一种口服胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片的处方及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于治疗I型和II型糖尿病的口服胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片的处方及制备方法。属蛋白质多肽类生物制药领域。
【背景技术】
[0002]口服胰岛素是世界级难题。数十年来，全世界的科学家为找到取代胰岛素针剂治疗的路径而绞尽脑计，至今尚未获得理想的解决办法。核心的问题是:由于胰岛素是蛋白质多肽类药物，分子量大，脂溶性差而不易透过生物膜；口服给药会被肠胃道内的蛋白水解酶酶解和肝脏的首过效应而丧失活性。许多科学家为解决上述问题，把注意力放在用种种方式包合胰岛素粒子使其在结肠处溶解，也有的科学家研宄舌下给药以使其直接透过舌下黏膜直接进入血液。但由于工艺复杂，工业化困难，至今未能面市。因此，一种制作简便，疗效可靠的口服胰岛素是所有注射胰岛素的糖尿病患者们朝思暮想的福音。
【发明内容】
[0003]本发明要解决的技术问题是:提供一种粒径小、分布均匀、包封率高的、具有促黏膜吸收、抑制酶解、缓释长效的胰岛素舌下含片的处方及制备技术。它能够不经肠胃道的蛋白水解酶酶解，在黏膜吸收促进剂的帮助下，自舌下通过黏膜的迅速吸收直接进入血液而发挥作用。该处方构思巧妙，制备技术成熟可靠，制剂稳定性好，治疗效果显著，便于工业化生产。且生产成本低廉，具有强大的市场竞争力。
[0004]一种口服胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片的处方及制备技术:
[0005]1.将胰岛素按各种材料和工艺制成脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)冻干粉；
[0006]2.制备含片的处方为:
(1)胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)1000-3500U；
(2)β -环糊精 500-2000mg ；
(3)甘露醇200-1200mg ；
(4)月桂氮卓酮50-500mg；
(5)吐温80 50-500mg ；
(6)丙二醇10-1OOOmg ；
(7)曲拉通-100250-750mg
(8)N-乙酰半胱氨酸250-750mg
(9)氮酮25O-75Omg
(10)胆酸盐50-250mg
(11)蛋黄卵磷脂250-1000mg
(12)苄泽35 250-1000mg
(13)壳聚糖250-1000mg (14)聚乙二醇20000 250-2000mg
(15)甘油50-500mg
(16)乳糖1000-5000mg
[0007]3.将环糊精、甘露醇、胆酸盐、苄泽35、蛋黄卵磷脂、壳聚糖、曲拉通-100和N-乙酰半胱氨酸混合物与胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)冻干粉充分搅拌混合均匀，形成胰岛素混合粉末；
[0008]4.将月桂氮卓酮、吐温80、丙二醇、甘油、氮酮、卵磷脂、冰片和二甲基亚砜经超声充分搅拌混合均匀，缓缓加入胰岛素混合粉末中，并充分的搅拌混合均匀；
[0009]5.将混合均匀的粉末控制适当的水分和确定规格后压片即可。
【具体实施方式】
[0010]6.胰岛素脂质体舌下含片实施例处方:
(1)胰岛素脂质体2670U
(2)月桂氮卓酮(2.5%)250mg
(3)丙二醇(5%) 500mg ⑷吐温 80 (2.5% ) 250mg
(5)胆酸盐(2%) 200mg
(6)蛋黄卵磷脂(5%)500mg
(7)β-环糊精(10%)100mg
(8)甘油(2%) 200mg
(9)乳糖(3O% ) 3OOOmg
(10)聚乙二醇20000 (10% ) 100mg
(11)曲拉通-100(5% ) 500mg
(12)壳聚糖(5%) 500mg
(13)苄泽35 (5% ) 500mg
(14)N-乙-酰半胱氨酸 (5%) 500mg
(15)甘露醇(5%) 500mg
(16)氮酮(3%) 300mg
上述处方中的胰岛素脂质体也可以是微球(囊)或纳米粒(囊)。
[0011]7.将β-环糊精、甘露醇、胆酸盐、苄泽35、蛋黄卵磷脂、壳聚糖、曲拉通-100和N-乙酰半胱氨酸的混合物与胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)冻干粉充分搅拌混合均匀，形成胰岛素混合粉末；
[0012]8.将月桂氮卓酮、吐温80、丙二醇、甘油、氮酮、卵磷脂、冰片和二甲基亚砜经超声充分搅拌混合均匀，缓缓加入胰岛素混合粉末中，并充分的搅拌混合均匀；
[0013]9.将混合均匀的粉末控制合适的水分和确定规格后压片即可。
[0014]胰岛素舌下含片的材料既有压片的粘结性，也有黏膜吸收促进和抑制酶解的多重性，它们是通过改变膜的通透性来促进胰岛素透过舌下黏膜吸收的。它们可降低舌下黏膜的脂质分子侧向链间的有序性，增加膜脂的流动性；可不同程度的改变膜蛋白的构相，增加膜蛋白质分子的运动；有效提高它们的相对生物利用度。它们的组合作用有效的促进了胰岛素的舌下黏膜的吸收。
[0015]胰岛素脂质体是胰岛舌下含片的首选。它的制备要求:粒径不大于200nm，粒径分布均匀度不高于0.20，包封率不低于90 %，生物活性要高于90 % ο经测试，可以达到更好的通透效果。
[0016]胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)有多种成熟的制备工艺，它们都可以按以上处方制成舌下含片。以上处方可以全部采用，也可以选取几种组合使用。
[0017]胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片，也可以与其它材料一起混合制备。其它材料可以是对治疗糖尿病有益的其它西药成分和中药有效成分。
