用于预防和治疗与c1酯酶抑制剂缺乏相关的病症的c1-inh组合物和方法
【专利说明】用于预防和治疗与Cl醋酶抑制剂缺乏相关的病症的Cl -1NH组 合物和方法
[0001] 本申请案根据美国法典第35章§119(e)要求2013年3月15日提交的美国临时专利 申请第61/791,399号的优先权。前述申请是W引用的方式并入本文中。
技术领域
[0002] 本发明设及治疗剂和其使用方法的领域。具体地说，本发明提供了用于治疗和/或 预防与Cl醋酶抑制剂缺乏相关的病症的组合物和方法。
[0003] 发明背景
[0004] 本说明书全文中引用了若干种出版物和专利文献，W便描述本发明所属领域的现 状。对运些参考文献的完全引用可见于本说明书全文中。运些引用各自W引用的方式并入 此本文中，就如同进行了充分阐述一样。
[0005] 遗传性血管性水肿化AE)是一种由Cl醋酶抑制剂缺乏导致的稀有的危及生命的遗 传病症(总体上参见WWW. haei . O巧和WWW.haea. O巧）。美国至少有6,500人且欧洲至少有10, 000人患有HAEdHAE患者经历炎症和粘膜下/皮下肿胀的复发性、不可预见性、衰弱性、危及 生命的发作。炎症典型地是喉部、腹部、面部、肢端和泌尿生殖道的炎症。运种遗传病症是控 制Cl醋酶抑制剂合成的基因中存在缺陷的结果。因此，使运些患者中的活性Cl醋酶抑制剂 的水平恢复至或接近正常水平是治疗HAE的一项有效措施。仍然需要治疗和预防与Cl醋酶 抑制剂缺乏相关的病症，诸如HAE的新型和改良型方法。 发明概要
[0006] 根据本发明，提供了用于在受试者中抑制、治疗和/或预防与Cl醋酶抑制剂缺乏相 关的病症的方法。在一个特定实施方案中，所述方法包括施用包含至少一种Cl醋酶抑制剂 的组合物。
[0007] 根据本发明，还提供了治疗组合物。在一个特定实施方案中，所述组合物包含至少 一种Cl醋酶抑制剂且任选地包括至少一种药学上可接受的用于递送(例如静脉内或皮下递 送)的载体。本文中还提供了包含有包含至少一种Cl醋酶抑制剂的组合物的试剂盒。
[000引附图简述
[0009] 图1提供了人Cl醋酶抑制剂的氨基酸序列。
[0010] 图2提供了初步自旋浓缩样品的蛋白质浓度对粘度的影响的图。
[00川发明详述
[0012]在患有与活性Cl醋酶抑制剂缺乏或水平降低相关的病症(例如HAE)的患者中恢复 活性Cl醋酶抑制剂水平是用于治疗所述病症的一项有效措施。目前，由医学专业人±经静 脉内向患者施用Cl醋酶抑制剂（诸如Ctoryze敏（ViroPharma, Inc Exton,PA))。在本文 中，提供了 Cl醋酶抑制剂的制剂(诸如Cinryze處），所述制剂经皮下（SC)施用也有效。令人 惊讶的是，经皮下施用Cl醋酶抑制剂足W维持Cl醋酶抑制剂的血液水平。SC施用Cl醋酶抑 制剂满足了由于HAE患者中对静脉内施用的限制而未被满足的医学需要。
[0013] 根据本发明，提供了用于在受试者中抑制(例如减轻或减缓）、治疗和/或预防与Cl 醋酶抑制剂缺乏相关的病症的组合物和方法。在一个特定实施方案中，所述方法包括向需 要其的受试者施用（例如，经皮下或静脉内）至少一种Cl醋酶抑制剂。在一个特定实施方案 中，所述Cl醋酶抑制剂是在经静脉内初步施用Cl醋酶抑制剂之后经皮下施用。
[0014] Cl醋酶抑制剂也称为Cl抑制剂(Cl INH)dC1醋酶抑制剂是补体Cl的抑制剂且属于 丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族。人Cl醋酶抑制剂是具有500个氨基酸的蛋白质，包括22个氨基 酸的信号序列（Carter等，（1988化ur.J.Biochem. ,173:163)。在血浆中，Cl醋酶抑制剂是大 约76kDa的重链糖基化糖蛋白（Perkins等，（1990) J.Mol.Biol .，214:751)。可W通过已知的 方法测定Cl醋酶抑制剂的活性（参见例如Drouet等，（1988)Clin.化im.Acta.，174:121-30)。在一个特定实施方案中，所述Cl醋酶抑制剂是人的。人Cl醋酶抑制剂的氨基酸序列提 供于GenBank登录号CAA30314(还参见GeneID: 710,其还提供了Cl醋酶抑制剂的核巧酸序 列）和图1中。用于本发明方法中的Cl醋酶抑制剂可W具有与图1的氨基酸序列具有至少 65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99% 或 100% 同一性的氨基酸序列。Cl醋酶 抑制剂可W从血浆(例如，人血浆）中分离或纯化或重组产生。当从血浆中纯化时，Cl醋酶抑 制剂可W经过纳米过滤和己氏灭菌。在一个特定实施方案中，血浆源性Cl醋酶抑制剂是 Cinryze坂。在一个特定实施方案中，Cl醋酶抑制剂W高浓度存在于本发明的组合物中。实 际上，已经确定包含极高水平的Cl醋酶抑制剂的组合物具有令人惊讶的稳定性和活性。在 一个特定实施方案中，Cl醋酶抑制剂是W约250U/ml至约lOOOU/ml、约400U/ml至约600U/ml 或约500U/ml存在。
