含有吡啶基氨基乙酸化合物和聚氧乙烯蓖麻油的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明的目的在于提供一种含有本化合物的药物组合物，所述药物组合物中的本化合物稳定；以及一种提高药物组合物中的本化合物的稳定性的方法。本发明涉及的药物组合物含有(6?{[4?(吡唑?1?基)苄基](吡啶?3?基磺酰基)氨基甲基}吡啶?2?基氨基)乙酸异丙酯或其盐、和聚氧乙烯蓖麻油。聚氧乙烯蓖麻油优选包含选自由聚氧乙烯(5)蓖麻油、聚氧乙烯(9)蓖麻油、聚氧乙烯(15)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油及聚氧乙烯(40)蓖麻油组成的组中的聚氧乙烯蓖麻油。
【专利说明】
含有吡啶基氨基乙酸化合物和聚氧乙烯蓖麻油的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及含有(6-{[4-(吡唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基）氨基甲基}吡啶- 2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐的药物组合物、以及将该化合物或其盐稳定化的方法。
【背景技术】
[0002] (6- {[ 4-(吡唑-1 -基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异 丙酯是下式(1)表示的化合物。
[0003]
[0004] 专利文献1及专利文献2中记载了（6-{[4_(吡唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基） 氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯等吡啶基氨基乙酸化合物，专利文献1中，作为吡啶 基氨基乙酸化合物的滴眼剂，记载了含有浓甘油及聚山梨醇酯80的制剂例。
[0005] 然而，专利文献1中并未记载含有(6-{[4_(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基） 氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐及聚氧乙烯蓖麻油的药物组合物，另外，对于 聚氧乙烯蓖麻油提高药物组合物中的（6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基 甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯或其盐的稳定性的内容也没有任何记载。
[0006] 专利文献1:美国专利申请公开第2012/0190852号说明书 [0007] 专利文献2:美国专利申请公开第2011/0054172号说明书
【发明内容】
[0008] 在含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基） 乙酸异丙酯或其盐（以下，也称为"本化合物"）的药物组合物的开发阶段，本申请发明人发 现，在溶解有本化合物的水性组合物中，本化合物的稳定性差。
[0009] 本发明的课题在于提供一种含有本化合物的药物组合物，所述药物组合物中的本 化合物稳定。另外，本发明的另一课题在于提供一种提高药物组合物中的本化合物的稳定 性的方法。
[0010] 本申请发明人为了解决上述课题，针对使本化合物溶解的表面活性剂进行了深入 研究，结果发现，在使用聚氧乙烯蓖麻油时，即使进行长期保存，药物组合物中的本化合物 也具有高残存率，从而完成了本发明。即，本发明涉及以下方案。
[0011] (1)-种药物组合物，其含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基 甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐、和聚氧乙烯蓖麻油。
[0012] (2)如（1)所述的药物组合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油包含选自由聚氧乙烯(5) 蓖麻油(polyoxyl 5castor oil)、聚氧乙稀(9)蓖麻油(polyoxyl 9castor oil)、聚氧乙稀 (15)蓖麻油（polyoxyll5castor oil)、聚氧乙稀（35)蓖麻油(polyoxyl 35castor oil)及 聚氧乙稀(40)蓖麻油(polyoxyl 40castor oil)组成的组中的聚氧乙稀蓖麻油。
[0013] (3)如（2)所述的药物组合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油包含聚氧乙烯(35)蓖麻 油。
[0014] (4)如⑴~（3)中任一项所述的药物组合物，其中，（6-{[4-(啦唑-1-基)苄基](吡 啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐的含量为0.0001~0.1 % (w/ v) Ο
[0015] (5)如（4)所述的药物组合物，其中，（6-{[4-(吡唑-1 -基）苄基](吡啶-3-基磺酰 基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐的含量为0.001~0.003% (w/v)。
[0016] (6)如（1)~(5)中任一项所述的药物组合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油的含量为 0.001 ~5% (w/v) 〇
