二醇、丙二醇、丙=醇、淀粉、聚乙締 化咯烧酬及其混合物。
[0046] 本发明的角结膜病症治疗剂包括除上述剂型之外，采取滴注剂形式的那些。试剂 可W使用众所周知的方法，通过在作为添加剂的等渗剂、缓冲剂、抑调节剂、增溶剂、增稠 剂、稳定剂、防腐剂(抗菌剂）等中适当渗和进行配制。进一步地、还能够通过添加抑调节 剂、增稠剂、分散剂等制备药物悬浮液，来获得稳定滴注剂。
[0047] 等渗剂的例子包括丙=醇、丙二醇、氯化钢、氯化钟、山梨糖醇和甘露糖醇。
[0048] 缓冲剂的例子包括憐酸、憐酸盐、巧樣酸、乙酸和e-氨基己酸。
[0049] 抑调节剂的例子包括盐酸、巧樣酸、憐酸、乙酸、氨氧化钢、氨氧化钟、棚酸、棚砂、 憐酸氨二钢、憐酸二氨钢、碳酸钢和碳酸氨钢。
[0050] 增溶剂的例子包括聚山梨醇醋80、聚氧乙締氨化藍麻油60和聚乙二醇4000。
[0051] 增稠剂和分散剂的例子包括：纤维素高分子例如径丙基甲基纤维素和径丙基纤维 素；聚乙締醇；和聚乙締化咯烧酬。进一步地，稳定剂的例子包括依地酸和依地酸钢。
[0052] 防腐剂(抗菌剂）的例子包括常用的山梨酸、山梨酸钟、苯扎氯锭、节索氯锭、对径 基苯甲酸甲醋、对径基苯甲酸丙醋、和=氯叔下醇。还能够将运些防腐剂组合使用。
[0053] 滴注剂可W具有在眼科制剂可接受范围内的任何抑，但抑期望地设为4. 0-8. 5。
[0054] 对于软膏剂(优选眼用软膏)，常用基质例如白凡±林或液体石蜡可W用于制备。
[0055] 依照剂型、试剂施用于其的患者的症状严重性、年龄、重量、医生判断等，本发明的 角结膜病症治疗剂的剂量可W适当地加W改变。对于口服试剂，对于成人每天一般能够按 照1次或数次给药施用0. 01-5000mg、优选0. 1-2500mg且更优选0. 5-1000mg。对于滴 注剂，能够W0.000001-10% (W/V)、优选 0.00001-3% (W/V)且更优选 0.0001-1% (W/V)的 有效成分浓度按照每天1次或数次给药施用运些。对于眼用软膏，能够W0. 〇〇〇〇l-l〇%(W/ W)、优选0. 0001-3% (W/W)且更优选0. 001-1% (W/W)的有效成分浓度按照每天1次或数次 给药施用运些。
[0056] 在下文中，本发明在提供实施例(测试实施例和制剂实施例）的同时更详细地加W 说明。然而，本发明的范围并不限于其。
[0057] (实施例1) (测试实施例)通过RAR丫激动剂A抑制正常兔原代角膜细胞中的S维胶原凝胶降解的 测试 依照Nishida等人（Investigative Ophthalmology & Visual Science42:1247-1253 (2001))的方法，将正常兔角膜细胞用于评价测试化合物对=维胶原凝胶降解的抑制作用。
[0058] 由正常兔眼球收集的原代角膜细胞生长至汇合状态，并且用0.05%膜蛋白 酶-EDTA与培养载玻片脱离。在无血清培养基(产品编号11095 ;Gibco)中洗涂后，计数 细胞数目。将所获得的原代角膜细胞与I型胶原溶液Cellmatrix Type I-A(产品编号 637-00653 ;Nitta Gelatin Inc.)和重构缓冲液(产品编号635-00791 ;Nitta Gelatin Inc.)混合，并且分配到24孔板内，使得最终浓度为I X IO5细胞/孔W制备胶原凝胶。
[0059] 在制备凝胶后，通过将含RAR丫激动剂A(R667)的二甲亚讽溶液（R667浓度：0. 1 nM、lnM、10nM、100nM或1000nM)或作为对照的无RAR丫激动剂二甲亚讽溶液，W及作为 刺激剂的10ng(最终浓度10ng/ml)比-1 0 (产品编号201-LB-005 ;R&DSystems)和60 嗦（最终浓度60嗦/ml)纤溶酶原（产品编号P9156 ;Sigma)加入MEM培养基中，并且在先 前制备的胶原凝胶上叠加培养基，开始培养(在37°C和5%C〇2的条件下)。