[0015] 在一个特定实施方案中，本发明组合物不含巧樣酸盐或巧樣酸。缺乏巧樣酸盐和 巧樣酸的组合物特别适用于经皮下施用Cl醋酶抑制剂，因为巧樣酸盐/巧樣酸可能会引起 注射部位反应。在一个特定实施方案中，本发明组合物的缓冲剂是憐酸钢(例如，约5mM至约 50mM憐酸钢、约IOmM至约30mM憐酸钢、或约20mM憐酸钢）。在一个特定实施方案中（例如，对 于经静脉内施用来说），本发明组合物的缓冲剂包含簇基。举例来说，所述缓冲剂可W是而 不限于巧樣酸盐、下二酸盐、酒石酸盐、顺下締二酸盐、乙酸盐和其盐。在一个特定实施方案 中，本发明组合物的缓冲剂是巧樣酸盐或巧樣酸钢(例如，约5mM至约50mM巧樣酸钢、约IOmM 至约30mM巧樣酸钢或约20mM巧樣酸钢）。
[0016] 本发明组合物可W具有约6.5或更高的pH值范围，特别是约6.5至约8.0,特别是约 6.5至约7.5，且更特别是约6.5至约7.0。
[0017] 本发明组合物还可W包含聚山梨醇醋80(吐溫）。包含聚山梨醇醋80的组合物特别 适用，因为它们能减轻/缓解蛋白质聚集。当所述组合物得W与含娃润滑剂/油接触时，诸如 于注射器和其它施用装置中使用的那些，聚山梨醇醋80还可W限制蛋白质相互作用。包含 聚山梨醇醋80的组合物还可用于冻干制剂。在一个特定实施方案中，聚山梨醇醋80是W约 0.0 l %至约0.1 %，特别是约0.025%至约0.075%，特别是约0.05%的浓度存在。
[0018] 本发明组合物还可W包含薦糖。薦糖可W作为"膨胀"剂W及低溫保护剂加入。在 一个特定实施方案中，将薦糖加入欲冻干的组合物中。在一个特定实施方案中，所述组合物 包含约25mM至约125mM薦糖，特别是约50mM至约IOOmM薦糖。
[0019] 本发明组合物还可W包含至少一种氨基酸或其盐，特别是甲硫氨酸和/或精氨酸。 精氨酸在其侧链上携带正电荷，可W与憐酸盐一起用于缓冲溶液。甲硫氨酸充当稳定剂(例 如，通过限制氧化）。氨基酸可W作为个别氨基酸存在于组合物中或作为短肤(例如，2至约5 个氨基酸，特别是二肤或=肤)存在。
[0020] 如上文所述，本发明涵盖治疗、抑制和或预防与功能Cl醋酶抑制剂的绝对或相对 缺乏相关的任何病状或疾病的方法。所述病症包括而不限于获得性血管性水肿(AAE)和遗 传性血管性水肿化AE)。在一个特定实施方案中，所述病症是HAE和/或与其相关的发作。如 上文所述，HAE是由于Cl醋酶抑制剂缺乏所致的危及生命的和使人衰弱的疾病，其表现为复 发性、粘膜下/皮下肿胀发作（Zuraw，B丄.（2008)N.Engl.J.Med. ,359:1027-1036)。在一个 特定实施方案中，遗传性血管性水肿是I型或II型。对于Cl醋酶抑制剂的合成，I型和II型都 具有可能不产生Cl抑制剂化AE I型）或产生功能障碍Cl抑制剂化AE II型）的缺陷基因 (Rosen等，（1965)Science 148:957-958;Bissler等，（1997)P;roc.Assoc.Am.Physicians 109:164-173;Zuraw等，（2000)J.Allergy Clin.Immunol.105:541-546;Bowen等，（2001) Clin.Immunol.98:157-163)。
[0021] 本发明方法涵盖施用至少一种Cl醋酶抑制剂。本发明涵盖包含至少一种Cl醋酶抑 制剂且任选地包括至少一种药学上可接受的载体(例如，适合于经皮下或静脉内施用的载 体）的组合物。所述组合物可W按治疗有效量施用于需要其的患者W便治疗与Cl醋酶抑制 剂缺乏相关的病症。本发明还涵盖包含至少一种本发明组合物(例如，包含至少一种Cl醋酶 抑制剂的组合物)和任选地至少一种药学上可接受的载体(例如，适合于经静脉内或皮下施 用的载体)的试剂盒。所述试剂盒还可W包含复原缓冲液、肠胃外（例如，皮下)注射用注射 器(例如一次性的）