[0017] (7)如（6)所述的药物组合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油的含量为0.8~2% (w/ v) Ο
[0018] (8)如（1)~（7)中任一项所述的药物组合物，其中，相对于1质量份的（6-{[4_(吡 唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐，所述聚 氧乙烯蓖麻油的含量为1~20000质量份。
[0019] (9)如（8)所述的药物组合物，其中，相对于1质量份的（6-{[4-(吡唑-1-基）苄基] (吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐，所述聚氧乙烯蓖麻油的 含量为200~2000质量份。
[0020] (10)如（1)~(9)中任一项所述的药物组合物，其中，还含有乙二胺四乙酸或其盐。
[0021] (11)如（1)~（10)中任一项所述的药物组合物，其中，还含有硼酸或其盐、柠檬酸 或其盐、或者乙酸或其盐。
[0022] (12)如（1)~（11)中任一项所述的药物组合物，其中，不含有山梨酸。
[0023] (13)如（1)~（12)中任一项所述的药物组合物，其被装入到聚乙烯制的容器中。
[0024] (14)如（1)~（13)中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗青光眼或高眼 压症、或者降低眼压。
[0025] (15)-种将(6-{[4-(吡唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基 氨基）乙酸异丙酯或其盐稳定化的方法，所述方法中，通过在含有（6-{[4-(吡唑-1-基）苄 基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐的药物组合物中含有 聚氧乙烯蓖麻油，从而将(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2- 基氨基）乙酸异丙酯或其盐稳定化。
[0026] 需要说明的是，上述(1)~（15)的各构成可任意选择两项以上进行组合。
[0027] 通过本发明，可提供一种药物组合物中的本化合物长期保持稳定的药物组合物。 进而，本发明的药物组合物作为药品具有充分的安全性。另外，通过本发明，可提供一种药 物组合物中的本化合物长期保持稳定的方法。进而，通过本发明，可提供一种为了制造药物 组合物中的本化合物长期保持稳定的药物组合物而使用聚氧乙烯蓖麻油的方法。
【具体实施方式】
[0028] 以下，对本发明的实施方式进行详细说明。
[0029] 本发明的药物组合物中含有的（6-{[4_(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨 基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐可按照美国专利申请公开第2012/0190852号说 明书中记载的方法等本技术领域中的常规方法进行制造。
[0030] 本发明的药物组合物中，（6-{[4-(吡唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲 基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯的盐只要是药理学上容许的盐即可，没有特别限制。具体而 言，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐;或乙酸盐、三 氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸 盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐 等有机酸盐等，可优选举出盐酸盐或三氟乙酸盐。
[0031] 本发明的药物组合物中，（6-{[4-(吡唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基）氨基甲 基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐的含量没有特别限制。具体而言，下限优选为 0.0001% (w/v)，更优选为0.0003%(w/v)，进一步优选为0.0005% (w/v)，更进一步优选为 0 · 001 % (w/v)。上限优选为0 · 1 % (w/v)，更优选为0 · 03% (w/v)，进一步优选为0 · 01 % (w/ ￥)，更进一步优选为0.008%(￥八），进一步更优选为0.005%(￥八），特别优选为0.003%(￥/ v)。更详细而言，含量优选为0.0001~0.1 % (w/v)，更优选为0.0003~0.03% (w/v)，进一步 优选为〇 · 0005~0 · 01 % (w/v)，更进一步优选为0 · 001~0 · 008% (w/v)，进一步更优选为 0.001~0.005 % (w/v)，特别优选为0.001~0.003 % (w/v)。本化合物的含量较少时，溶解本 化合物所需要的表面活性剂(典型的是聚氧乙烯蓖麻油）的量为少量就足矣，因此，本化合 物的含量优选小于0.01%(w/v)。需要说明的是，在含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶- 3-基磺酰基）氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯的盐的情况下，是指盐游离时的（6- {[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯的含量 成为上述范围。
