用于抑制神经传导的包括萜烯化合物的组合物以及方法
【专利说明】
[00011本申请是申请号为200880119461.3、发明名称为"用于配制和无菌充注液体产品 的设备和方法"的申请的分案申请，该母案申请是2008年10月3日提交的PCT申请PCT/ US2008/078862进入中国国家阶段的申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2007年2月6日提交的美国临时申请号60/899，642的权益，其全文结合 在此。
技术领域
[0004] 本发明涉及包括一种或多种芳香族萜烯化合物的组合物的领域。更确切地说，本 发明涉及非天然存在的包括一种芳香族萜烯化合物的组合物，以及使用此类组合物抑制神 经细胞传导的方法。
【背景技术】
[0005] 理想的生理机能需要在神经细胞兴奋作用与抑制作用之间的适当的平衡。因此， 为了改变这个平衡的化合物的识别以及利用这些化合物的方法具有重大的利益和价值。
[0006] 众所周知伤害性疼痛以及神经病性的疼痛是由不同的机制引起的，并因此对不同 的治疗形式作出反应。感受伤害性疼痛是由受体介导的，这些受体位于皮肤、骨骼、结缔组 织、肌肉、以及内脏中。这些受体典型地对有害的化学品、热、以及机械刺激作出反应，产生 疼痛，这种疼痛典型地描述为敏锐的、酸痛的、搏动的、或者侵蚀性的。相比之下，神经病性 的疼痛由外周或者中枢神经系统的损伤或者病变产生，产生的疼痛在本质上典型地被描述 为"烧灼样"、"电击样"、"麻刺感"、以及"闪击样"。事实上，神经病性的疼痛大多数常基于症 状进行诊断，所以任何以烧灼感、和/或闪痛、和/或麻木、和/或麻刺感、和/或异常性疼痛为 特征的疼痛典型地被认为是神经病性的。神经病性的疼痛的另外的特征包括痛觉过敏(对 刺激的痛觉被极大地夸大）、感觉过敏(对正常刺激的敏感性增加）、触物感痛(使人不愉快 的异常感觉就象正在受到损伤而情况不是这样）、以及感觉异常(一种诸如"发麻"的异常感 觉，不论是自发的还是诱发的）。
[0007] 感受伤害性疼痛通常响应于阿片样物质以及非留体抗炎性物质(NSAIDS)，而用这 些方法治疗神经病性的疼痛的成功已经受到限制。反之，治疗神经病性的疼痛所采用的药 剂(诸如加巴喷丁)对感受伤害性疼痛有很小的作用或没有作用。
[0008] 继许多不同的方法之后，用于治疗神经病性的疼痛当前常规的药理学策略如以下 所列出：
[0009]抗心律失常药:某些抗心律失常药具有钠阻滞活性。低剂量静脉内（IV)的利多卡 因有时被用于临时性减轻来自周围神经系损伤的疼痛，包括糖尿病性神经病变以及带状疱 疹后神经痛。然而，静脉内（IV)的利多卡因治疗要求持续监测患者的ECG和血压以降低癫痫 发作以及心律失常的危险。（1)
[0010]抗抑郁药：三环抗忧郁药和5-羟色胺重摄取抑制剂均已用于治疗神经病性的疼 痛。大批的临床试验证明了当用于治疗糖尿病性神经病变或者带状疱疹后神经痛时TCA的 安全性以及疗效，然而响应率已经低至大约33%。阿米替林是第一种用于治疗神经病的三 环类药物，并且它仍被广泛地开处方。阿米替林具有很高的抗胆碱能药副作用的发病率，包 括上了年纪的患者的谵妄。TCA还具有诱发心律失常的作用，这限制了它们在患有异常EKG 人群中的使用。已经证明5-羟色胺特异的重摄取抑制剂(SSRI)对神经病性的疼痛的一致作 用较小，在七个患者中只有一个减轻神经病性的疼痛。5-羟色胺去甲基肾上腺素重摄取抑 制剂取得了稍微好一些的结果，具有的响应率是在每4至5个神经病性的疼痛患者中有一 个。⑵
[0011]抗惊厥药:卡马西平、苯妥英、加巴喷丁、以及拉莫三嗪已经全部被用来治疗神经 病性的疼痛。由药剂(诸如卡马西平、苯妥英、以及拉莫三嗪)抑制钠通道的阻滞活性是提出 的机制。研究已经显示抗惊厥药加巴喷丁对疼痛的糖尿病性神经病变、混合神经病变、以及 带状疱疹后神经痛是有效的。抗惊厥剂最普遍的副作用大体上是镇静作用以及小脑的症状 (眼球震颤、震颤、以及动作失调）。与加巴喷丁相关的最普遍的副作用是虚弱、头痛、眩晕、 以及嗜睡，以及在某些病例中的多发性神经病。当用来治疗三叉神经痛除外的神经病性的 疼痛时，拉莫三嗪并不比安慰剂好。（3)
[0012] NSAIDS:通常不推荐NSAIDS作为第一线药剂用于治疗神经病性的疼痛。用非甾体 抗炎药(NSAIDs)缓解神经病性的疼痛是可变的。（4)
