58-7. 57 (m，2H)，7· 42-7. 41 (m，2H)，7· 20(s，1H)， 7· 12-7. 09 (m，4H)，6· 91 (d，1H)，5· 14 (d，1H)，2· 97 (m，1H)，2· 82 (m，1H)，2· 24 (m，1H)， 2. 10 (m，1H)，2. 04 (d，6H)，1. 34 (s，12H) ·
[0038]步骤B: (1R) (2- (2'，6' - 一甲基 _ [1，1' _ 联苯]_3-基）色满基）异口莖 唑-3 (2H)-酮1-氧化物.
[0039]
[0040] 将 2-(2-(2'，6' -二甲基-[1，Γ-联苯]-3-基）色满-6-基）-4, 4, 5, 5-四 甲基-1，3, 2-二氧杂硼戊烷（41. 3mg，0. 094mmol)在乙醇（lmL)中的溶液添加至 含有（R)-5_氯异噻唑-3(2H)_酮1-氧化物（15.6mg，0. 103mmol)，乙酸钯（II) (2.llmg, 9. 38μmol)和 2_ (二环己基勝基）_2'，4'，6' -三异丙基联苯（8. 94mg, 0· 019mmol) 的密封管中。添加碳酸钾的3M溶液（0. 094mL，0. 281mmol)，密封该容器，用N经5min吹扫 并在70°C下加热3h。然后，将该反应混合物冷却至室温并在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间 分配。分离有机层，干燥（NaSO)，过滤并在真空下浓缩。通过PrepTLC采用100%Et0Ac(lx 20cm;1000微米）洗脱纯化所得残余物。分离需要的带，悬浮在丙酮中，经lOmin搅拌并过 滤。浓缩滤液并在真空下干燥以提供产物。
[0041] 4MIR(500MHz，CDC13):δ8. 28(s，1H)，7. 52(s，2H)，7. 46(t，1H)，7. 38(d，1H)， 7· 17-7. 13(m，5H)，7· 03(d，1H)，6· 60(s，1H)，5· 21(d，1H)，3· 04-2. 97(m，1H)，2· 89-2. 82(m， 1H)，2. 31(m，1H)，2. 18(m，1H)，2. 04(d，6H) ·
[0042] 将制备得到的组分I和II，按照如下剂量复配得到所述抗糖尿病的口服药物组合 物：
[0043] (1) 15mg的 5- (3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑 烷-3-酮钾盐
[0044]
[0045](2)30mg的（lR)-5-(2-(2'，6'_ 二甲基-[1，Γ-联苯]-3-基）色满-6-基）异噻 唑-3 (2H)-酮1-氧化物
[0046]
[0047] (3)268mg微晶纤维素，
[0048] (4) 20mg交联羧甲基纤维素钠，和
[0049] (5)5mg硬脂酸镁。
[0050] 将11周龄的成年雄性C57BLob/ob小鼠以6只/笼圈养在逆向光循环室内（从 6:00p.m.到6:00a.m.光照），随意食用Purina啮齿动物食料和饮水。在第1天，在8:00am 取尾血样品，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分入对照组和化合物组。将各组的血浆葡 萄糖水平的平均值进行匹配。然后给动物口服施用溶媒（具有0.2%吐温-80的0.5%羧 甲基纤维素）或在溶媒中的化合物（30mg/kg)。每日对小鼠给药，总计3天。在第4天， 取基础血样。米用YSI2700双通道生化分析仪（YellowSpringsInstrumentCo.，Yellow Springs，OH)分析血浆样品的葡萄糖浓度，采用ELISA测定法测定胰岛素浓度。测试结果 表明，其葡萄糖浓度为80-120mg/dL，其胰岛素浓度：4. 4~8. 0mm〇l/L。
[0051] 对比例1
[0052] 含100mg的组分I，不含组分II，其余条件不变，其葡萄糖浓度与胰岛素浓度均在 实施例1的范围内。
[0053] 对比例2
[0054] 含50mg的组分I，不含组分II，其余条件不变，其葡萄糖浓度大于150mg/dL。
[0055] 对比例3
[0056] 含100mg的组分II，不含组分I，其余条件不变，其葡萄糖浓度与胰岛素浓度均在 实施例1的范围内。
[0057] 对比例4
[0058] 含50mg的组分II，不含组分I，其余条件不变，其葡萄糖浓度大于150mg/dL。
[0059] 上述实施例及对比例说明，本发明所述的抗糖尿病的口服药物组合物，其通过两 种不同类型活性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降 低至少1/2,本发明采用的两种活性物单独使用时，在同等含量范围内，无法将血液中的葡 萄糖降低到本发明的正常范围内，证明本发明采用的两种活性物之间产生了协同效应。
[0060] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的抗糖尿病的口服药物组合 物，但本发明并不局限于上述特定组分及配方，即不意味着本发明必须依赖上述详细组分 及配方才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品 各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公 开范围之内。
【主权项】
1. 一种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分： (1) 10-20mg的5- (3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮 钾盐(2) 20-30mg的（lR)-5-(2-(2'，6'-二甲基-[1，Γ-联苯]-3-基）色满-6-基）异噻 唑-3 (2H)-酮1-氧化物(3) 200-300mg微晶纤维素， (4) 10-25mg交联羧甲基纤维素钠，和 (5)l-8mg硬脂酸镁。2. 如权利要求1所述的抗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述 5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮钾盐与 (lR)-5-(2-(2'，6'-二甲基-[1，Γ-联苯]-3-基）色满-6-基）异噻唑-3(2H)_ 酮 1-氧 化物的比例小于1。
【专利摘要】本发明公开了一种抗糖尿病的药物组合物，其包括如下组分：(1)10-20mg的5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐，(2)20-30mg的(1R)-5-(2-(2ˊ,6ˊ-二甲基-[1,1ˊ-联苯]-3-基)色满-6-基)异噻唑-3(2H)-酮1-氧化物，(3)200-300mg微晶纤维素，(4)10-25mg交联羧甲基纤维素钠，和(5)1-8mg硬脂酸镁其通过两种不同类型活性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
【IPC分类】A61P3/10, A61K31/433, A61K31/427
【公开号】CN105250276
【申请号】CN201510766726
【发明人】朱忠良
【申请人】朱忠良
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月11日