[0032]本发明的药物组合物中，作为聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯的聚合数不同的 各种聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯的聚合数优选为5~100,更优选为20~50,特别优选为30~ 40,最优选为35。作为聚氧乙烯蓖麻油的具体例，可举出聚氧乙烯(5)蓖麻油、聚氧乙烯(9) 蓖麻油、聚氧乙烯（15)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油等，最优选为聚 氧乙烯(35)蓖麻油。需要说明的是，本说明书中的聚氧乙烯蓖麻油不是聚氧乙烯氢化蓖麻 油(但是，并非从本发明中排除本发明的药物组合物还含有不对稳定性造成不良影响的量 的聚氧乙烯氢化蓖麻油的情形）。
[0033]本发明的药物组合物中，聚氧乙烯蓖麻油的含量没有特别限制。具体而言，下限优 选为0.001%(￥八），更优选为0.01%(*八），进一步优选为0.1%(￥八），特别优选为0.5% (w/v)，最优选为0.8% (w/v)。上限优选为10% (w/v)，更优选为5%(w/v)，进一步优选为4% (w/v)，特别优选为3 % (w/v)，最优选为2 % (w/v)。更详细而言，含量优选为0.001~10 % (w/ v)，更优选为0.01~5%(w/v)，进一步优选为0.1~4%(w/v)，特别优选为0.5~3%(w/v)， 最优选为0.8~2% (w/v)。
[0034]本发明的药物组合物中，聚氧乙烯蓖麻油相对于（6-{[4_(吡唑-1-基）苄基](吡 啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐而言的含量没有特别限制。 具体而言，相对于1质量份的（6-{[4-(吡唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)乙酸异丙酯或其盐，聚氧乙烯蓖麻油的含量的下限优选为1质量份，更优选为 10质量份，进一步优选为50质量份，更进一步优选为100质量份，特别优选为200质量份。上 限优选为20000质量份，更优选为10000质量份，进一步优选为5000质量份，进一步更优选为 3000质量份，特别优选为2000质量份。更详细而言，相对于1质量份的（6-{[4-(吡唑-1-基） 苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐，聚氧乙烯蓖麻油 的含量优选为1~20000质量份，更优选为10~10000质量份，进一步优选为50~5000质量 份，特别优选为100~3000质量份，最优选为200~2000质量份。
[0035] 本发明的药物组合物中，根据需要可使用添加剂，作为添加剂，可添加缓冲剂、等 渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、高分子量聚合物等。
[0036] 本发明的药物组合物中，可配合能用作药品添加物的缓冲剂。作为缓冲剂的例子， 可举出磷酸或其盐、硼酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、 ε_氨基己酸、氨基丁三醇等。从在弱酸性区域内的缓冲能力的观点考虑，优选为硼酸或其 盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐，特别优选为柠檬酸或其盐。作为磷酸盐，可举出磷酸钠、磷 酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，作为硼酸盐，可举出硼砂、硼酸 钠、硼酸钾等，作为柠檬酸盐，可举出柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠等，作为乙酸盐，可 举出乙酸钠、乙酸钾等，作为碳酸盐，可举出碳酸钠、碳酸氢钠等，作为酒石酸盐，可举出酒 石酸钠、酒石酸钾等。在本发明的药物组合物中配合缓冲剂时的缓冲剂的含量可根据缓冲 剂的种类等适当调整，优选为0.001~10 % (w/v)，更优选为0.01~5 % (w/v)，进一步优选为 0.1 ~3% (w/v)，最优选为0.2~2% (w/v)。
[0037] 本发明的药物组合物中，可适当配合能用作药品添加物的等渗剂。作为等渗剂的 例子，可举出离子型等渗剂、非离子型等渗剂等。作为离子型等渗剂，可举出氯化钠、氯化 钾、氯化钙、氯化镁等，作为非离子型等渗剂，可举出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。 在本发明的药物组合物中配合等渗剂时的等渗剂的含量可根据等渗剂的种类等适当调整， 优选为0.01~10% (w/v)，更优选为0.02~7% (w/v)，进一步优选为0· 1~5% (w/v)，特别优 选为0.5~4% (w/v)，最优选为0.8~3% (w/v)。
[0038] 本发明的药物组合物中，可适当配合能用作药品添加物的稳定剂。作为稳定剂的 例子，可举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸一钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸四钠、柠 檬酸钠等，特别优选为乙二胺四乙酸二钠。在本发明的药物组合物中配合稳定剂时的稳定 剂的含量可根据稳定剂的种类等适当调整，优选为〇 . 〇〇 1~1 % (w/v)，更优选为0.005~ 0· 5% (w/v)，进一步优选为0.01~0.1%(￥八），最优选为0.02~0.05%(￥八）。
