胞时，在RAR丫激动剂A(R667)的浓度（iiM)与基 质金属蛋白酶（MMP)的表达和活化之间的关系。图5A的顶部行显示MMP-I的表达和活化， 图5A的底部行显示MMP-3的表达和活化，而图5B显示MMP-2和MMP-9的表达和活化。
[0025] [图6]图6显示当脂多糖（LPS)和RAR丫激动剂A(R667)施用到雄性日本白兔 的一只眼中的角膜基质内时的观察结果。顶部行(介质)是仅施用不含本发明的RAR丫激动 剂A(R667)的溶液的结果，而底部行（0. 1%R667)是施用含有RAR丫激动剂A(R667)的 溶液的结果。
【具体实施方式】
[0026] 本发明的角结膜病症治疗剂并无特别限制，并且可W是具有RARy激动剂作为有效成 分的任何治疗剂。本发明的RAR丫激动剂是指与RARa受体或RARP受体相比较，可W通 过与RAR丫受体结合显著促进RAR丫受体的活化的化合物。
[0027] 此类RAR丫激动剂的例子包括由下式（I)表示的巧)-4-(2-{3-[(lH-化挫-1-基） 甲基]-5,5, 8, 8-四甲基-5, 6,7, 8-四氨糞-2-基}乙締基）苯甲酸（R667)、由下式 (II)表示的6-巧-(1-金刚烷基）-4-径苯基]-2-糞甲酸（CD437)、由下式（III)表示的 3-氣-4-[2-径基-2-拓5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基）乙酷基氨基]苯甲酸 (BMS961)、由下式（IV)表示的（2巧-3-(4-簇基苯基）-1-化5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨 糞-2-基）-2-丙締-1-酬朽（NRX204647:在下文中也称为"RAR丫激动剂D")、由下式（V) 表示的4-[7-(l-金刚烷基）-6-?基糞-2-基]苯甲酸（CD1530 :在下文中也称为"RAR丫 激动剂E")、此类化合物（RAR丫激动剂A、B、C、D和E)的醋和此类化合物（RAR丫激动剂A、 B、C、D和E)的盐。RAR丫激动剂的优选例子包括RAR丫激动剂A、RAR丫激动剂B、RAR丫 激动剂C、此类化合物（RAR丫激动剂A、B和C)的醋和此类化合物（RAR丫激动剂A、B和C) 的盐。
[0029] 进一步地，本发明的其他实施方案包括特征在于给对象施用本发明的RARy激动 剂的治疗角结膜病症的方法，用作角结膜病症的治疗剂的本发明的RARy激动剂，W及本 发明的RAR丫激动剂在制备用于角结膜病症的治疗剂中的用途。
[0030] 其为本发明的角结膜病症治疗剂的有效成分之一的RARr激动剂A、其醋及其盐 是专利文献2中所述的已知化合物。它们可W依照专利文献2中所述的方法进行制造， 或作为商购可得产品进行购买。商购可得的产品的例子包括下述产品名称：由化an曲ai 化oyuan化emexpress制造的帕罗伐汀。
[0031] 在本发明的角结膜病症治疗剂的有效成分中，RAR丫激动剂B是非专利文献1和 专利文献4中所述的已知化合物，RAR丫激动剂C是专利文献4中所述的已知化合物，而 RAR丫激动剂D和E是下述文件中所述的已知化合物（Shimono K.等人，化t Med. 17(4): 454-460 (2010)。所述化合物、其醋或其盐可W依照常规方法进行制造，或作为商购可得 产品进行购买。商购可得的产品的例子包括下述产品名称：对于RAR丫激动剂B，由Abcam 制造的〔043八油141305)，W及由Tocris Bioscience制造的CD437 ;对于RAR丫激动剂C， 由Tocris Bioscience制造的BMS961，W及由Santa Cruz biotechnology制造的CD1530; 对于RAR丫 激动剂E，由Tocris Bioscience制造的CD1530。
[0032] 其为本发明的角结膜病症治疗剂的有效成分的上述RAR丫激动剂A、B、C、D和E的 醋中的醋并无特别限制，并且可W是在体内生理条件下在利用酶等的反应中转换为RAR丫 激动剂A、B、C、D或E的任何醋。此类醋包括：通过与伯醇反应生成的醋，所述伯醇例如甲 醇、乙醇、丙醇、己醇或十二烧醇；通过与仲醇反应生成的醋，所述仲醇例如异丙醇、仲下醇、 或1-乙基丙醇；通过与叔醇反应生成的醋，所述叔醇例如叔下醇或1-甲基-1-乙基丙醇； W及通过与氨基醇例如2-氨基乙醇反应生成的醋。
[0033] 上述醋可W通过已知方法由上述RAR丫激动剂A、B、C、D、E或其合成中间体进行 制造。
