适于经肠施用的包含消化酶和营养物的组合物的制作方法
【专利说明】适于经肠施用的包含消化酶和营养物的组合物
[0001] 对在先申请的引用
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/798, 027的权益，其公开 内容通过引用整体并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物包含 消化酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述液体组合物适于经肠施用。所述方法包括 制备消化酶产品的预悬液和将其添加至营养配方制品。本发明还提供了一种用于通过肠管 (enteral tube)高效并有效地施用治疗有效剂量的稳定且均质的液体组合物的方法，所述 液体组合物包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物。
[0004] 发明背景
[0005] 用于患者的药物的正确给药是医疗领域中的重要关注点。对于婴儿、幼儿、并且尤 其是老年患者，以及有时也对于成年人群体，药物的施用和给药方法经常出现实质性的问 题。如在本领域中被熟知的，药物以多种形式（例如，液体、固体、以及将固体组合在液体 中）被提供并且以多种方式（例如，口服、经注射、经皮）被递送给患者。尽管如此，对优化 胰酶补充物剂量制品以改善其功效和其使用中患者的依从性仍然存在需求。因此，对于罹 患其中胰酶被常规使用的状况（诸如胰腺外分泌机能不全，EPI)的患者来说，问题在于如 何得到以最低剂量将是最有效的并具有良好定义的安全性的胰酶补充物。
[0006] 在胰腺外分泌机能不全（EPI)的情况中（据FDA估计，多于200, 000美国人罹患 胰腺外分泌机能不全（EPI))，患者由于缺少由其自身的胰腺产生的消化酶而不能够正常消 化食物。这种消化酶的缺乏导致诸如营养物的消化不良和吸收不良的疾患，其导致营养不 良和其他随之产生的与其相关的不期望的生理状况。这些疾患常见于那些罹患囊性纤维化 (CF)和危害不全的胰腺外分泌功能的其他状况，诸如胰腺癌、胰切除术、和胰腺炎的患者。 如果不进行治疗，这种营养不良可以是危及生命的，尤其在婴儿和CF患者的情况下，且这 些疾患导致儿童的生长受损、受危害的免疫应答、以及缩短的预期寿命。
[0007] 其中胰酶被常规使用的其他状况通常是改变胃肠道解剖学（胃绕道术、胰十二指 肠切除术、小肠切除术，等）或损害肠功能导致吸收不良的状况（乳糜泻、克罗恩病、糖尿 病、细菌过度生长，等）或改变吸收的其他次生生理状况（胃肠道肿瘤，药剂[即，奥曲肽]， 等）。
[0008] 可施用消化酶，诸如胰脂肪酶和其他胰酶产品（PEP)以至少部分地改善EPI。消化 酶补充物的施用允许患者更有效地消化他们的食物。
[0009] 用于治疗EPI的胰脂肪酶主要为三种酶类的组合：脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶， 连同它们的各种辅因子和辅酶。这些酶类由胰腺天然产生并且对消化脂肪、蛋白质和碳 水化合物是重要的。胰脂肪酶典型地从猪胰腺制备，尽管其他来源也可被使用，例如在 U. S. 6, 051，220、U. S. 2004/0057944、2001/0046493 和 TO2006044529 中所描述的那些。酶 类催化脂肪水解为甘油和脂肪酸，淀粉水解为葡聚糖和糖类，及蛋白质水解为氨基酸和衍 生的物质。
[0010] 胰酶在近中性和微碱性条件下表现出最优活性。在胃部条件下，胰酶可被失活，导 致生物学活性的损失；在治疗吸收不良中是关键的胰脂肪酶，对胃失活是特别敏感的。因 此，通常监测脂肪酶活性以确定包含脂肪酶的酶组合物的稳定性。
[0011] 包含消化酶，诸如胰脂肪酶的组合物，已经被开发用于呈胶囊 (Zenpep'CreorTi、Cotazym"和 Pa丨Kreaze")、片剂（Vi〇kace?、Viokaseli )、颗粒 (Eurobiof)形式口服施用。然而，如果患者无法吞咽胶囊，可打开每一个胶囊，并将内含 物撒在少量的食物上并用匙口服施用至患者，所述食物通常是软的、酸性食物（诸如商购 可得的苹果酱）。可选地，可用注射器装置将这种药物口服施用于婴儿和儿童，所述注射器 装置包含悬浮在介质中的内含物，从而服从于施用。
