一种载多西他赛的胶束制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种载多西他赛的胶束制剂。
【背景技术】
[0002] 多西他赛（多西紫杉醇，Docetaxel，C43H53NO 14)，是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结 构基础上，经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物，其抗谱与紫杉醇类似，作用机制是促 进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，药效比紫杉醇强。
[0003] 体外的研究表明，在人乳腺、结肠、膀胱和上皮样的细胞株，其IC50比紫杉醇低9 倍。体内研究表明，多西他赛具有有高度抗肿瘤活性，用药后鼠肿瘤和小鼠移植肿瘤可完全 消退。更重要的是，多西他赛对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多西他赛的交叉耐 药性。
[0004] 多西他赛为白色或类白色的粉末，是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的 溶解度为6-7 μ g/ml。为了增加其溶解性，目前市售的多西他赛制剂均配方中均需添加吐温 80作为表面活性剂。而采用吐温80有两大缺点。
[0005] 第一个缺点是给患者带来较强的不良反应。吐温80可能引起包括过敏反应、溶血 作用、心血管不良反应和体液潴留等在内的不良反应。（《吐温-80引起动物类过敏反应的 原因初步探索》，《毒理学杂志》2007年04期；《药用辅料吐温80的药理、药动学及分析方法 研究进展》，《中国药事》2008年第22卷第8期）。因此需要提前给患者口服糖皮质激素类 药物进行脱敏，对已经发生过敏反应的病人需要注射肾上腺素，这无疑加重了患者的负担。
[0006] 第二个缺点是给药方法比较复杂，增加了使用的难度。以泰索帝为例：需要首先 混合浓缩药物与稀释溶液以制备预混合溶液，然后用〇. 9%的生理盐水将预混合溶液稀释， 制得预混合稀释液后的4小时内对得到的预混合稀释液进行约1小时的滴注。此过程中需 要小心地将混合了稀释溶液的浓缩药物颠倒45秒，而不进行搅拌，这样得到的溶液中可能 形成气泡，因此需要将该溶液静置5分钟以使气泡排出。齐鲁制药生产的多西他赛注射液 "多帕菲"的产品说明书中有如下的说明文字："每瓶标示量为lml:20mg的多帕菲，实际装 有I. 2ml浓度为20mg/ml的多西他赛溶液，相当于24mg的多西他赛。此容积已经对在准备 过程中由于药液粘稠导致的药液粘着瓶壁及不能抽出的"死容积"等原因造成的液体损失 进行了补充。使用时，用注射器将每瓶溶液抽取干净并稀释到5 %葡萄糖注射液或0. 9 %氯 化钠注射液中。为避免药物过量引起毒副反应。切勿用溶剂洗涮西林瓶和注射器！"。
[0007] 聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物自发形成的一种核壳结构，具有纳米级粒径。 聚合物胶束作为一种给药载体由Bader等在1984年首次提出。使用两亲性嵌段共聚物将 药物包封在胶束的疏水内核内，达到增溶难溶性药物进一步提高生物利用度的效果。此外， 良好的聚合物胶束能延长药物体内循环时间，降低药物毒性，及能通过EPR效应达到被动 革巴向作用。
[0008] 采用聚合物制成多西他赛胶束制剂能克服市售多西他赛药剂的缺点，但目前对于 多西他赛的胶束研究成果普遍缺乏实用价值，主要的缺点包括粒径太大而无法发挥EPR效 应，载药量过低、制剂稳定性差等。例如山东大学的于克炜采用普朗尼克F68作为胶束载 体，维生素ETPGS做增溶剂，对多西他赛进行包裹，结果制得的多西他赛胶束平均载药量仅 有0. 923%，而平均粒径高达135. 1±3. 42nm(于克炜，《多西他赛聚合物胶束的研究》）。山 东大学张娜等利用PLA-PEG共聚物得到的多西他赛胶束粒径为144-206nm(《载多烯紫杉 醇纳米粒混合胶束制剂及冻干剂的制备方法》，专利【申请号】201010151501. 1)。山东大学翟 光喜等人采用TPGS、mPEG-PLA、CSO-SA为胶束载体材料得到多西他赛胶束，载药量不超过 5. 2%《一种载多烯紫杉醇混合胶束制剂及其制备方法》，专利【申请号】201210372072. X)。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种载多西他赛的胶束制剂。其采 用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-天冬氨酸作为胶束载体材料，与多西他赛形成胶束，其粒径较 小、稳定性较高，且制剂中无需添加其他辅助成分，安全性更高，制备工艺简单易于工业应 用。
[0010] 本发明的技术解决方案如下。
[0011] 一种载多西他赛的胶束制剂，采用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-天冬氨酸三嵌段共 聚物为胶束载体；所述聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-天冬氨酸的分子式如下：
[0013] 其中 a = 10-200, b = 3-30。
[0014] 优选的，本发明所采用的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-天冬氨酸中，聚乙二醇甲醚嵌 段的平均分子量为987~3020,聚丙交酯嵌段的平均分子量为495~4996。可以通过质谱 分析等手段得到聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-天冬氨酸中不同嵌段平均分子量的数值。
[0015] 本发明中的载多西他赛的胶束制剂采用薄膜水化法制备得到，包括如下步骤：① 按照不同的投料比称取多西他赛和聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-天冬氨酸；②将上述原料投 入容器中，加入乙醇或乙腈至完全溶解；③30-50°C温度下旋转蒸发2h，至有机溶剂蒸干为 止，10-60°C温度下，真空干燥12h以上去除残留的有机溶剂，得到含多西他赛的聚合物混 合膜；④混合膜于40-60°C温度水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷 酸盐缓冲液，充分振摇水化，得透明的载药胶束溶液；⑤将所述载药胶束溶液用〇. 45 μ m微 孔滤膜过滤，得到胶束制剂。
[0016] 上述胶束制剂中残留的乙醇或乙腈含量少于lOppm。
[0017] 上述述胶束制剂中，胶束的平均粒径为20. 3~28. 4nm。
[0018] 本发明中，所述的多西他赛是指无水多西他赛原料药，按照C43H53NO 14计，纯度在 98. 0%以上。
[0019] 本发明中，研究表明，嵌段聚乙二醇稳定性很高，较难被降解；嵌段聚