角结膜病症的治疗剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及含有RARr激动剂作为有效成分的角结膜病症的治疗剂。
【背景技术】
[0002] 角膜是覆盖眼球前表面的直径约1cm的透明无血管组织。结膜是覆盖眼险背面 和眼球表面的粘膜，其位于角膜缘后方。角膜和结膜在视力中发挥重要作用。已知当在其 中发生病症时，视觉功能严重受累。由诸如角膜溃瘍、角膜炎和干眼症等多种疾病诱发的角 结膜病症是由下述所引起的病症：从诸如外部损伤的某种原因所致的病症中恢复的延迟， 或已变成慢性的病症。因为角膜是与结膜相连的组织，所W此类疾病在上皮的正常构成中 彼此负面影响，并且在一些情况下会造成伤害角膜基质或内皮的结构或功能。
[0003] 胶原(尤其是I型胶原)已知为角膜实质组织的代表性基质组分之一。起因于基质 降解的功能障碍发生在角结膜病症所致的疾病中。因此，认为胶原(尤其是I型胶原）降解 的抑制对于角结膜病症所引起的疾病有效。
[0004] 在角结膜病症中，通常在炎症已平息后形成的癒痕组织可能妨碍视觉功能。为此， 如上述胶原降解的抑制中那样，认为胶原收缩的抑制(若可能）对于癒痕的收缩和形成(在 下文中统称为"癒痕形成"）有效。
[0005] 专利文献1描述了全反式维甲酸(在下文中也称为ATRA)促进角膜再生。然而，它 的作用很弱并且它的详细机制尚未阐明。
[0006] 进一步地，ATRA是维甲酸受体(在下文中也称为RAR)的激动剂。然而，因为ATRA 不具有相对于RAR亚型RARa、RAR0和RAR丫的选择性，所W各RAR亚型对角膜再生作用 的贡献是未知的。
[0007] 同时，RAR设及多种作用，例如许多细胞例如炎症细胞、免疫细胞和结构细胞中的 生长、形态发生和分化。进一步地，确认到取决于哺乳动物的组织或器官，在RAR亚型的分 布中存在差异。
[000引 RAR的一些作用是不希望有的，例如RARa所致的甘油S醋的增加。因此，具有RAR 激动剂活性的化合物中的相对于亚型的特异性或选择性预期实现副作用风险的降低。
[0009] 出于上述原因，对于具有强力的抑制角结膜病症的作用并且具有基于亚型选择性 的高度安全性的RAR激动剂存在需求。
[0010] 专利文献2和3公开了RAR激动剂似-4-(2-{3-[(IH-化挫-1-基）甲 基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基}乙締基）苯甲酸及其衍生物。进一步地， 专利文献2描述了巧)-4- (2- {3-[ (1H-化挫-1-基）甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四 氨糞-2-基}乙締基）苯甲酸对于肺气肿、癌症和皮肤病是有用的。专利文献3描述了上 述激动剂对于神经性疼痛是有用的。
[00川另外，非专利文献1描述了RAR激动剂6-巧-(1-金刚烷基）-4-径苯基]-2-糞甲 酸在肺癌细胞中诱导细胞调亡。
[0012] 此外，专利文献4描述了RAR激动剂3-氣-4-[2-径基-2-拓5, 8, 8-四甲 基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基）乙酷基氨基]苯甲酸在肌肉修复或再生中有用。
[0013] 然而，对于任意的RAR激动剂，均未讨论或报道关于角结膜病症或角结膜病症所 致的癒痕形成的药理学作用。另外，也不存在暗示此类作用的文献。
[0014] 引用列表 专利文献 专利文献1:日本特开2009-235031 专利文献2:国际公开号WO2002/028810 专利文献3:国际公开号WO2008/057930 专利文献4 :日本特开2013-536855 非专利文献 非专利文献 1:SunSY等人，CancerResearch62 (8) : 2430-2436 (2002)。
