一种生物医用材料及其制备方法与在药物运输中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种生物医用材料及其制备方法与在药物运输中的应用，属于碳纳米 药物载体的制备和应用领域。
【背景技术】
[0002] 近年来随着大气环境的恶化，肺癌、肺支气管炎等肺部疾病的发病率和死亡率均 呈上升趋势，严重影响着公众的健康。传统的小分子药物以其毒副作用大、对病灶靶向性 差等原因，并不能够满足现实需要，因此，开发更为有效地肺部疾病诊断和治疗试剂就显得 尤为迫切。纳米载体材料的出现，对降低传统药物分子的毒性，改善体内代谢性质，提高靶 向性和治疗效果有着极大的潜力。表面富含活性基团的纳米材料，可以与药物小分子牢固 结合而实现对药物的负载，通过进一步偶联靶向分子或利用纳米材料本身的生物体EPR效 应，可以有效地将药物分子输运到目标区域而实现成像或治疗。特别地，放射性同位素以其 高灵敏性、高穿透性等特点在疾病的诊断和治疗领域具有巨大的潜力，将纳米材料与放射 性同位素结合，有望实现高效、快速、合理的疾病诊疗。
[0003] 用于药物输运体系的理想载体应具备以下特性：1)良好的生物相容性，不会引起 生物体的毒副作用；2)对目标组织或病灶部位具有优异的靶向性，能够迅速、大量地富集到 相应区域；3)表面具有多种活性基团，可以较容易地负载不同药物分子；4)负载效率高且 稳定；5)组分确定；6)-段时间内，可以通过机体完全代谢，不会在体内残留。到目前为止， 已经开发出的纳米药物载体主要是脂质体类材料,主要用于抗肿瘤、抗菌以及激素类药物 的输运。但是这类载体尚存在不足之处，主要表现在负载药物在体内的稳定性不足，不适于 负载具有放射性的药物，而且靶向性尚需进一步提高。其他无机或碳纳米管类载体材料也 受到广泛的关注，但这些材料在体内合理代谢存在问题。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种生物医用材料及其制备方法与在药物运输中的应用，本 发明通过肺部组织的成像及疾病治疗问题，通过简单快捷的方法，得到了一种对肺部组织 具有优异靶向性的生物医用材料，并且通过进一步标记放射性碘-131，制备得到具有治疗 功能的靶向肺部的药物；本发明活体动物实验表明，该生物医用材料具有良好的肺靶向性 以及良好的体内代谢性质，为开发高选择性肺部成像及疾病治疗药物奠定了基础。
[0005] 本发明首先提供的一种生物医用材料的制备方法，包括如下步骤：
[0006] 在氩气保护和四丁基氢氧化铵存在的条件下，L-精氨酸与纳米材料进行反应，则 所述L-精氨酸连接在所述纳米材料上，即得到所述生物医用材料；
[0007] 所述纳米材料为富勒烯、石墨烯、碳纳米管、聚合物或脂质体。
[0008] 上述的制备方法中，所述四丁基氢氧化铵的用量以其质量百分含量为10%的水溶 液计：为所述反应体系的总体积的5% ;
[0009] 所述反应体系为所述反应的溶剂的总体积。
[0010] 所述反应的温度可为50~70°C，时间可为20~30小时。
[0011] 上述的制备方法中，需要控制所述L-精氨酸远远过量于所述纳米材料，所述反应 结束后，剩余的L-精氨酸通过柱层析及透析手段去除。
[0012] 本发明进一步提供了上述方法制备得到的生物医用材料；所述生物医用材料中， 利用所述L-精氨酸对所述纳米材料的表面进行修饰，因此具有较好的生物相容性；所述生 物医用材料表面具有丰富的羟基、氨基、羧基等功能基团，易于与不同药物分子进行共价结 合而实现稳定负载；因此具有制备靶向抗肺部肿瘤药物的应用前景。
[0013] 本发明所提供的一种负载抗生素的生物医用材料的制备方法，包括如下步骤：
[0014] 所述生物医用材料与EDC/NHS催化体系进行反应；在搅拌的条件下，将所述反应 的产物与抗生素进行混合，则将所述抗生素负载到所述产物上，即得到负载抗生素的生物 医用材料；
