一种增加骨密度的中药组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药领域，尤其涉及一种增加骨密度的中药组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 骨密度指骨单位面积的骨质密度，是指骨组织结合的紧密程度（BMD)，通常指骨矿 物含量（BMC)。骨组织的强度有75%~85%与骨密度（BMD)有关。骨密度是目前衡量骨质 疏松的一个客观的量化的指标，也是反映骨量的一个指标，骨密度越高，骨质强度越好。它 与骨骼结构、骨量、骨矿物含量等因素相关。随着年龄的老化，周身各骨骼的BMD均呈逐渐 下降趋势，股骨颈的BMD在20~90岁之间，女性要下降58%，男性要下降39% ;股骨粗隆 间区则分别下降53%及35%。BMD下降到一定程度，易于发生骨折。骨质疏松是一种因骨 量低下，骨结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性疾病。骨质疏松症不仅 会导致疼痛、身高缩短、驼背、骨折和呼吸系统障碍，而且会引起一系列并发症及老年性疾 病，严重危害人体健康，世界卫生组织已经将骨质疏松症列为21世纪危害人类的四大疾病 之一。
[0003] 骨质疏松的严重后果主要表现为容易引起病理性骨折，如胸腰部脊柱骨折、髋部 骨折和腕部骨折，其中老年人股骨颈骨折由于多数需要手术治疗和长期卧床，极易发生多 种并发症状而成为重要的死因。据统计，约50%的股骨颈骨折患者因并发症导致死亡，而 50%以上的存活者遗留有残疾或躯体功能障碍，严重影响生活质量。骨折不仅给患者本人 造成极大痛苦，而且也会给家庭和社会带来沉重的经济负担。骨质疏松症会使椎体骨畸形， 腹部受压，引发胃肠道疾病，还可导致骨骼受力不均，或骨质脆弱、机体产生修复性反应而 形成骨刺，这种骨质成分异常分布的结果，也会引起椎间盘突出。另外，骨质疏松症往往是 骨坏死、骨折不愈合的内在原因。
[0004] 目前，市场上增加骨密度的产品主要有如下几种：
[0005] 第一类是补钙类产品：钙是身体中矿物化组织一一骨骼和牙齿的必需矿物质，是 维系骨密度的基础营养，也是影响骨密度的一个重要膳食因素。此类产品主要是补充钙的 摄入量以达到预防和治疗骨质疏松症。
[0006] 第二类是维生素D类产品：人体维生素D的水平与骨密度密切相关。维生素D是 钙吸收的主要调节因素，可以帮助人体吸收钙，有效地提高人体骨密度。通过补充维生素D 的数量延缓骨质丢失，降低骨折发生率。
[0007] 第三类是大豆异黄酮、大豆皂苷类产品：中老年女性骨质疏松发病率比男性高很 多，主要原因是卵巢功能衰退后雌激素水平下降，骨代谢出现负平衡，骨量减少。大豆异黄 酮、大豆皂苷等物质具有雌激素样作用，可与雌激素竞争受体，与破骨细胞上的雌激素受体 结合，减少骨质流失，同时避免了补充雌激素可能诱发癌症的风险；此外，大豆异黄酮能增 强机体对钙的利用，增加骨密度。
[0008] 第四类是磷及磷酸盐类产品：主要为磷吸收不良引起的磷缺乏可导致骨量减少， 最后发展为骨质疏松症；但同时需要注意的是，过量的磷会影响钙磷能被吸收的有效性，从 而干扰钙的营养。
[0009] 第五类是氟及氟化物：老年人缺氟时，钙、磷的利用受影响，可导致骨质疏松。但过 量摄入氟亦对人体有害，会引起骨脱钙，使骨变得松脆，易发生骨折。