[0018]胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片，也可以制成舌下粘膜、颊部贴片和粘膜、鼻腔粘膜及滴丸等。
[0019]胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片通用于治疗各种类型的糖尿病。
[0020]胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)中所含的胰岛素单位或舌下含片的规格大小应适合患者的需求与服用方便，可与监管和医疗部门核定。
【主权项】
1.一种胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片的处方及制备方法，其特征在于以下步骤: .1.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)为各种材料通过不同工艺制备的，粒径小、分布均匀、包封率高、活性好的冻干粉。.2.制备含片的处方为: (1)胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)1000-3500U；(2)β -环糊精 5OO-2OOOmg ； (3)甘露醇2OO-12OOmg ； (4)月桂氮卓酮50-500mg；(5)吐温80 50-500mg ； (6)丙二醇10-1OOOmg ； (7)曲拉通-100250-750mg (8)N-乙酰半胱氨酸250-750mg (9)氮酮25O-75Omg (10)胆酸盐50-250mg (11)蛋黄卵磷脂250-1000mg (12)苄泽35 250-1000mg (13)壳聚糖250-1000mg (14)聚乙二醇20000 250-2000mg (15)甘油50-500mg (16)乳糖1000-5000mg. 3.将β-环糊精、甘露醇、胆酸盐、苄泽35、蛋黄卵磷脂、壳聚糖、曲拉通-100和N-乙酰半胱氨酸混合物与胰岛素脂质体或微球(囊)或纳米粒(囊)冻干粉充分搅拌混合均匀，形成胰岛素混合粉末； .4.将月桂氮卓酮、吐温80、丙二醇、甘油、氮酮、卵磷脂、冰片和二甲基亚砜经超声充分搅拌混合均匀，缓缓加入胰岛素混合粉末中，并充分的搅拌混合均匀； . 5.将混合均匀的粉末控制适当的水分和规格后压片即可。 【具体实施方式】 .6.胰岛素脂质体舌下含片实施例处方: (1)胰岛素脂质体2670U (2)月桂氮卓酮(2.5%)250mg (3)丙二醇(5%) 500mg ⑷吐温 80 (2.5% ) 250mg (5)胆酸盐(2%) 200mg (6)蛋黄卵磷脂(5%)500mg (7)β-环糊精(10%)100mg (8)甘油(2%) 200mg (9)乳糖(3O% ) 3OOOmg (10)聚乙二醇20000 (10% ) 100mg (11)曲拉通-100(5% ) 500mg (12)壳聚糖(5%)5OOmg (13)苄泽35 (5% ) 500mg (14)N-乙酰半胱氨酸 (5% ) 500mg (15)甘露醇(5%) 500mg (16)氮酮(3%) 300mg 上述处方中的胰岛素脂质体也可以是微球(囊)或纳米粒(囊)。. 7.将混合均匀的粉末控制合适的水分后压片即可。. 8.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片，也可以与其它材料一起混合制备。其它材料可以是对治疗糖尿病有益的其它西药成分和中药有效成分。. 9.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片，也可以制成舌下粘膜、颊部贴片和粘膜、鼻腔粘膜及滴丸等。. 10.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片通用于治疗各种类型的糖尿病。. 11.胰岛素压片材料既有压片的粘结性，也有黏膜吸收促进和抑制酶解的多重性。它们的组合作用有效的促进了胰岛素的舌下黏膜的吸收。. 12.胰岛素脂质体是胰岛素压片剂的首选。它的制备要求:粒径不大于200nm，粒径分布均匀度不高于0.20，包封率不低于90 %，生物活性要高于90 % ο经测试，可以达到更好的通透效果。. 13.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)有多种成熟的制备工艺，它们都可以按以上处方制成舌下含片。以上处方可以全部采用，也可以选取几种组合使用。.14.胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)中所含的胰岛素单位或舌下含片的规格大小应适合患者的需求与服用方便，可与监管和医疗部门核定。
【专利摘要】本发明涉及一种胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片的处方及制备方法。它构思巧妙，科学选配各种口腔粘着剂、口腔黏膜吸收促透剂和口腔酶抑制剂，使胰岛素的脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)迅速透过口腔黏膜进入血液。它突破了口服胰岛素肠胃酶解及肝脏的首过效应的难题，降糖效果好，完全可以代替注射剂。从根本上解决了困扰医学界多年的世界级难题，为普天下糖尿病患者带来了福音。
【IPC分类】A61K47/40, A61K47/36, A61K47/34, A61P3/10, A61K9/20, A61K38/28
【公开号】CN104983703
【申请号】CN201510445981
【发明人】孙民富
【申请人】孙民富
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年7月28日