[0012] 还公认的是对一些患者，包括患有EPI的儿科和成人患者，通过肠管，包括较小腔 的经肠饲管，诸如胃和空肠饲管饲喂是需要的。因此，对不能够口服摄取消化酶的此类患者 而言，对消化酶诸如胰脂肪酶的经肠施用存在明确需求。在消化酶呈颗粒形式的情况下，它 们可以被添加到营养配方制品中用于施用，然而问题包括如何确保消化酶对营养配方制品 中对其敏感的成分有效地发挥它们的酶活性并且排除对通过颗粒的经肠饲喂的潜在的障 碍。基于相同的原因，使用片剂形式的消化酶产品也受到困扰。
[0013] WO 2012042372公开了用于制备用于向患者施用包括经肠施用的预消化的营养配 方制品的方法。该参考文献公开了如何机械地或化学地处理肠溶包衣的胰酶产品以便溶解 包衣并释放酶以有效消化营养配方制品。该混合物在成分以及施用于患者期间发生的酶反 应上是非常复杂的，并且可能是不稳定的并引起脂质和水相的分离以及可能发生不溶性成 分的沉淀。这篇参考文献没有公开如何制备足够稳定且均质的预消化的营养配方制品以便 适于经肠施用。
[0014] 经肠饲喂可经由以下提供：口（口胃管或0G);鼻（鼻胃管或NG);胃（胃造口术或 GT);肠（空肠造口术或JT);它们可以被用来在夜间睡眠时或白天递送热量和营养物。鼻 胃饲管，或"NG-管"穿过鼻子，下到食管并进入胃。在另一方面，胃饲管，或"G-管"，通过小 的切口插入腹部直接进入胃，并且日益变成用于许多患者诸如显示出慢性体重减轻和需要 长期经肠营养的囊纤维化患者的标准治疗方案。
[0015] 不考虑进入的路径，更长的饲管（0G或NG)也被用于将营养物绕过胃直接递送至 十二指肠或空肠。
[0016] 饲管的放置视多种条件而定，包括患者总体健康和年龄、状况的严重性、放置的持 续时间、管的类型、放置的方式、患者的舒适度、减轻并发症、感染的可能性、财政考虑、可得 性、可及性和用途。因此，以若干大小定制的用于此类引用的多种管是可得的。
[0017] 经肠饲喂的短期益处包括即刻体重增加和增加的能量。长期益处包括体脂、肌肉 量的增加，改善的力量、更强壮的免疫系统，肺部感染期间较少的体重减轻，更加有意识的 体重控制以及众多的其他益处。
[0018] 然而，尽管经肠营养提供了明显的益处，胃造口术施用固体口服剂量药物由于许 多制备和施用的挑战是复杂的，其可能使得活性药物成分失效。具有可得的稳定且均质的 复合物组合物还是必须的，以确保胰脂肪酶通过注射器出口和通过G-管腔的一致且完全 的递送而不会阻塞或粘附。
[0019] 鉴于上述内容，对用于制备消化酶营养组合物的快速、实用、经济、简易且有效的 方法存在需求，所述消化酶营养组合物可被不同人群和通过不同设备应用，；更具体地，需 要在适合的时间段内稳定且均质的组合物，其能够通过经肠施用而不会有任何相分离以及 对经肠饲管的阻碍敏感。
[0020] 发明概述
[0021] 本发明涉及一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物包含 消化酶产品和来自特定营养配方制品的营养物，所述液体组合物适于经肠施用。所述方法 包括制备消化酶产品的预悬液并将其添加到营养配方制品。本发明还提供了一种用于通过 肠管高效并有效地施用治疗有效剂量的稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物 包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物。
[0022] 发明详述
[0023] 本发明涉及一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物包含 消化酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述方法包括在水性溶液中制备消化酶产品的 悬液，随后将所述悬液和包含特定量的营养物的液体营养配方制品混合。该液体组合物持 续从其制备起至少约8小时保持酶活性（脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶）。
