神经运动功能障碍治疗的方法和系统的制作方法
【专利说明】神经运动功能障碍治疗的方法和系统
【背景技术】
[0001] 本发明教导总体上涉及提供中枢神经系统组织、肌肉、神经或其组合的刺激的领 域，以及更具体地涉及通过多点刺激改善神经或神经肌肉通信障碍的系统和方法。
[0002] 神经系统包含中枢神经系统和周围神经系统。中枢神经系统由脑和脊髓组成，并 且周围神经系统由所有其他的神经元组成，即脑和脊髓以外的神经和神经节。
[0003] 神经系统的损伤可能是由比如穿透伤或钝伤这样的外伤，或者包括但不限于先天 缺陷、大脑性麻痹、阿尔茨海默病、多发性硬化、亨廷顿氏舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS)、糖尿病性神经病、老年性痴呆、中风和缺血这样的疾病或紊乱造成的。
[0004] 脊髓损伤（SCI)之后，中枢神经系统的幸免区能够自发地修复损坏的通路，即使 这个过程是非常有限的。此外，尽管许多有前途的治疗策略改善损坏的脊髓两端的连接，但 受损脊髓的连接强度和功能恢复仍然不能另人满意。
[0005] 中枢神经系统和周围神经系统的电刺激改善神经元连通性，并且在神经元损伤之 后可以用于提高功能恢复。促进反应性芽生是有效的方法，通过反应性芽生，功能连接数量 的增加是可能的。通过加强虚弱的现有突触和/或通过促进突触发生，电刺激也可以改善 功能连接。新兴概念中的一种是神经系统包含可以被电刺激或药理操纵唤醒的潜在通路。 [0006] 使用电刺激的大多数方法利用单点或双点范式，其中单极或双极刺激在有缺陷的 神经通路的点处传送。这种刺激的有效性取决于动作电位的主动传播。
[0007] 非常希望提高电刺激的有效性，以便更成功地治疗或甚至逆转神经运动功能障 碍。治疗系统可能非常复杂。需要降低风险同时也满足治疗系统更简单操作的需要的装置， 该装置仍然安全地提高运动控制和功能。
【发明内容】
[0008] 这里在下面公开了用于改善脊椎动物的神经通信障碍并且影响周围身体部分的 运动活动的有效系统和方法。
[0009] 脊髓连接运动皮层并且将由运动皮层发出的动作电位通信到我们的远端肌肉以 驱动运动活动。脊髓沿着脊柱延伸并且分支到上肢和下肢以将这样的动作电位信号运送到 与旨在被促动的肌肉有关的神经。我们将这种神经传输路径称为"神经通路"。
[0010] 联合刺激基于赫布（Hebbian)构思的穗时序依赖型可塑性来引起神经系统的持 久变化。根据本发明，经脊髓直流电刺激（tsDC)调整联合可塑性。在本发明的实践中-- 在其各种实施例中一一通过增加到达功能障碍肌肉处的目标神经的皮层诱发动作电位信 号的振幅，将联合刺激与tsDC结合起来对运动恢复具有主要且持久的影响。
[0011] 为了这个描述的目的，可以概括的是，神经通路从与感兴趣的远端周围肌肉相关 的运动皮层区域运行到脊髓或可以被从与感兴趣的远端周围肌肉相关的运动皮层区域跟 踪到脊髓，然后通路分支到臂或腿并且在与感兴趣的肌肉有关的控制神经处终止。我们在 这里把这个神经分支的脊髓位置称为神经通路的"脊髓结（spinaljunction)"。通过发出 沿着通路传播并且通过脊髓结直到目标神经以唤起感兴趣的肌肉的活动的信号，运动皮层 唤起肌肉活动。
[0012] 在本发明的几种实践中，功能障碍神经运动通路的三重刺激经证明在减轻功能障 碍中是非常有效的。在说明性实施例中，用脉冲刺激信号（脉冲"远端刺激"）刺激与感兴 趣的功能障碍肌肉有关的远端神经，用实质上连续不变的信号（恒定的"脊髓结刺激"）刺 激感兴趣的神经通路上的脊髓结，并且用脉冲刺激信号（"脉冲皮层刺激"）刺激那个神经 通路上的脊髓结上方的位置，皮层动作电位穿过该位置。