[0013] 阿片样物质：用阿片样物质治疗神经病性的疼痛已经是有争论的。认为阿片样物 质对于治疗神经病性的疼痛是无效的，但对于已经用其他的形式失败的患者可能有几分疗 效。短期研究只提供了关于阿片样物质在降低神经病性的疼痛强度方面的疗效的模棱两可 的证据，而中期研究证明了阿片样物质超过安慰剂的显著疗效。已报告的阿片样物质的有 害事件是普遍的，而长期的疗效、安全性(包括成瘾潜力）、以及对生活质量的影响需要进一 步评估。总之，神经病性的疼痛与其他类型的疼痛相比，可能对阿片样物质的响应更小。（5)
[0014] 其他的药剂：巴氯芬，它对突触前以及突触后的γ-氨基丁酸(GABA)B受体都阻滞， 被用作一个第一线的药剂来治疗三叉神经痛。最普遍的副作用是困倦，并且关于有可能存 在的上瘾的作用存在忧虑。（6)
[0015] 氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，它对于治疗神经病性的疼 痛已经积蓄了增长的兴趣。已经显示氯胺酮减轻了带状疱疹后神经痛的症状。然而，氯胺酮 引起镇静作用、迟缓的反应时间、以及长期的使用伴有幻觉。为此，当前不推荐将它用在慢 性非恶性的疼痛中。（7)
[0016] 右美沙芬也是一种NMDA拮抗剂。它已经被部分成功地用于降低患有糖尿病性神经 病变的患者的疼痛，但没有使那些患有带状疱疹后神经痛、中风后疼痛、或者除了糖尿病以 外的外周神经病的患者受益。（8)
[0017]局部的药剂：局部的药剂提供了局部缓解而没有全身性毒性的优点。已经使用经 皮肤的氯压定来治疗糖尿病性神经病变，取得了混合的结果。辣椒辣素乳剂，它们包含一种 辣椒的提取物，有时将其用于治疗神经病性的疼痛。它可能通过减少P物质作用于无髓的初 级传入神经。耗尽P物质要求辣椒辣素的重复并且连贯的使用，并且由于强烈的烧灼感的普 遍的副作用(连续性使用时减少），患者的顺应性可能是一个问题。总之，在神经病性的疼痛 的临床试验中用辣椒辣素乳剂缓解一直是不一致的。（4)氯胺酮是一种肠胃外麻醉药剂，它 在亚麻醉药剂量提供了镇痛剂的活性。它是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂具 有阿片样物质受体活性。对于经皮肤的氯胺酮的对照研究以及病例报告证明了在神经病性 的疼痛中的疗效。（9)香叶油是一种天竺葵植物(天竺葵属的种)的蒸汽馏出物，它被用在调 味品以及香料中，被美国食品和药物管理局大体上认为是安全的。已经显示在2/3的受试者 中香叶油的局部给药减轻了疱疹神经痛后期的疼痛，有1/4的受试者具有一个引人注目的 临床响应。（10)
[0018] 总的说来，这些药理学治疗的疗效经常受到以下因素的限制:镇痛所要求的剂量 的副作用、以及某些病例中在镇痛开始之前长的延迟、对治疗的无反应性的实质性的比率、 以及上瘾的可能性。总之，神经病性的疼痛目前不具备理想的或甚至很好的治疗。治疗神经 病性的疼痛的一种新的且新颖的无毒的局部或者口服的制剂因此具有重大的利益并且具 有使广泛的慢性疼痛患者受益的潜力。
[0019] 天然的物质提供了一个丰富的多样性的化学结构，它们中许多已显示出如治疗剂 一样的疗效。关于神经功能的抑制，天然衍生的化合物中的许多类别已经显示通过不同的 方法抑制神经元放电(neuronal firing)的能力，包括对于神经细胞受体以及相关离子通 道的影响。例如:黄酮类化合物、萜烯、萜类化合物、人参皂苷、以及多种其他的饮食和环境 的化合物已经显示影响神经传导率(17)。
[0020] 例如，冰片是存在于许多药用植物的精油里的一种双环单萜，并且已经显示对于 神经细胞受体具有一个"高度有效"的调节作用（18)。有趣的是包含冰片的中草药，例如缬 草（valerian officinalis)、母菊（matricaria chamomilla)、以及熏衣草（lavandula officinalis)已经被用作镇静剂来减轻忧虑、不安、失眠、以及作为镇痛药。以前没有发现 别的萜烯对神经细胞传输有影响。