[0024] 在本发明的一个实施方案中，消化酶悬液的制备包括以下步骤：a. 1)通过诸如粉 碎、磨碎或捣碎的方式减少消化酶的大小；a. 2)添加少量的水性溶液；以及a. 3)将水性溶 液和消化酶混合以形成悬液。保持获得的消化酶悬液持续短的时间段，随后将其添加到具 有特定量的营养物的液体营养配方制品。
[0025] 根据本发明使用的消化酶产品可以为任何适合的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒或小 袋。根据本发明有用的适合的消化酶产品优选地为非胃耐受的胰脂肪酶。非胃耐受的产品 是预期不耐受胃液的产品。非胃耐受的产品可为未包衣的或包衣的。如果该产品是包衣 的，包衣在胃液中溶解。包衣优选地为非pH依赖性水溶性聚合物。包衣也可以为pH依赖 性水溶性聚合物，但在这种情况下其以非常小的量存在和/或如果其非均质地存在于产品 上，从而使产品容易并直接地暴露在胃环境中，并因此观察到非胃耐受性。
[0026] 术语未包衣的或包衣的分别标明围绕产品的聚合物层的不存在或存在。非pH 依赖性水溶性聚合物的实例为：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡 咯烷酮或聚乙烯醇。pH依赖性水溶性聚合物的实例为：邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二 甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、虫胶、甲基丙烯酸甲酯共聚物、 以及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:1)(诸如 Eudragitk L30D55)。用于根据本发明使用的胰脂肪酶产品优选地为未包衣的。
[0027] 可用于本发明的消化酶产品可以为任何即释型胰脂肪酶产品或剂型。
[0028] 此类胰脂肪酶产品的实例包括Viokace? (在美国销售）、Viokaseκ (在加拿大销 售）、Eurobiof 12, 5〇〇PhEur脂肪酶单位（在法国销售）以及CotazynV8'(在加拿大销 售）。
[0029] 本文使用的术语"消化酶"表示消化道中分解食物组分使得它们可被生物体摄取 或吸收的酶。消化酶的非限制性实例包括胰脂肪酶（也称为胰脂肪酶或胰酶制剂）、脂肪 酶、辅脂肪酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油 酯水解酶、磷脂酶、固醇酯水解酶、弹性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、 α -淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、谷蛋白酶（glutenase)、菠萝蛋白酶、无花果蛋 白酶、β-淀粉酶、纤维素酶、β-半乳糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、异麦芽糖酶、以及其混合物。
[0030] 消化酶包括粉末、颗粒、片剂、球体、迷你片剂、微片剂、微粒、微球、微胶囊、微丸、 以及具有多达约5_的直径的任何颗粒；颗粒可具有任何大小或形状。
[0031] 如本文使用的术语"胰脂肪酶"指的是存在于胰腺分泌物中的任何一种酶类型，诸 如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、或其混合物，或胰腺来源的具有酶活性的任何提取物，诸如胰酶 制剂。
[0032] 术语"胰脂肪酶"或"胰脂肪酶"或"胰酶制剂"表示几种类型的酶包括淀粉酶、脂肪 酶、和蛋白酶酶类的混合物。胰脂肪酶例如从Nordmark Arzneimittel GmbH或Scientific Protein Laboratories LLC 是商购可得的。
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