[0013] 例如，通过电脉冲或磁脉冲的施加，可能施加脉冲皮层刺激。脉冲皮层刺激施加 在运动皮层上，或如果使用脉冲磁刺激，则沿着感兴趣的神经通路从在脊髓结上方的位 置一一在脊髓结上方大约10厘米一一的运动皮层传下来，或者如果使用电刺激，则从脊髓 结上方的任何地方传下来，假定如果结在腰部，那么布置是在胸到颈位置之间的任何地方。 对于脊髓结的颈位置，可以在乳突的水平（双侧地）施加脉冲皮层电刺激以激活皮质脊髓 束。（施加到颅的脉冲磁刺激被称为经颅磁刺激（"TMS"））。
[0014] 远端和皮层刺激各自诱发响应信号，即沿着感兴趣的神经通路朝着脊髓结通信的 诱发脉冲远端刺激信号和诱发脉冲皮层刺激信号。脊髓结刺激信号首先施加到脊髓结位 置，然后远端刺激和皮层刺激的施加各自定时，使得它们的诱发信号同时到达那个功能障 碍神经通路上的已经刺激的脊髓结。
[0015] 根据本发明，比如tsDC这样的恒定的脊髓结刺激，当其与联合刺激结合时调整联 合可塑性，对运动恢复有主要且持久的影响。本发明解决、逆转或改善神经运动功能障碍。 例如，这样的功能障碍通常表现在表现不佳的肢体上，比如痉挛、虚弱或瘫痪的臂或腿、手 或脚。可以刺激大和小的神经。在我们的三重刺激系统、方法和装置的实施例的实践中，与 联合刺激配对的我们的tsDC、皮层和周围神经系统的组合，已经说明了功能障碍的实质减 轻。
[0016] 在一个或多个实施例中，这些教导的系统包括配置成在感兴趣的周围身体部分提 供脉冲周围刺激信号的第一信号提供部件，配置成提供脉冲运动皮层刺激信号以引起运动 皮层动作电位信号的第二信号提供部件，配置成提供直流（DC)电流、或定向磁通刺激、在 神经脊髓结处的信号的实质连续水平信号提供部件，和配置成控制脉冲周围刺激信号的和 脉冲运动皮层刺激信号的定时的控制器部件；控制脉冲周围刺激信号的和脉冲运动皮层刺 激信号的定时，使得当神经脊髓结正被实质上连续的DC脊髓信号刺激时，来自周围身体部 分的周围信号和来自运动皮层区域的脉冲运动信号实质上同时存在于神经脊髓结。
[0017] 后面的DC信号也被称为阴极经脊髓直流电刺激一一tsDC，并且从水平连续DC刺 激信号源的阴极施加，DC信号可以包括在信号持续期间的开始和结束时的小斜坡。施加到 脊髓结的定向刺激能源的其他实践也在本发明的范围和实践内，其被说明但不限制本发明 的保护范围，如果是这样设计的，则在一个实施例中可以包括重复TMS，或阴极极化刺激等 效。
[0018] 在一个或多个实施例中，这些教导的方法包括在周围身体部分提供脉冲周围刺激 信号，向运动皮层区域提供脉冲运动皮层刺激信号，并且在神经脊髓结处提供实质上直流 电阴极脊髓刺激信号，选择脉冲周围刺激信号的和脉冲运动皮层刺激信号的定时，使得当 神经脊髓结正被脊髓刺激信号刺激时，来自周围身体部分的后向运动信号和来自运动皮层 区域的脉冲运动信号实质上同时存在于神经脊髓结。
[0019] 公开了各种其他实施例。
[0020] 为了更好地理解本发明教导，连同它的其他和另外的需要，对附图和具体实施方 式做出参考，并且在所附权利要求中指出它的保护范围。
【附图说明】
[0021] 图1示出这些教导的系统的一个实施例；
[0022] 图2a、2b示出这些教导的系统和方法的一个实施例的应用；
[0023] 图3示出这些教导的系统的另一个实施例；