[0021] 事实上，已经报导许多植物衍生的精油对于感受伤害性疼痛的治疗具有有益的镇 痛以及抗炎的特性。例如:姜的许多物种(姜属的种）已经显示出具有抗感受伤害的特性。姜 的油是一种复杂的多成分的混合物，由单萜(水芹烯、樟脑萜、桉油素、柠檬醛、以及冰片）， 倍半萜（姜烯、姜醇、姜烯醇、没药烯、倍半水芹烯，以及其他倍半萜），醛、以及醇构成 (11)。薄荷醇是在薄荷属植物中发现的一种常见的且天然存在的植物性药材起源的化合 物，还已经发现它对于感受伤害性疼痛具有镇痛的特性（12)。然而，很少有植物提取物的研 究用于神经病性的疼痛的治疗。然而，基于萃取的大麻作为一种口腔粘膜喷雾剂(Sativex? )给于的一个对照试验确实显示了在64例多发性硬化症患者里对调节神经病的疼痛有利 (13) 〇
[0022]香叶油作为一种昆虫趋避剂已经广泛地用在香料中、以及用于其他的相关目的。 例如，美国专利号4,940,583中Thompson描述了香叶油作为一种动物驱避剂组合物里的一 种组分的用途。美国专利号4,923,685中Forg等人描述了香叶油作为一种漱口剂组合物的 一部分的用途。美国专利号4，579，677中Hooper等人描述了在一种漂白组合物中香叶油作 为一种香香料的用途。美国专利号4,311，617中六11^4等人描述了香叶油在香料组合物里 的用途。Frome在取名为"不同的神经痛的诊断和治疗"美国专利5,260,313中涉及用一种组 合物诊断以及治疗神经病性的疼痛综合症的一种方法，在该组合物中香叶天竺葵油是主要 的治疗剂。这种精油馏出物可替代地被称作波旁香叶油(geranium 〇 i 1 bourbon)、香叶油 重聚物、以及玫瑰香叶油（oil rose-geranium) 〇
[0023] 然而，如由Frome所传授的一种香叶油精油馏出物香叶油的用途，采用一种天然衍 生的化合物的复杂混合物，其中某些可能有效用于神经病性的疼痛缓解，而其中某些可能 是无效的或它们可能是刺激性的或毒性的。例如，已知在天然的香叶油里所发现的许多组 分是已知的刺激物并且当局部施用时由此可以引起皮疹或者甚至使疼痛加剧。例如天然的 香叶油的一种组分蒎烯被认为对皮肤有刺激并且暴露可以引起疹、灼痛、头痛、呕吐、以及 甚至肾损害（15)』-水芹烯具有已知的超敏化作用，可以引起接触性皮炎（16)。天然的香叶 油的另一个组分对-甲异丙苯也被认为是一种"初级的皮肤刺激物"，如果暴露是口服或吸 入的它可以引起接触部位的红斑、以及头痛、恶心、以及呕吐（17)。
[0024] 对于抑制神经细胞传输的替代性治疗仍存有一种需要，这些替代性治疗不遭受与 现有药物(包括精油馏出物)有关的缺点。
[0025] 提供这一背景信息的目的是为了使本申请人所认为的对于本发明可能相关的信 息变得为人所知。并非旨在给予任何许可、也不得解释为以上信息的任何部分组成了针对 本发明的现有技术。
【发明内容】
[0026] 本发明的一个目的是提供用于抑制神经传导的一种组合物以及方法。本发明涉及 一种组合物以及方法用于神经细胞传输的抑制。本发明的组合物以及方法具有范围宽广的 申请，诸如但不限于具有以下特性的治疗剂的开发:镇痛剂、镇静剂、抗焦虑剂、抗惊厥剂、 催眠剂、肌肉松弛剂、抗高血压剂、抗抑郁剂、以及抗精神病药剂。
[0027] 根据本发明的一个方面，提供了用于神经传导的抑制的一种组合物，该组合物包 括至少一种萜烯化合物、或者多种萜烯化合物的一个组合、以及可任选地一种或多种药学 上可接受的稀释剂或者赋形剂，其中所述萜烯化合物不是冰片。
[0028] 根据本发明的一个方面，提供了用于治疗神经病性的疼痛的一种组合物，该组合 物包括至少一种萜烯化合物、或者多种萜烯化合物的一种组合、以及可任选地一种或多种 药学上可接受的稀释剂或者赋形剂。
[0029] 根据本发明的另一个方面，提供了用于神经传导的抑制的一种组合物，该组合物 包括化学式I或者化学式II的一种或多种化合物，或者它们的一种药学上可接受的异构体、 盐、酯、或者水合物，
[0030
化学式I 祀学式II
[0031] 其中
[0032] 心、1?2、1?3、1?4、^、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()、1?11、1?12、1?13、以及1?14是独立地选自11、0!^00!1、 C00CH3、CH20H、0C0H、&-C20无支链的烷基基团、Ci-Gio支链烷基基团、&-C20无支链的烷氧基 基团、Ci-Cm支链烷氧基基团、Ci-C%