋喃衍生物和含有其的药剂。更具体地说，本发明涉及具有出色药理活性的化合物，该药理活性例如，神经营养因子活性-提高活性，葡萄糖代谢提高活性，神经元细胞死亡抑制活性，神经形成刺激活性，神经元再生刺激活性，葡萄糖代谢提高活性，β -淀粉状蛋白抑制活性，tau和磷酸化tau抑制活性，认知功能提高活性等等，其可有效作为中枢神经系统障碍等等的预防和治疗剂。
背景技术：
神经变性障碍是引起破坏性损伤(例如，神经细胞死亡)的渐进性障碍。作为主要的神经变性障碍，已知的是中枢神经系统障碍，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨丁顿舞蹈症等等，和糖尿病性神经病变代表的外周神经病。它们中有许多涉及衰老，事实上，随着衰老而发病率提高，但是，还有一些病例，它们甚至在中年和进一步在更年轻的年龄时就开始发病。作为对脑的结构与功能的研究结果，已经逐步阐明了神经传递介质和神经营养因子等等的作用，但神经变性疾病的病因的许多部分还是未知的。对于帕金森氏症，已经澄清了其与特异性神经传递介质(即，多巴胺)的关系，由此，作为多巴胺的前体物的L-DOPA 已经用作减轻神经症状和恢复功能的药物。然而，L-DOPA不抑制神经变性的进程，并且 L-DOPA的效果随着疾病的进程而逐步丧失，换句话说，多巴胺能神经元出现退化和损失。 同样，阿尔茨海默氏病是由各种神经细胞(例如，乙酰胆碱神经元细胞，一元胺类型神经元细胞，等等)的退化和损失所引起的病症，并且引起老年斑的沉积或神经原纤维发生变化。 至于针对其的药物，已经销售了胆碱酯酶抑制剂或美金刚(Memantine)(其是NMDA的拮抗剂)。尽管如此，例如，L-DOPA对于帕金森氏症，它们还是症状性治疗，以便暂时改善神经症状。在这方面，没有报道可以保护神经元细胞免于能够引起细胞死亡的因素(包括阿尔茨海默氏病或帕金森氏症)的毒性和可以抑制神经变性病症的进程的药物。此外，人们认为神经变性病症中的细胞死亡是由相应疾病的内在因素的毒性所引起的，例如，在阿尔茨海默氏病中，内原性的β-淀粉状蛋白被认为是引起细胞死亡的因素。淀粉状蛋白是构成老年斑的蛋白，其是在患有阿尔茨海默氏病的患者的脑中所看到的神经病理特征，并且由40至43个氨基酸组成。已经发现，向海马神经细胞的原始培养系统中加入这种淀粉状蛋白，可以引起神经细胞死亡[参见，非专利文献1]，同样，已经表明，淀粉状蛋白的凝固对其毒性等等的表达是不可缺少的[参见非专利文献2和 3]。对于淀粉状蛋白的毒性表达机理，已经认为1) 淀粉状蛋白形成离子通道以允许钙离子流入，幻β -淀粉状蛋白促进自由基的产生，幻β -淀粉状蛋白活化tau蛋白激酶 I (TPK-I) /糖原合酶激酶3 β (GSK-3 β )，并且促进tau的磷酸化，4) β -淀粉状蛋白活化分泌神经毒素的小胶质细胞，等等。最近，已经阐明了神经营养因子例如IGF-I (胰岛素样生长因子)、NGF (神经生长因子)、BDNF (脑衍生的神经营养因子)、⑶NF (胶质细胞系列衍生的神经营养因子)等等可以抑制由淀粉状蛋白所引起的神经细胞的凋亡，且细胞死亡(凋亡)由营养因素信号级联反应的功能障碍所引起[参见非专利文献4]。就它们而论，已经报道说，IGF-I (胰岛素样生长因子1)信号可以通过磷脂酰肌醇-3'-激酶(PI3激酶 PI3K)磷酸化Akt，也称为蛋白激酶B (PKB)，并且活化的Akt将底物(例如，Bad或糖原合酶激酶3b(GSK-3i3)等等)磷酸化，从而抑制神经元的细胞死亡。作为机理，很明显的是，涉及基于PI-3激酶的活化来抑制GSK-3 β [参见非专利文献5至7]。当通过β -淀粉状蛋白抑制ΡΙ-3激酶、并且活化TPK-I/GSK-3i3时，丙酮酸脱氢酶(PDH)受到抑制，由此影响乙酰胆碱的合成反应系统，以降低乙酰胆碱含量。这与在患有阿尔茨海默氏病的患者的脑中所观察到的乙酰胆碱含量降低的结果相符合。相反，人们期望，可以实现PI-3激酶的活化， 不仅在脑中防止神经细胞死亡、而且增加乙酰胆碱含量，由此改善神经症状。另外，人们期望，TPK-I/GSK-3^的抑制可以增加脑内葡萄糖使用，在阿尔茨海默氏病中，脑内葡萄糖使用降低[参见非专利文献7和8]。进一步的，也报道了脑中葡萄糖代谢和脑认知功能之间的关系[参见，非专利文献9]，并且人们期望，脑中葡萄糖代谢的改善也可以提高脑的认知功能。作为可用于预防或治疗中枢神经系统病症或脑障碍的化合物，苯并呋喃化合物是公知的化合物(例如，参见专利文献1至7)。进一步的，还公知的是，一些种类的苯并呋喃化合物具有促进神经元祖细胞的生长和分化的活性(例如，参见专利文献2和4)。更进一步的，还公知的是，苯并呋喃化合物具有不同于用于中枢神经系统病症的医学用途(例如，参见专利文献8和9和非专利文献10)。非专利文献10公开了下列化合物
权利要求
1.下式(I)代表的化合物或其盐
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中
3.按照权利要求1或2的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式
4.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式是下式中的任何一个是下式中的任何一个
5.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式是下式
6.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式是下式
7.按照权利要求3的化合物或其盐，其中代表单键；
8.按照权利要求3的化合物或其盐，其中 R1是氢原子或可以被羟基取代的Cp6烷基； R2是(1)氢原子，或(2)可以被选自下列的取代基取代的Cp6烷基轻基，氨基，二-Cp6烷基氨基，((V6烷基)(苄基)氨基，单Ch6烷基氨基，二 -苄基氨基，C1^6烷基-羰基氨基，甲酰氧基，CV6烷基磺酰氧基，氰基，羧基，单Ch6烷基-氨基甲酰基，可以被选自Ch6烷氧基和苯基的取代基取代的Ch6烷氧基，CV6烷硫基，CV6烷基磺酰基，吗啉代，硫吗啉，1，ι- 二氧代硫吗啉，吡唑基， 被Cp6烷基取代的咪唑基，吡咯烷基，被氧代基或羟基取代的哌啶基，和1，4- 二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基；或R1和&与相邻碳原子一起形成环戊烷环或四氢吡喃环。
