ar-weight non native aggregates 过nd aggregation kinetics by size exclusion chromatography with inline multi-angle laser light scattering.Journal of pharmaceutical sciences 2009 vol 98 issue 11 p3997-4016.
[0300] Lee Sang-Won，Philip F.Markham,Mauricio J.C.Coppo,Alistair 民.Legione, John F.Markham,Amir H.Noormohammadi,Glenn F.Browning,Nino Ficorilli,Carol A.Hartley,Joanne M.Devlin.Attenuated Vaccines Can 民ecombine to Form Virulent Field Viruses.Science 13 July 2012:188.
[0301] Montagnon BJ,Fanget B,Vincent-Falquet JC.Industrial-scale production of inactivated poliovirus vaccine prepared by culture of Vero cells on microcarrier.Rev Infect Dis.1984 May-Jun;6 Suppl 2:8341-4.
[0302] Montagnon B,Vincent-Falquet JC,Fanget B. Thousand litre scale microcarrier culture of Vero cells for killed polio virus vaccine.Promising results.Dev Biol Stand.1983;55:37-42.
[0303] Morgan，J.F.and Campbell，M.E.(1955)J.Natl.C^ncer Inst.,16:557.
[0304] Morgan,J.F.,Morton,H.J.and Parker R.C.(1950)Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 73:1.
[0305] Nathanson&Kew. From emergence to eradication : the epidemiology of poliomyelitis deconstructed.Am J Epidemiol.2010 Dec I;172(11):1213-29.
[0306] Pearson，H.2008/Virophage'suggests viruses are alive.Na化re 454:677.
[0307] Robinson HL.Viral attenuation by design.Nature Biotechnology .2008 Sep;26(9):1000-1.
[0308] Sanders P,Edo-Matas D,Custers JHHV,Koldijk MH,Klaren V,Turk M, Luitjens A,Bakker WAM,Uytdehaag F,Goudsmit J,Lewis JA,Schuitemaker H, PER-C6够cells as a serum-free suspension cell platform for the production of high titer poliovirus: A potential low cost of goods option for world supply of inactivated poliovirus vaccine.Vaccine.2013 Jan 21;31(5):850-6.
[0309] Sun L,Young LN,Zhang X,Boudko SP,Fokine A，Zbornik E,民oznowski AP, Molineux IJ,民ossmann MG，Fane BA.Icosahedral bacteriophage巫X174 forms a tail for DNA transport during infection.Nature.2014 Jan 16；505(7483):432-5.
[0310] Taylor，J.P. ;Hardy，J. ;Fischbeck;K.H.Toxic proteins in neurodegenerative disease.Science.2002 Jun 14；296(5575):1991-5.
[0311] Taylor DJ,Ballinger MJ,Bowman SM,Bruenn J.Virus-host co-evolution under a modified nuclear genetic code.PeerJ 2013 March 5;le50.
[0312] Ten Have 民，Thomassen YE，Hamzink MR，Bakker WA，Nijst 0E，Kersten G,Zomer G.Development of a fast ELISA for quantifying polio D-antigen in in-process samples.Biologicals.2012 Jan;40(1):84-7.
[0313] Thomassen YE,van Sprang EN,van der Pol LA，Bakker WA.Multivariate data analysis on historical IPV production data for better process understanding and future improvements .BiotechnoIogy&Bioengineering 2010 Sep I;107(1):96-104.
[0314] Thomassen YE,Rubingh 0,Wijffels RH,van der Pol LA,Bakker WA, Vaccine.2014 May 19；32(24):2782-8.doi:10.1016/j.vaccine.2014.02.022.Epub 2014 Feb 26.
[0315] I^omassen YE，van，t Oever AG'Vinke M,Spiekstra A,Wijffels RH,van der Pol LAjBakker WA. Scale-down of the inactivated polio vaccine production process.Biotechnol Bioeng.2013a May；110(5):1354-65.
[0316] Thomassen,YE,van't 0ever,AG,van Oijen MGCT,Wijffels,R.H.,van der Pol, LA，Bakker，WAM.Next generation inactivated polio vaccine manufacturing to support post polio-eradication biosafety goals.PLOS One.2013b Dec 12；8(12): e83374Thompson KM,Tebbens 民J.Current polio global eradication and control policy options: perspectives from modeling and prerequisites for oral poliovirus vaccine cessation.Expert 民eview of Vaccines 11(4),449-459(2012).
[0317] Utsunimoya，H.;Ichinose，M.;Tsujimoto，K.;Katsuyama，Y.;Yamasaki，H.; Koyama，A.H.;Ejima，D.;Arakawa，T.Co-operative thermal inactivation of herpes simplex virus and influenza virus by arginine ans NaCl.Int.J.Pharm.2009,366, 99-102.