[0015] 所述抗生素为青霉素类、头孢菌素类、氟哇诺酮类或P -内酰胺类；
[0016] 所述EDC/NHS催化体系为EDC与NHS的混合物，其中EDC表示1-乙基-3-(3-二 甲基氨丙基）_碳化二亚胺，NHS表示N-羟基琥珀酰亚胺。
[0017] 上述的制备方法中，所述反应的温度可为20~25°C，所述反应的时间可为24~ 48小时；
[0018] 所述搅拌可在20~25°C的条件下进行，所述搅拌的时间可为24~48小时。
[0019] 本发明进一步提供了述方法制备得到的负载抗生素的生物医用材料，其可用于制 备靶向抗肺部肿瘤药物。
[0020] 本发明所提供的一种放射性碘标记的生物医用材料的制备方法，包括如下步骤：
[0021] 在氯胺-T存在的条件下，所述生物医用材料与放射性碘进行反应，即得到放射性 鹏标记的生物医用材料；
[0022] 所述放射性碘可为碘-131、碘-125或碘-123。
[0023] 上述的制备方法中，所述放射性碘的放射性活度可为20~30MBq ;
[0024] 所述反应的温度可为20~25°C，所述反应的时间可为1~1. 5小时。
[0025] 本发明进一步提供了上述方法制备得到的放射性碘标记的生物医用材料，当标记 放射性碘-123、碘-125时，可以进行肺部PET、SPECT成像；当标记放射性碘-131时，可以 在进行肺部SPECT成像的同时，对肺部肿瘤等疾病进行治疗。
[0026] 本发明所提供的生物医用材料学对活体肺部组织具有高度的靶向性，静脉注射 后，可以迅速且大量地富集到肺部组织中。本发明生物医学材料是通过L-精氨酸对纳米材 料进行水溶性修饰得到的，可以用于负载抗生素类药物，对肺部炎症进行有效治疗。同时也 可以进行放射性碘的标记，当标记放射性碘-123、碘-125时，可以进行肺部PET、SPECT成 像；当标记放射性碘-131时，可以在进行肺部SPECT成像的同时，对肺部肿瘤等疾病进行 治疗。更为重要的是，动物活体代谢实验表明，本发明生物医学材料可以在动物体内完全代 谢，避免了其他纳米药物载体在体内残留而可能带来的副作用。本发明具有制备方法简单 快速、生物相容性好、高度靶向肺部组织的特性，作为一种靶向肺部的药物载体而实现肺部 成像及疾病治疗具有良好的应用前景。
【附图说明】
[0027] 图1为本发明实施例1制备C6(|-(L-精氨酸）衍生物材料的流程图。
[0028] 图2为本发明实施例2制备放射性碘-131标记C6(|-(L-精氨酸）衍生物材料的流 程图。
[0029] 图3为实施例1制备的C6tl- (L-精氨酸）衍生物的红外光谱图。
[0030] 图4为实施例1制备的C6tl-(L-精氨酸)衍生物的X-射线光电子能谱图，其中图4 (A)为Cls谱图，图4 (B)为Ols谱图。
[0031] 图5为实施例1制备的C6(|-(L-精氨酸）衍生物对Hela细胞的毒性测试。
[0032] 图6为实施例2制备的标记材料静脉注射于小鼠体内后，30天内检测到的体内代 谢分布柱状图。
【具体实施方式】
[0033] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0034] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0035] 实施例1、制备C6tl- (L-精氨酸）衍生物
[0036] 图1为制备C6tl- (L-精氨酸）衍生物的示意图。
[0037] 1)取IOmmol L-精氨基酸和20mmol氢氧化钠，加入3mL去离子水，超声溶解，得到 澄清溶液，然后向其中加入20mL无水乙醇。
[0038] 2)取0.1 mmol富勒烯C6tl,溶于30mL甲苯中。在Ar气保护条件下，将L-精氨酸溶 液逐滴加入C 6tl的甲苯溶液中；稍后，滴加0. 2mL浓度为10wt