[0010] 第六类是其他类：如葛根提取物可以减少大鼠的骨吸收，促进骨形成，增加骨密 度。丹参水提物主要通过抑制骨吸收，促进成骨细胞功能，促进骨基质合成，可有效预防糖 皮质激素引起的大鼠骨代谢不良反应。
[0011]目前的增加骨密度产品多数为单纯性补充钙剂或使用具有雌激素样作用的原料， 采用植物本草结合维生素及矿物质等相对较少。
【发明内容】
[0012] 本发明创造要解决的问题是提供一种专门针对中老年人群提高其骨密度的中药 组合物。
[0013] 为解决上述技术问题，本发明创造采用的技术方案是：一种增加骨密度的中药组 合物，其原料药包括以下质量份数的组分：骨碎补1000-1300份；阿胶200-300份；牡蛎 200-300份；D-氨基葡萄糖硫酸钾盐100-160份；维生素D30. 1-0. 5份。
[0014] 进一步所述骨碎补为骨碎补提取物，在原料药中所占质量份数为40-80份。
[0015] 进一步所述牡蛎为牡蛎提取物，在原料药中所占质量份数为20-50份。
[0016] 骨碎补：本品为水龙骨科植物槲蕨Drynariafortune(Kunze)J.Sm的干燥根莖。 现代研究表明，骨碎补的化学成分主要包含黄酮、三萜、酚酸及其苷类等，并具有良好的促 进骨折愈合、抗骨质疏松、抗炎等活性。中医学认为，肾与骨的生理、病理有密切关系，即"肾 主骨"的理论。骨质疏松症病位在骨，其本在肾，从肾着手治疗是根本大法之一。骨碎补性 味苦、温，入肝、肾经。功用补肾、活血、止血，主治肾虚腰痛，跌打闪挫、骨伤，风湿痹痛。
[0017] 阿胶：本品为马科动物驴EquusasinusL.的干燥皮或鲜皮经煎煮、浓缩制成的固 体胶。其性味甘、平。归肺、肝、肾经。具有补血滋阴、润燥、止血之功效。始载于《神农本草 经》列为补血"圣药"。
[0018] 阿胶含有明胶、蛋白质赖氨酸、组氨酸、精氨酸、苏氨酸、微量元素等多种有效成 分，具有耐缺氧、耐寒冷、抗疲劳、增加体内钙摄入量、抗辐射、抗肿瘤、增强免疫、抗休克、增 强记忆、促进造血功能、促进骨愈合等功能。现代药理学中的有关研究显示，中药阿胶同时 具有促进钙吸收、抗休克、抗肿瘤、增强机体免疫能力、抗衰老以及贮存钙等养生保健、临床 治疗的作用。
[0019] 牡:本品为牡科动物长牡OstreagigasThunberg、大连牡Ostrea talienwhanensisCrosse或近江牡販OstrearivularisGould的贝壳。性味咸、微寒。归 肝、胆、肾经。具有重镇安神、潜阳补阴、软坚散结之功效。近代研究表明：牡蛎含18种氨基 酸、肝糖元、B族维生素、牛磺酸和钙、磷、铁、锌等营养成分。
[0020] D-氨基葡萄糖硫酸钾盐：
[0021] 氨基葡萄糖（glucosaminehydrochloride)是一种天然的氨基单糖，是软骨基质 中合成蛋白聚糖所必需的重要成分。蛋白聚糖可以通过抑制胶原纤维的拉伸力来使关节软 骨具有吸收冲击力的功能。氨基单糖可刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的糖蛋白， 抑制一些可损害关节软骨的酶（如胶原酶），防止皮质激素及某些非留体抗炎药物对软骨 细胞的损害及减少损伤细胞的内毒素因子的释放。