[0318] 化n Wezel AL,van Steenis G,Hannik CA,Cohen H. 1978.New a卵roach to 1:he production of concentrated 曰nd purified in曰ctiv曰ted polio 曰nd rabies tissue culture V曰ccines.Develop,biol.St曰nd曰rd.41:159-168.
[0319] Verdijk P,Rots NY,Bakker WAM.Clinical development of a novel inactivated poliomyelitis vaccine based on attenuated Sabin poliovirus strains.Expert Review of Vaccines(2011)10(5):635-644.
[0320] Wei Wang . Protein aggregation and its inhibition in bioph曰rm曰ceutic曰Is. International journal of ph曰rm曰ceuticles 2005；289:1-30.
[0321] 胖estdijk,J.,et al.,Characterization and standardization of Sabin based in曰ctiv曰ted polio v曰ccine: proposal for 曰 new antigen unit for inactivated polio vaccines.Vaccine,2011.29(18):p.3390-7.
[0322] Widjojoatmodjo MN,Boes J,van Bers M,van Remmerden Y,RoholI PJ,Luytjes W.A highly attenuated recombinant human respiratory syncytial virus lacking the G protein induces long-lasting protection in cotton rats.Virol J.2010 Jun 2；7:114.
[0323] Yamasaki,H.；Tsujimoto,K.；Koyama,A.H.；Ejima,D.；Arakawa,T.Arginine facilitates inactivation of enveloped viruses.J.Pharm.Sci.2008,97,3063-3073.
[0324] Zor 曰nd Selinger,Linesrizstion of the Brsdford protein 曰ss曰y increases its sensitivity: theoretical and experimental studies . Anal Biochem.1996 May I；236(2):302-8.
[0325]
[0326] AU-吸光度单位
[0327] CCID50-50%细胞培养物感染剂量 [032引 CFF-交叉流过滤
[0329] cm-厘米
[0330] CPE-细胞病理学影响
[0331] DEAE-二乙氨基乙醇
[0332] DF-透析
[0333] 化S-动态光散射
[0334] DNA-脱氧核糖核酸
[0335] DO-溶解氧
[0336] DSP-下游加工
[0337] DU-D-抗原单位
[033引 EID50-50%卵传染剂量
[0339] ELISA-酶联免疫吸附测定
[0340] E-MEM-依氏极限必需培养基 [0341 ] FTU-福尔马阱浊度单位
[0342] HCP-宿主细胞蛋白
[0343] 肥A-己胺
[0344] HPV-人乳头瘤病毒
[034引 HVAC-加热、通风和空调
[0346] IECyiEX-离子交换色谱
[0347] IPV-灭活脊髓灰质炎病毒疫苗
[034引 kD-千道尔顿
[0349] M199-培养基 199
[0350] MALS-多角光散射
[0巧1 ] MKC-猴肾细胞
[0巧2] ml-毫摩尔
[0巧3] MOI-感染复数
[0巧4] mS-毫西口子
[03巧]NIBSC-国家生物学标准与控制研究所 [0巧6] nm-纳米
[0巧7] NMR-核磁共振
[0巧引 NTU-比浊浊度单位
[0359] OD-光密度
[0360] OPV-口服脊髓灰质炎疫苗
[0361] PBS-憐酸缓冲盐水
[0362] RIVM-国家公共卫生和环境研究所
[0363] RNA-核糖核酸
[0364] RSV-呼吸道合胞病毒
[0365] SEC-尺寸排阻色谱法
[0366] SlPV-基于Sabin的灭活脊髓灰质炎病毒疫苗
[0367] SPF-无特定病原体
[036引 SRID-单一径向双向免疫扩散法
[0369] TCID50-50 %组织培养物感染剂量
[0370] TFF-切向流过滤
[0371] UF-超滤
[0372] USP-上游加工
[037引 UV-紫外线
[0374] VAPP-疫苗相关的麻搏型脊髓灰质炎
[0375] VDPV-疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒
[0376] VLP-病毒样颗粒
【主权项】