[0060] 在培养48小时后，将上清液超滤，加入100y1浓盐酸且加热，并且使胶原水 解。通过使用DryThermoUni(DTU-2CJaitecCo.Ltd.)和蒸发头（E1-20TaitecCo. Ltd.)，使在水解后的反应溶液在氮气大气下干燥，并且随后溶解于500 超纯水中。依 照Bergman等人的方法（AnalyticalQiemistry35 (12): 1961-1965 (1963))测量溶液 中的径脯氨酸量，所述径脯氨酸是胶原降解产物，W评价RARy激动剂A抑制胶原降解的作 用。结果显不于图1中。
[0061] 在该测试中，RAR丫激动剂A显示出抑制角结膜胶原降解的剂量依赖性作用。 [00的](制剂实施例） (药物制剂实施例1)滴注剂 在100ml中 RAR丫 激动剂AIOOmg 氯化钢 800mg 聚山梨醇醋80 适量 憐酸氨二钢 适量 憐酸二氨钢 适量 灭菌纯净水 适量。
[0063] 将RAR丫激动剂A和上文描述的其他组分加入灭菌纯净水中。将溶液充分混合W 制备滴注剂。通过改变添加的RAR丫激动剂A等的量，能够制备浓度为0.05% (W/V)、0. 3% (W/V)、0. 5% (W/V)或 1% (W/V)的滴注剂。
[0064] (药物制剂实施例2)眼用软膏 在100g中 RAR丫激动剂A 0. 3 g 液体石蜡 10.0 g 白凡：t林 适量。
[006引将RAR丫激动剂A加入均匀烙化的白凡±林和液体石蜡中。将混合物充分混合且 随后逐渐冷却，W制备眼用软膏。通过改变添加的RAR丫激动剂A等的量，能够制备浓度为 0. 05% (W/W)、0. 1% (W/W)、0. 5% (W/W)或1% (W/W)的眼用软膏。
[0066] (药物制剂实施例3)片剂 在100 mg中 RAR 丫激动剂A Img 乳糖 66. 4 mg 玉米淀粉 20 mg 簇甲基纤维素巧 6 mg 径丙基纤维素 6 mg 硬脂酸儀 0. 6 mg。
[0067] 将RAR丫激动齐IJA、玉米淀粉和乳糖在混合器中进行混合。将簇甲基纤维素巧和径 丙基纤维素加入混合物中用于造粒。在干燥后调整所得到的颗粒的粒子大小。将硬脂酸儀 加入且与调整的颗粒混合，并且用压片机将混合物制备成片剂。进一步地，通过改变添加的 RAR丫激动剂A等的量，能够制备100mg中的含量为0. 1mg、10mg或50mg的片剂。
[006引 实施例2 (测试实施例)通过RAR丫激动剂A抑制衍生自正常兔的多种原代细胞中的S维胶原凝 胶收缩的测试 依照Nishida等人的方法，原代结膜下成纤维细胞和原代角膜细胞用于评价测试化合 物对=维胶原凝胶收缩的抑制作用。
[0069] 如实施例1中，使原代结膜下成纤维细胞生长且与培养载玻片脱离。在洗涂后，制 备细胞悬浮液。将所得到的悬浮液（1.1X1〇7细胞/孔MEM)、I型胶原溶液（5mg/ml)、 10XMEM重构缓冲液和水在冰上W0.2:7:1:1:1. 8 (体积比）进行混合。用0.5ml该混 合物接种涂布有1%BSA的培养皿，所述培养物在37°C下溫育一小时，W制备胶原凝胶。
[0070] 随后，将0. 5ml无血清培养基各自加入上述凝胶上，向所述无血清培养基中添加 一定量（1叫/1111)的16。-0 1(1?&〇573161113)和浓度各自为1碰、1〇碰和1〇〇碰的^尺丫 激动剂。凝胶连同向其中添加无试剂无血清培养基的凝胶一起在37°C下继续进行溫育。从 经过24小时的时间开始测量凝胶直径。48小时后的凝胶直径的测量结果显示于图2中。
[0071] W与原代结膜下成纤维细胞相似的方式，对于原代角膜细胞测量凝胶直径。结果 显示于图3中。
[0072] 由图2和3可见，使用结膜下成纤维细胞或角膜细胞，RAR丫激动剂A不仅可W抑 审嫌原降解，还可W抑制TGF所致的胶原凝胶收缩。运证实RAR丫激动剂有助于胶原周转 (turnover),并且具有抑制眼组织中的炎症、出血、感染、手术或损伤后发生的组织重塑， 即纤维化或癒痕化的作用。
[007引 实施例3 (测试实施例)通过RAR丫激动剂A、B或C抑制衍生自正常兔的原代角膜细胞中的S维 胶原凝胶降