[0034] 其为本发明的角结膜病症治疗剂的有效成分的上述RAR丫激动剂A、B、C、D和E的 盐中的盐并无特别限制，并且可W是任何药学可接受的盐。此类盐包括（1)作为酸加成盐 的无机酸盐例如盐酸盐、氨漠酸盐、氨舰酸盐、硝酸盐、硫酸盐和憐酸盐；W及有机酸盐例如 乙酸盐、=氣乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、班巧酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸 盐、巧樣酸盐、甲横酸盐、乙横酸盐、=氣甲横酸盐、苯横酸盐、对甲苯横酸盐、谷氨酸盐和天 冬氨酸盐，和（2)作为碱性盐的金属盐例如钢盐、钟盐、巧盐和儀盐；无机盐例如锭盐；和有 机胺盐例如=乙胺盐和脈盐。
[0035] 在本发明中，角结膜病症指其中角膜或结膜由于多种因素而受损的状况，所述多 种因素例如异常泪液、代谢异常或外部损伤。角结膜病症的例子包括角膜溃瘍、角膜上皮磨 损、角膜炎、干眼症、结膜炎、慢性浅层角膜炎、角膜糜烂、持续性角膜病症、浅层点状角膜病 变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上缘角结膜炎、丝状角结膜炎、传染性 角膜炎、非传染性角膜炎、传染性结膜炎和非传染性结膜炎。对胶原降解的抑制作用发挥极 佳的改善作用。进一步地，在本发明中，与角结膜病症相关的角膜癒痕(角膜上的癒痕形成） 和结膜癒痕(结膜上的癒痕形成)也是角结膜病症的例子。对胶原收缩的抑制作用发挥极佳 的改善作用。
[0036] 本发明的角结膜病症治疗剂可WW通过在合适的药理学可接受的添加剂中混合 进行制造的下述形式经口或肠胃外施用（静脉内施用、肌内施用、腹膜内施用、经皮施用、 气管内施用、皮内施用或皮下施用）：片剂、胶囊剂、粉末剂、糖浆剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、 液体制剂、悬浮剂、乳液剂、经皮吸收剂、栓剂、软膏剂(优选眼用软膏)、洗剂、吸入剂或注射 剂。
[0037] 运些制剂通过众所周知的方法经由使用添加剂进行制造，所述添加剂例如赋形 剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、调味剂或稀释剂。
[0038] 赋形剂的例子包括有机赋形剂和无机赋形剂。有机赋形剂的例子包括：糖衍生物 例如乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇和山梨糖醇；淀粉衍生物例如玉米淀粉、马铃馨淀粉、a淀 粉和糊精；纤维素衍生物例如结晶纤维素；阿拉伯胶；右旋糖酢；和支链淀粉。无机赋形剂 的例子包括：轻质无水娃酸；和硫酸盐例如硫酸巧。
[0039] 润滑剂的例子包括：硬脂酸；硬脂酸的金属盐例如硬脂酸巧和硬脂酸儀；滑石；胶 体二氧化娃；蜡例如蜂蜡和嫁蜡；棚酸；己二酸；硫酸盐例如硫酸钢；乙二醇；富马酸；苯甲 酸钢；D，k亮氨酸、月桂基硫酸钢；娃酸例如二氧化娃和娃酸水合物；和上述赋形剂中的淀 粉衍生物。
[0040] 粘合剂的例子包括径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素、聚乙締化咯烧酬、聚乙二醇 和上述赋形剂中示出的化合物。
[0041] 崩解剂的例子包括：纤维素衍生物例如具有低取代度的径丙基纤维素、簇甲基纤 维素、簇甲基纤维素巧和内部交联的簇甲基纤维素巧；交联聚乙締化咯烧酬；和化学修饰 的淀粉或纤维素衍生物，例如簇甲基淀粉和簇甲基淀粉钢。
[0042] 乳化剂的例子包括：胶质粘±例如皂粘±和娃酸儀侣；阴离子表面活性剂例如月 桂基硫酸钢；阳离子表面活性剂例如苯扎氯锭；和非离子表面活性剂例如聚氧乙締烷基 酸、聚氧乙締脱水山梨糖醇脂肪酸醋和薦糖脂肪酸醋。
[0043] 稳定剂的例子包括：对径基苯甲酸醋例如对径基苯甲酸甲醋和对径基苯甲酸丙 醋；醇例如=氯叔下醇、节醇和苯乙醇；苯扎氯锭；酪例如苯酪和甲酪；硫柳隶；乙酸酢；和 山梨酸。
[0044] 调味剂的例子包括：甜味剂例如糖精钢和阿斯己甜；酸化剂例如巧樣酸、苹果酸 和酒石酸；和调味料例如巧樣提取物和澄提取物。
[0045] 稀释剂是一般用作稀释剂的化合物。稀释剂的例子包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、薦 糖、硫酸巧、径丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