环磷腺苷葡胺注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种环磷腺苷葡胺注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 环磷腺苷为蛋白激酶致活剂，系核苷酸的衍生物。它是在人体内广泛存在的一种 具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多功能活动。在 细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内 的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧， 缓解冠心病症状及改善心电图。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要 作用。用于心绞痛、心肌炎和心源性休克。对改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状 有一定的作用。对急性白血病结合化疗可提高疗效，亦可用于急性白血病的诱导缓解。此 外，对老年慢性支气管炎、各种肝炎和银肩病也有一定疗效。
[0003] 目前，环磷腺苷在临床上有粉针剂和水针剂。由于环磷腺苷微溶于水，配成水溶液 时易析出，制成水针剂也比较困难；在环磷腺苷中加入葡甲胺能增加其溶解性，然而在环磷 腺苷葡胺溶液中，随着保存时间的延长环磷腺苷葡胺会逐渐析出，使药液变质、浑浊，从而 影响药品的疗效和用药的安全性。
[0004] 为了提高用药的安全性，许多药企都将环磷腺苷葡胺制成冻干制剂，以便于保存。[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种环磷腺苷葡胺注射液，在不引入其他辅料的情况下，解 决了环磷腺苷葡胺逐渐析出的难题，产品的稳定性和安全性高；本发明还提供其制备方法， 工艺简单、用药安全、质量稳定。
[0007] 本发明所述的环磷腺苷葡胺注射液，包括以下重量份数的原料：
[0008] 环磷腺苷 0? 68-0. 84份
[0009] 葡甲胺 0.39-0.49 份
[0010] 注射用水 100份。
[0011] 其中：
[0012] 环磷腺苷葡胺注射液的pH为6. 0-6. 5,用葡甲胺调节环磷腺苷葡胺注射液的pH。
[0013] 每100重量份环磷腺苷葡胺注射液用0. 05-0. 15重量份的活性炭处理，以脱除其 中的杂质。
[0014] 所述的环磷腺苷葡胺注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0015] (1)取部分注射用水，加入葡甲胺搅拌使其溶解；
[0016] (2)加入环磷腺苷，搅拌；
[0017] (3)加入活性炭炭衆，搅拌；
[0018] (4)加入剩余的注射用水，搅匀；
[0019](5)加入葡甲胺使pH至6. 0-6. 5，进行过滤；
[0020] (6)将过滤后的药液灌装在安瓿瓶中；
[0021] (7)将灌封后的中间产品进行灭菌和检漏；
[0022] (8)灯检，将灭菌后的中间产品进行逐支检验。
[0023] 其中：
[0024] 葡甲胺在水中的溶解度较大，其溶解过程受溶解过程参数的影响较小，环磷腺苷 在水中的溶解度较小，虽然在葡甲胺溶液中的溶解度增大，但其溶解过程也相对缓慢，选择 合适工艺参数对保证环磷腺苷的溶解也很重要。本发明优选的工艺参数如下：
[0025] 步骤⑴和步骤⑵中的搅拌速度为10_180rpm。
[0026] 步骤⑴和步骤⑷中的注射用水的温度50-90摄氏度，优选70摄氏度。
[0027] 步骤（3)中的搅拌时间为5-30min，优选为15min。
[0028] 步骤（3)中活性炭与注射用水总重量的比值为0? 05-0. 15 :100。
[0029] 步骤⑴与步骤⑷中注射用水的加入量比值为2:1。
[0030] 步骤（5)中过滤为：先用0. 45um的微孔滤膜脱碳，然后经0. 22um的微孔滤膜进行 除菌过滤。
[0031] 步骤（6)中的保温储存的温度为25-40摄氏度。
[0032] 步骤（7)中安瓿瓶为20ml以下的玻璃安瓿或塑料安瓿瓶。
[0033] 所述步骤（8)中灭菌温度为100-121摄氏度，优选为121摄氏度，灭菌时间为 8_30min，优选为 15min。
[0034] 本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0035] (1)本发明利用葡甲胺作为助溶剂和pH调节剂，在不引入其他辅料的情况下，通 过优化处方和制备工艺，解决了环磷腺苷葡胺逐渐析出的难题。
[0036](2)本发明工艺简单、用药安全、质量稳定。
[0037] (3)本发明制备的环磷腺苷葡胺注射液，是采用现代无菌灌装工艺结合最终灭菌 工艺制成的无菌注射制剂，它不但具有作用直接、快速，无菌保证值高等优点，而且本品不 良反应少，可常温运输、保存，因而提高了该产品的稳定性和安全性。
【具体实施方式】
[0038] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0039] 实施例1-5
[0040] 加入所配药液总体积2/3的注射用水，加入葡甲胺42g，搅拌至溶解。加入环磷腺 苷75g，搅拌至溶解。用葡甲胺调节pH至6. 0-6.5。称取活性炭10g，加入到上述溶液中，搅 拌15min。加注射用水至10000ml，搅匀。将过滤后的药液灌封在5ml玻璃安瓿瓶中。将灌 封后的中间产品进行灭菌（121°C15min)和检漏。
[0041] 实施例1-5中加入葡甲胺和加入环磷腺苷时的搅拌速度以及环磷腺苷全部溶解 所需时间见表1。
[0042] 从表1中的数据可以看出，实施例1性能最优。
[0043] 表1实施例1-5中搅拌速度以及环磷腺苷全部溶解所需时间
[0044]
[0045] 实施例 6-10
[0046] 加入所配药液总体积2/3的70°C注射用水，加入葡甲胺42g，lOOrpm搅拌15min。 加入环磷腺苷75g，100rpm搅拌15min。用葡甲胺调节pH至6. 0-6. 5。称取处方量的活性 炭，加入到上述溶液中，搅拌。加注射用水至10000ml，搅匀。将过滤后的药液灌封在5ml玻 璃安瓿瓶中。将灌封后