[001引发明概述 技术问题 寻找对于眼科疾病尤其是角结膜病症有效的药物是重要且感兴趣的目标。本发明的目 标是提供治疗剂，其具有抑制角结膜病症的作用并且具有基于亚型选择性的高度安全性。 [001引 问题的解决方案 在寻找对于角结膜病症有效的药物的辛勤研究中，通过使用兔角膜细胞和结膜下成纤 维细胞的药理学测试，本发明人发现：RAR丫激动剂巧)-4-(2-{3-[(lH-化挫-1-基）甲 基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基}乙締基）苯甲酸（R667 :在下文中也称为 "RAR丫激动剂A")发挥改善角结膜病症W及与角结膜病症相关的癒痕形成的极佳作用，其 中证实了抑制胶原降解的有力作用W及抑制胶原收缩的显著作用。此外，发现其他RAR丫 激动剂：6-[3-(1-金刚烷基）-4-径苯基]-2-糞甲酸（CD437 :在下文中也称为"RAR丫激动 剂B")和3-氣-4-[2-径基-2- (5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基）乙酷基氨基] 苯甲酸（BMS961 :在下文中也称为"RAR丫激动剂C")，在使用兔角膜细胞的药理学测试中， 也显示出抑制胶原降解的显著作用，从而完成了本发明。
[0017] 具体地，本发明是：[1]角结膜病症的治疗剂，其包含RAR丫激动剂作为有效成 分，凹上述山的治疗剂，其中所述RAR丫激动剂是巧)-4-(2-{3-[加-化挫-1-基） 甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基}乙締基）苯甲酸、6-[3-(1-金刚烧 基）-4-径苯基]-2-糞甲酸（naphthaleneacid)、3-氣-4-[2-径基-2-(5, 5, 8, 8-四甲 基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基）乙酷基氨基]苯甲酸、其醋或其盐，[3]上述[1]或[2]的治疗 剂，其中所述角结膜病症选自角膜溃瘍、角膜上皮磨损（corneal巧ithelial油rasion)、 角膜炎、干眼症、结膜炎、慢性浅层角膜炎、角膜糜烂、持续性角膜病症、浅层点状角膜病变、 角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上缘角结膜炎、丝状角结膜炎、传染性角膜 炎、非传染性角膜炎、传染性结膜炎、非传染性结膜炎、角膜癒痕和结膜癒痕，[4]根据上述 [1]-[3]中任一项的治疗剂，其中施用形式是滴注（instillative)施用或口服施用，和[5] 根据上述[1]-[4]中任一项的治疗剂，其中剂型为滴注剂、眼用软膏、注射剂、片剂、颗粒 剂、细粒剂、粉末剂或胶囊剂。
[0018] 发明的有利作用 作为本发明的角结膜病症治疗剂的有效成分的RARy激动剂，通过强力抑制角结膜 胶原降解，可用作角结膜病症的治疗剂，所述角结膜病症例如为角膜溃瘍、角膜上皮磨损、 角膜炎、干眼症、结膜炎、慢性浅层角膜炎、角膜糜烂、持续性角膜病症、浅层点状角膜病变、 角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上缘角结膜炎、丝状角结膜炎、传染性角膜 炎、非传染性角膜炎、传染性结膜炎或非传染性结膜炎。
[0019] 进一步地，作为本发明的角结膜病症治疗剂的有效成分的RAR丫激动剂，通过强 力抑制角结膜胶原降解，也可用作与角结膜病症相关的角膜癒痕或结膜癒痕的治疗剂。
[0020] 附图简述
[图1]图1是显示RAR丫激动剂A(R667)的浓度（nM)和胶原降解(每孔的径脯氨酸 量（嗦)）之间的关系的图表。纵轴表示当对照径脯氨酸的量设为100时的数值（％)。
[0021] [图2]图2是显示当使用结膜下成纤维细胞时，RAR丫激动剂A(R667)的浓度 (nM)和胶原收缩(皿中的胶原凝胶直径（mm))之间的关系的图表。其中指示存在统 计上的显著差异（P< 0.05)。
[0022] [图3]图3是显示当使用角膜细胞时，RAR丫激动剂A(R667)的浓度（yM)和胶 原收缩(皿中的胶原凝胶直径（mm))之间的关系的图表。其中指示存在统计上的显 著差异（P< 0.05)。
[0023] [图4]图4是显示当使用角膜细胞时，RAR丫激动剂A(R667)、RAR丫激动剂B (CD437)和RAR丫激动剂C(BMS961)的浓度（nM)相对于胶原降解的关系的图表。纵轴表示 在不添加RAR丫激动剂和刺激剂时，每孔的径脯氨酸量（嗦)设为1的情况下，当添加RAR丫 激动剂和刺激剂时，每孔的径脯氨酸量化g)的比率（Ratio),其中"★"指示存在统计上的 显著差异（P〈 0.05)。
[0024] [图5]图5显示当使用角膜细