用于预防、减轻、缓解或治疗特发性呕吐的组合物和方法
【专利说明】用于预防、减轻、缓解或治疗特发性呕吐的组合物和方法 发明领域
[0001] 本发明涉及通过使用对5-羟色胺-3血清素（5-HT3a)和/或神经激肽-I (NK-I) 受体具有抑制作用的一种或多种植物材料或提取物预防、减轻、缓解或治疗哺乳动物特别 是家猫的特发性呕吐的膳食组合物或方法。
[0002] 发明背景
[0003] 猫的慢性/周期性特发性呕吐（emesis)或呕吐（vomiting)综合征在十九世纪晚 期得到确认。虽然猫在某些情况下偶尔呕吐是可以接受的，例如在进食过快或过多或在胃 中存在过量毛发或其它异物时，但是没有原因的频繁呕吐或反胃（regurgitation)( "特发 性呕吐"）可导致猫的重度营养不良，并导致对猫的胃肠（GI)健康的损害。定义特发性呕 吐的四个主要特征是：1)三个或更多的呕吐或反胃的复发分隔期（recurrent separated 印isode) ;2)各期之间完全正常、健康的时间的间隔不同；3)关于发作时间、症状和持续时 间方面，各期是模式化的（typical);以及4)呕吐或反胃的原因未知。易患特发性呕吐的 个体无法通过包括体检和/或血检在内的标准医学检查确认。在人类中，特发性呕吐可被 描述为周期性呕吐综合征（Cyclic Vomiting Syndrome，CVS)，并且可能与脱水、胃肠道（特 别是食道）损伤和龋齿（呕吐物可能是酸性的）有关。
[0004] 特发性呕吐的确切原因尚未完全清楚。然而，近期被公认的是猫中的潜在原因之 一与中枢神经系统（CNS)紊乱有关。在猫的脑中有若干种神经递质受体，其可被触发以刺 激或激活不同的导致呕吐的生物学途径（biological pathways)。这类受体的实例包括神 经激肽（NK)受体、组胺受体、乙酰胆碱受体、血清素受体、μ-阿片样物质受体（mu-opioid receptor)和多巴胺-2受体。因此，预防或减轻特发性呕吐的潜在方法是抑制或部分阻滞 这类受体。
[0005] 某些5_HT3a受体诘抗剂如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼和帕诺司琼已显不作为 人的止吐剂的有效性，并已被用于处理癌症患者中的由化疗诱发的恶心和呕吐。而且，已知 作为NK-I受体拮抗剂的新类型的药物在近期被开发用于控制人的呕吐，所述药物包括阿 瑞匹坦（aprepitant)和马罗皮坦（maropitant)等等。然而，这些化合物常常导致副作用。 并且，由于其不良的味道而难以通过喂食给药这类化合物。遗憾的是，注射并不是给药止吐 剂的适当的替代方式。在治疗动物如猫或狗时，注射可能需要兽医辅助，特别是如果动物抵 抗注射。
[0006] 因此，对用于预防、减轻、缓解或治疗特发性呕吐的有效且更易利用的治疗有持续 的需求。还对可通过例如喂食或其它口服给药容易给予的具有较小副作用的治疗有需求。 还对天然来源的治疗性化合物或组合物有需求。这些需求对于具有特发性呕吐病史的家猫 而言尤其急迫。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个方面是通过提供一种用于预防、减轻、缓解或治疗伴侣动物的特发 性呕吐的膳食组合物来满足上述需求，所述膳食组合物以对抑制5-羟色胺_3a血清素 (5-HT3a)受体和/或神经激肽-I (NK-I)受体有效的量含有一种或多种植物材料或其提取 物。
[0008] 在另一方面，本发明涉及一种用于预防、减轻、缓解或治疗伴侣动物的特发性呕吐 的方法，其包括以对抑制5-HT3a受体和/或NK-I受体有效的量对所述伴侣动物口服给药 一种或多种植物材料或其提取物的步骤。
[0009] 在另一方面，本发明涉及一种用于预防、减轻、缓解或治疗伴侣动物的特发性呕吐 的组合物，其以对抑制5-HT3a受体和/或NK-I受体有效的量含有一种或多种植物材料或 其提取物。
[0010] 在又一方面，本发明涉及一种用于预防、减轻、缓解或治疗伴侣动物的特发性呕吐 的试剂盒（package)，其包括：
[0011] (a)膳食组合物；和
[0012] (b)为所述动物的主人提供书面指导的喂食手册。
[0013] 具体而言，所述喂食手册可包括下列所组成的组中信息：（1)任选地，评价所述伴 侣动物的特发性呕吐病症的严重性的方法；（2)喂食频率；（3)喂食持续时间；(4)喂食方 式；和（5)任选地，监控所述伴侣动物的特发性呕吐病症以确定何时停止喂食的方法。
[0014] 在阅读本发明的以下详细描述和实施例后，本发明的这些和其它方面将变得更明 显。
[0015] 附图简要说明
[0016] 图1-39示出具有出人意料的高5_HT3a抑制作用的本发明的植物材料和提取物的 5_HT3a剂量反应曲线。