[0022] 硫酸氨基葡萄糖主要成分为"D-葡糖胺"，它是一种小分子化合物，容易透过生物 膜，且与关节中的软骨有很强的亲和力，并与关节中的蛋白多糖分子结合。研究表明它能 刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的蛋白多糖，GS制剂可抑制胶原酶及磷脂酶A2活 性，阻断超氧化物自由基产生及抑制蛋白水解酶活性，是阻止破坏软骨、肌腱、韧带的主要 因素，补充软骨基质的丢失成分，抑制炎症过程，缓解疼痛，改善关节功能。实验结果显示： 硫酸氨基葡萄糖能促进软骨细胞增殖且能显著提高软骨细胞增殖指数。
[0023] 维生素D3:
[0024] 维生素D为固醇类衍生物，是维持高等动物生命所必需的营养素，主要生理功能 是调节体内钙、磷代谢，维持血浆钙、磷水平，从而维持个体牙和骨骼的正常生长和发育。
[0025] 安全性研究
[0026] 1.骨碎补的安全性研究
[0027] 卫生部2002年公布的51号文中骨碎补收载于可用于保健食品的物品名单。赵晋 宁等评价骨碎补总黄酮的安全性，给临床实验提供依据，从而保证临床用药安全。方法① 小鼠灌胃最大耐受量测定：20只NIH小鼠给予0. 40g·mL1骨碎补总黄酮溶液30mL·kg\ 分2次（8:30,16:30)灌胃给药，观察其饮食、活动、精神状态、皮毛肤色、大小便及体重变 化。②大鼠灌胃最大耐受量测定：20只Wistar大鼠灌胃给予0. 4g·mL1骨碎补总黄酮溶 液30mL·kg\分2次（8:30,16:30)给药，观察其饮食、活动、精神状态、皮毛肤色、体重、摄 食量变化及大小便。③小鼠腹腔注射给药急性毒性实验（LD5。）：设置7个浓度的药液进行 腹腔注射，一次给药后观察7d。结果为小鼠、大鼠灌胃给药后，其饮食、活动、精神状态等体 征均无异常变化，体重变化在正常范围内（P> 〇. 05)。小鼠急性毒性实验，尸检可见动物腹 腔内有少量残留药液，重要脏器未见明显病理变化，总黄酮LD5(]= 5. 99g·kg^结论为骨 碎补总黄酮急性毒性实验未显示毒性作用，预期临床应用安全性良好。
[0028] 2.阿胶的安全性研究
[0029] 阿胶是马科动物驴的皮去毛后熬制而成的胶块，卫生部2002年公布的51号文中 阿胶既属于食品又属于药品。
[0030] 郭捷等对阿胶进行了 3个阶段的毒理学试验。在第一阶段急性毒性试验中，雌雄 小鼠LD5。均20.Og/kg，属无毒级物质。在第二阶段遗传毒性试验中，选用了Ames试验、精子 畸形试验和微核试验这一组短期诱变试验，从不同的遗传学重点和靶细胞角度，对受试物 的遗传毒性进行了全面分析。在该实验条件下，3项实验结果均为阴性。第三阶段大鼠30d 喂养试验，结果表明该受试物30d喂养对大鼠各项观察指标未产生明显影响。因此认为阿 胶作为药品和食品使用是安全可靠的。
[0031] 徐红霞等对阿胶铁口服液的饮用安全性进行食品安全性毒理学评价和研究。结果 为阿胶铁口服液小鼠经口LD5。> 21. 5g/kg·bw，属无毒级；鼠伤寒沙门菌/哺乳动物微粒 体酶试验、骨髓微核试验及小鼠精子畸变试验表明该样品无致突变作用，对雄性生殖细胞 无遗传毒性。
[0032] 3.牡蛎的安全性研究
[0033] 本品为牡蛎科动物长牡蛎、大连牡蛎或近江牡蛎的贝壳。牡蛎的壳主要成分为碳 酸钙，关于牡蛎壳的研究在1965年就有学者关注，埋植于小鼠体内未发现有不良反应。李 秀兰等评价牡蛎壳粉末的细胞毒性和遗传毒性。结果为阴性，得出牡蛎壳粉末对机体没有 明显的细胞毒性和遗传毒性作用。
[0034] 4.D-氨基葡萄糖硫酸钾盐的安全性研究
[0035] 动物口服氨基葡萄糖的LD5。大约为8000mg.kg-1，12个月长期口服2700mg.kg1未 见不良反应。在