1. 一种生产包含肠道病毒颗粒的组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤： a) 制备含有肠道病毒颗粒的培养基； b) 从培养基纯化所述肠道病毒颗粒，其中在纯化的至少部分期间存在碱性氨基酸或其 衍生物，其浓度足以防止或减少所述肠道病毒颗粒聚集； 和，任选地，下述步骤至少之一： c) 灭活所述肠道病毒颗粒;和 d) 配制所述肠道病毒颗粒， 其中所述碱性氨基酸或其衍生物选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸-HC1、赖氨酸-HC1、组氨酸-HC1、胍基丁胺、二盐酸L-精氨酸乙酯、氨甲环酸、DL-5-羟赖氨酸盐酸盐、二盐 酸L-赖氨酸甲基酯、3-甲基-L-组氨酸、其盐及其组合。2. 如权利要求1所述的方法，其中在步骤c)的至少部分期间存在所述碱性氨基酸或其 衍生物，其浓度足以防止或减少所述肠道病毒颗粒聚集，且其中任选地，在步骤d)期间也存 在浓度足以防止或减少所述肠道病毒颗粒聚集的所述碱性氨基酸或其衍生物以配制药物 组合物，所述药物组合物包含所述肠道病毒颗粒和，任选地，足以防止或减少所述肠道病毒 颗粒聚集的浓度的所述碱性氨基酸或其衍生物。3. 如权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b )、c)和d)的至少一个的整个过程中维持 所述碱性氨基酸或其衍生物的浓度，所述浓度足以防止或减少所述肠道病毒颗粒聚集。4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述碱性氨基酸或其衍生物的浓度为至 少0.0 lmM的浓度，优选为0.01-1000mM的范围内的浓度。5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述肠道病毒颗粒是肠道病毒的病毒样 颗粒。6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述肠道病毒颗粒是选自脊髓灰质炎病 毒、柯萨奇A病毒、柯萨奇B病毒、埃可病毒、鼻病毒和肠道病毒68、69、70、71和73的肠道病毒 的肠道病毒颗粒。7. 如权利要求6所述的方法，其中所述肠道病毒颗粒包含血清型1、2和3的脊髓灰质炎 病毒。8. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述包含肠道病毒颗粒的组合物是疫苗。9. 如权利要求8所述的方法，其中所述疫苗是灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗(IPV)。10. 碱性氨基酸或其衍生物在防止或减少肠道病毒颗粒聚集中的用途，所述碱性氨基 酸或其衍生物选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸-HC1、赖氨酸-HC1、组氨酸-HC1、胍基丁 胺、二盐酸L-精氨酸乙酯、氨甲环酸、DL-5-羟赖氨酸盐酸盐、二盐酸L-赖氨酸甲基酯、3-甲 基-L-组氨酸、其盐及其组合。11. 如权利要求10所述的用途，其中肠道病毒颗粒是选自脊髓灰质炎病毒、柯萨奇A病 毒、柯萨奇B病毒、埃可病毒、鼻病毒和肠道病毒68、69、70、71和73的肠道病毒的肠道病毒颗 粒，优选地，所述肠道病毒颗粒是血清型1、2和3的至少一种的脊髓灰质炎病毒，更优选地， 所述肠道病毒颗粒是灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗(IPV)。12. 包含病毒的病毒颗粒和碱性氨基酸或其衍生物的组合物，所述病毒属于副粘病毒 科或正粘病毒科，所述碱性氨基酸或其衍生物选自：精氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸-HC1、 赖氨酸-HC1、组氨酸-HC1、胍基丁胺、二盐酸L-精氨酸乙酯、氨甲环酸、DL-5-羟赖氨酸盐酸 盐、二盐酸L-赖氨酸甲基酯、3-甲基-L-组氨酸、其盐及其组合，其中： a) 所述组合物中碱性氨基酸或其衍生物的总浓度高于培养基中存在的碱性氨基酸或 其衍生物的总浓度； b) 所述组合物不含缓冲液，且优选不包含酚红;和/或， c) 所述组合物基本由病毒颗粒、碱性氨基酸或其衍生物和，任选地，水组成，所述碱性 氨基酸或其衍生物的总浓度为至少〇. OlmM。13. 如权利要求12所述的组合物，其中与不包含所述碱性氨基酸或其衍生物的相应的 组合物中病毒聚集体的形成相比，所述组合物中病毒聚集体的形成减少。14. 如权利要求11或12所述的组合物，用作药物。
【专利摘要】本发明涉及防止和/或减少病毒组分聚集的方法。
【IPC分类】A61P31/14, A61K47/18, A61K39/13, A61K39/15, A61K39/155, A61K39/145, A61K47/22
【公开号】CN105517568
【申请号】CN201480034489
【发明人】A·G·范特厄维尔, W·A·M·巴克, Y·E·托马森
【申请人】由卫生福利和体育大臣代表的荷兰王国
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年6月17日
【公告号】EP3010537A2, US20160184423, WO2014204303A2, WO2014204303A3