[0017] 图40-44是示出由本发明的发明人所发现的通过植物材料或提取物的某些组合 获得的意料之外的协同5_HT3a抑制作用的图。
[0018] 图45-64示出具有出人意料的高NK-I抑制作用的本发明的植物材料和提取物的 NK-I剂量反应曲线。
[0019] 图65是示出由本发明的发明人所发现的通过植物材料或提取物的特定组合获得 的意料之外的协同NK-I抑制作用的图。
[0020] 发明详述
[0021] 除非另有说明，冠词"一（a)"、一（an)和"该（the)"的意思是"一个（种）或多 个（种）"。术语"包含（comprising)"的意思是可加入不影响最终结果的其它步骤和其它 成分，并且该术语包括术语"由……组成"和"基本由……组成"。本发明的组合物和方法/ 过程可包括以下、由以下组成、并基本由以下组成：本文所述的本发明的基本要素和限定以 及任何本文所述的额外或任选的成分、组分、步骤或限定。除非另有说明，所有百分比、份数 (part)和比（ratio)是基于本发明的组合物的总重量。关于所列成分的所有这类重量是 基于活性水平，并因此不包括在市售材料中可包括在内的载体或副产品。除非另有具体说 明，所有比为重量比。除非另有具体说明，所有温度为摄氏度。本文所公开的所有尺寸和值 (例如量、百分比、份额（portion)和比例（proportion))不应理解为被严格限定于所列举 的确切数值。相反，除非另有说明，每个这种尺寸或值意指所列举的值和在该值附近的功能 等价范围。例如，按"40mm"公开的尺寸意指"约40mm"。
[0022] 在本文中，术语"治疗（treat) "、"治疗（treating) "或"治疗（treatment) "涵 盖治疗目标动物的疾病或病症的所有方式，其包括：（i)抑制疾病或病症，即完全阻止其发 展；（ii)减轻疾病或病症，即使疾病或病症消退；和（iii)缓解或舒缓疾病或病症所导致的 症状，即在未解决根本疾病或病症的情况下舒缓疼痛或痛苦。
[0023] 术语"有效的"的意思是为提供待治疗病症的显著积极变化的足够高的主体活性 的量。主体活性的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重性、治疗的持续时间、同期治 疗的性质等因素而变化。
[0024] 本文所使用的术语"呕吐（vomit) "或"呕吐（vomiting) "涵盖来自某个体的胃或 食道的内容物向口且有时是向鼻中的任何自发性或非自发性排出。这类行为可不同地被 称为呕吐（vomiting)、反胃（regurgitation)、呕吐（emesis)、呕出（throwing up)、呕吐 (puking)、恶心等，但在本文中由相同术语"呕吐（vomit) "或"呕吐（vomiting) "统一涵盖。
[0025] 本文所使用的术语"猫科伴侣动物"或"猫科"广泛地涵盖猫科（Felidea)家族中 有可能被人类接纳作为室内或户外伴侣的所有动物，其包括但不限于：家猫、美洲狮、猎豹、 猞猁、豹猫、老虎、狮子、美洲虎、黑豹、美洲豹等。本文所使用的术语"伴侣动物"包括但不 限于：如上文所述的猫科伴侣动物；犬科（Canidea)家族中有可能被人类接纳作为室内或 户外伴侣的所有动物，如家养犬（家犬（Canis familiaris))、狼、狐狸、財、郊狼（coyote) 等；其它更小型家养哺乳动物，如雪貂、浣熊、兔、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠等。
[0026] 本发明鉴定出在猫科动物和犬科动物中作为5_HT3a和/或NK-I受体的抑制剂特 别有效特定组的植物材料或其提取物。这类植物材料或提取物是天然来源的，对伴侣动物 具有很小的副作用或者没有副作用。并且，这类植物材料或提取物相比合成的化合物具有 改善的味道或气味。因此，这些植物材料或提取物可容易地用于配制控制和治疗犬科动物 和猫科动物的特发性呕吐的膳食组合物或食谱（regiment)。这些植物材料或提取物也可用 于控制或治疗其它伴侣动物或其它哺乳动物包括人的特发性呕吐。
[0027] 本文所使用的术语"作为5_HT3a和/或NK-I受体的抑制剂有效的"意思是5_HT3a 和/或NK-I受体的亲和力（IC5。）小于lOOppm，优选小于50ppm，更优选小于10ppm。为了 测定5-HT3a和/或NK-I受体亲和力，可以容易地使用本领域熟知的各种受体亲和力试验。
[0028] 具有5_HT3a夸体抑制作用的棺物件药材
[0029] 本发明的发明人已发现了具有出人意料的高5_HT3a受体抑制作用并具有很小细 胞毒性或没有细胞毒性的以下植物材料或其提取物：
[0030] ?松红梅（Leptospermum scoparium)(朽1 檬茶树（lemon