9.按照权利要求3的化合物或其盐，其中 R1是CV6烷基；和R2是氢原子或可以被羟基取代的Cp6烷基。
10.按照权利要求3的化合物或其盐，其中 R3是氢原子或CV6烷基；和R4是氢原子。
11.按照权利要求3的化合物或其盐，其中 R3和R4是氢原子。
12.按照权利要求3的化合物或其盐，其中R5是氢原子、任选取代的Cp6烷基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C3_6环烷基、任选取代的C6_14芳基、或可以被取代的5-至6-元芳香杂环，该芳香杂环除了碳原子之外含有1 至4个选自氮原子和氧原子的杂原子；R6是氢原子、任选取代的C^6烷基、任选取代的C6_14芳基、可以被取代的5-至6-元芳香杂环、或卤素原子，该芳香杂环除了碳原子之外还含有1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子，和R7是氢原子、羟基、任选取代的CV6烷基、任选取代的CV6烷氧基、或CV6烷基羰基。
13.按照权利要求3的化合物或其盐，其中R5是氢原子、CV6烷基、C2_6烯基、C3_6环烷基、被二 Cp6烷基氨基取代的苯基、或呋喃基； R6是氢原子、CV6烷基、被Cp6烷基取代的苯基、吡啶基、或卤素原子；和 R7是氢原子、羟基、可以被羟基取代的CV6烷基、可以被Cp6烷氧基取代的CV6烷氧基、 或Cp6烷基羰基。
14.按照权利要求3的化合物或其盐，其中 R5是CV6烷基；R6是CV6烷基；和R7是CV6烷基或CV6烷氧基。
15.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式
16.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式
17.按照权利要求16的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式
18.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式是下式
19.1-(4-甲氧基苯基)-4-O，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐。
20.1-(4-甲氧基苯基)-4-[ QR) -2，4，6，7-四甲基-2，3- 二氢-1-苯并呋喃_5_基] 哌嗪或其盐。
21.1-(4-甲氧基苯基)-4-[(2S)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基] 哌嗪或其盐。
22.1-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基_2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐。
23.1-(4-乙氧苯基)-4- (7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3- 二氢-1-苯并呋喃_5_基) 哌嗪或其盐。
24.(-)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃_2_基}甲醇或其盐。
25.(+)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃_2_基}甲醇或其盐。
26.按照权利要求1至25的任一项的化合物或其盐的前体药物。
27.药物组合物，其包含按照权利要求1至25的任一项的化合物或其盐或其前体药物。
28.按照权利要求27的药物组合物，其是IGF-I信号调节剂或蛋白激酶B活化剂。
29.按照权利要求27的药物组合物，其是中枢神经系统疾病的预防或治疗剂。
30.按照权利要求27的药物组合物，其是阿尔茨海默氏病的预防或治疗剂。
31.预防或治疗中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的按照权利要求27的药物组合物。
32.预防或治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的按照权利要求27的药物组合物。
33.按照权利要求1至25的任一项的化合物或其盐或其前体药物用于制备中枢神经系统疾病的预防或治疗剂的用途。
34.按照权利要求1至25的任一项的化合物或其盐或其前体药物用于制备阿尔茨海默氏病的预防或治疗剂的用途。
全文摘要
本发明提供了下式(I)代表的化合物，其中环A表示任选取代的哌嗪环，任选取代的吗啉环，或任选取代的高哌嗪环；R1和R2是相同的或彼此不同的，并表示氢原子或任选取代的低级烷基；R3和R4是相同的或彼此不同的，并表示氢原子或卤代或非卤代的低级烷基；R3到R7是相同的或彼此不同的，并表示氢原子，羟基，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烯基，任选取代的低级烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳香杂环，任选取代的氨基，或酰基；和表示单键或双键，其中当碳原子分别与R2邻接时，R2和R3不存在且R3形成双键，且不存在所有R1到R7是氢原子的情况，且R1和R2可以与相邻碳原子一起形成环；或其盐。
文档编号C07D493/10GK102421767SQ20108002031
公开日2012年4月18日 申请日期2010年3月9日 优先权日2009年3月10日
发明者塚本彻哉, 若林健志, 邑乐泰一 申请人:武田药品工业株式会社