[0024] 图4示出这些教导的系统的部件的一个实施例；
[0025] 图5A-D示出用于tsDC+皮层坐骨神经和脊髓坐骨神经（CSA)方案的这些教导的 系统的一个实施例；
[0026] 图6A-C示出用于tsDC+脊髓坐骨神经（SSA)方案的这些教导的系统的一个实施 例；
[0027] 图7A-D示出这些教导的方法和系统的一个示例性应用的结果；
[0028]图8示出正常受试者的钉板测试（pegtest)，在此情况下手治疗产生缩短的钉板 时间；
[0029] 图9示出在完整的治疗之后显著增加的腕关节的运动加速度；
[0030] 图10示出具有大脑性麻痹的一个受试者的强度改善的三周评估：未治疗侧没有 变化。治疗侧证实显著提高强度的手抓握能力；
[0031] 图lla-f示出一个受试者（CP)之前、期间和之后的结果；
[0032] 图12A-B示出lla-f的CP受试者的三周评估；
[0033] 图13A-D示出根据图10-12的相同CP受试者的前三角肌记录的纵向电生理变化；
[0034] 图14a_b示出在关于不同CP受试者治疗（6周）之前和之后在钉板测试任务期间 的右手抓握；
[0035] 图15A-B示出关于中风受试者的左肘关节的3D运动的改善。
【具体实施方式】
[0036] 下面的【具体实施方式】提出执行本发明的当前预期模式。说明书不应认为具有限制 意义，但仅仅为了说明本发明的一般原理的目的，因为本发明的保护范围由所附权利要求 最佳地限定。
[0037] 如在这里所使用的，单数形式"一（a)"、"一（an)"和"该"包括复数参考，除非文 中另有明确规定。
[0038] 除非另有说明，在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、反应条件等等的所 有数字，都应当理解为在所有实例中由术语"大约"所修饰。
[0039] 这里在下面公开了用于改善脊椎动物的神经通信障碍并且影响周围身体部分的 运动活动的有效系统和方法。
[0040] 本发明教导、方法和装置的一个实施例，提供用于麻痹治疗的系统和方法，该系统 和方法通过改进从运动皮层到远端肌肉的运动信号传输来解决移动功能障碍。在实验老鼠 和人类受试者中已经证明麻痹的和相关功能障碍的实质逆转。在各种实施例中，本发明教 导的移动性治疗是通过公开的刺激治疗中心的操作实施。
[0041] 本发明移动性治疗的一个实施例应用于推测运动通路以逆转显然是延缓肌肉功 能的神经运动信号传输紊乱。治疗功能障碍，而不管这样的功能障碍的初始原因。根据各 种病理，治疗已经证明麻痹的或其他退化的移动性条件的逆转。
[0042] 治疗是基于定时皮层、脊髓和相关神经/肌肉刺激的组合。在一个实例中，三个同 时刺激信号沿着被诊断为失败的神经运动通路施加到关键位置以改善到远端肌肉的传输 运动信号。在说明性治疗中，恒定水平经脊髓直流电（tsDC)刺激施加到脊髓神经结上方的 表面区域，在此情况下受试者神经通路分支到目标肌肉。海绵电极或接触凝胶用于确保在 脊髓结的连续恒定水平经脊髓DC刺激的传递以及管理施加刺激的电流密度。
[0043] 在本发明的说明性实施中包括刺激的组合，包括与功能障碍目标肌肉有关的运动 皮层区域的脉冲刺激和施加到与功能障碍目标肌肉有关的神经区域的脉冲刺激。运动皮层 刺激是非接触式脉冲磁刺激，或者可选地用脉冲DC电刺激刺激。用脉冲DC刺激周围神经。 用常规电极实现电刺激。
[0044] 在说明性实施例中，运动皮层和远端肌肉的刺激通常被称为配对联合刺激（PAS)。 我们