[0039] 本发明的药物组合物中，可适当配合能用作药品添加物的防腐剂。作为防腐剂的 例子，可举出苯扎氯胺、苯扎溴铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基 苯甲酸丙酯、氯丁醇等。需要说明的是，从(6-{[4_(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨 基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐的稳定性的观点考虑，优选不含山梨酸。在本发 明的药物组合物中配合防腐剂时的防腐剂的含量可根据防腐剂的种类等适当调整，优选为 0 · 0001 ~1 % (w/v)，更优选为0 · 0005~0 · 1 % (w/v)，进一步优选为0 · 001 ~0 · 05% (w/v)，最 优选为〇 · 002~0 · 01 % (w/v)。
[0040] 本发明的药物组合物中，可适当配合能用作药品添加物的抗氧化剂。作为抗氧化 剂的例子，可举出抗坏血酸、生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、异抗坏血酸钠、没 食子酸丙酯、亚硫酸钠等。在本发明的药物组合物中配合抗氧化剂时的抗氧化剂的含量可 根据抗氧化剂的种类等适当调整，优选为0.0001~1 % (w/v)，更优选为0.0005~0.1 % (w/ V)，进一步优选为0 · 001 ~0 · 02% (w/v)，最优选为0 · 005~0 · 010% (w/v)。
[0041] 本发明的药物组合物中，可适当配合能用作药品添加物的高分子量聚合物。作为 高分子量聚合物的例子，可举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟 丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙 基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸 邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等。在本发明 的药物组合物中配合高分子量聚合物时的高分子量聚合物的含量可根据高分子量聚合物 的种类等适当调整，优选为0.001~5% (w/v)，更优选为0.01~1 % (w/v)，进一步优选为0.1 ~0 · 5% (w/v) 〇
[0042] 本发明的药物组合物的pH优选为4.0~8.0，更优选为4.5~7.5，最优选为5.0~ 7.0〇
[0043] 本发明的药物组合物可装入到用各种材料制造的容器中进行保存。例如，可使用 聚乙烯制、聚丙烯制等的容器，从滴眼的容易性(容器的硬度）、本化合物的稳定性等的观点 考虑，优选装入到聚乙烯制的容器中进行保存。
[0044] 本发明的药物组合物的剂型只要是可作为药品使用的剂型即可，没有特别限制， 可举出滴眼剂、眼科用注射剂等，特别优选为滴眼剂。它们可按照本技术领域中的常规方法 进行制造。另外，本发明的药物组合物基本上为液体制剂，其溶剂或分散介质优选为水。
[0045] 本发明的药物组合物对青光眼或高眼压症的预防或治疗、或者降低眼压是有用 的。作为本发明中的青光眼，可举出原发性开角型青光眼，继发性开角型青光眼，正常眼压 性青光眼，房水分泌过多性青光眼，原发性闭角型青光眼，继发性闭角型青光眼，虹膜高褶 型青光眼，混合型青光眼，发育性青光眼，类固醇性青光眼，剥脱性青光眼，淀粉样变性青光 目艮，新生血管性青光眼，恶性青光眼，晶状体的囊膜性青光眼，高褶虹膜综合征（plateau iris syndrome)等。
[0046] 本发明的药物组合物可以含有一种或多种、优选为1~3种、更优选为一种或两种 其他的青光眼或高眼压症治疗药或降眼压药，作为其他的青光眼治疗药，没有特别限制。具 体而言，优选为市售或开发中的青光眼治疗药等，更优选为市售的青光眼治疗药等，特别优 选为作用机制与本化合物不同的市售的青光眼治疗药等。更具体而言，可举出非选择性交 感神经激动剂、α2受体激动剂、W受体阻滞剂、β受体阻滞剂、副交感神经激动剂、碳酸酐酶抑 制剂、前列腺素类、Rho激酶抑制剂等。
[0047] 作为非选择性交感神经激动剂的具体例，可举出地匹福林，作为α2受体激动剂的 具体例，可举出溴莫尼定、阿可乐定，作为αι受体阻滞剂的具体例，可举出布那唑嗪，作为β 受体阻滞剂的具体例，可举出噻吗洛尔、苯呋洛尔、卡替洛尔、尼普地洛、倍他洛尔、左布诺 洛尔、美替洛尔，作为副交感神经激动剂的具体例，可举出毛果芸香碱，作为碳酸酐酶抑制 剂的具体例，可举出多佐胺、布林唑胺、乙酰唑胺，作为前列腺素类的具体例，可举出拉坦前 列素、异丙基乌诺前列酮、比马前列素、曲伏前列素，作为Rho激酶抑制剂的具体例，可举出 ripasudilo
[0048] 实施例
[0049] 以下示出制剂例及试验结果，但这些制剂例及试验结果是为了更好地理解本发 明，并不限定本发明的范围。
[0050] 制剂例
[0051]以下示出使用了本化合物的代表性的制剂例。需要说明的是，下述制剂例中，各成 分的配合量为100mL组合物中的含量。
[0052] [制剂例1]
[0053] 滴眼剂（100mL 中） 本化合物 0.00 ]g
[0054] 硼酸 0.2g 甘油 2 0g 聚氧乙烯（35 )蓖麻油 0 5g 乙二胺四乙酸二钠 〇.〇5g
[0055] 苯扎氯铵 0.005g 稀盐酸 适量 氢氧化钠 适量 纯化水 适量
[0056] [制剂例2]
[0057] 滴眼剂（100mL 中） 本化合物 0.00 lg 磷酸二氢钠 0.2g 甘油 2.0g 聚氧乙烯（35)蓖麻油 0,8g
[0058] 乙二胺四乙酸二钠 ().05g 苯扎氯铵 0.005g 稀盐酸 适量 氢氧化钠 适量 纯化水 适量
[0059] [制剂例3]
[0060] 滴眼剂（100mL 中） 本化合物 0.0()1 g 軒橡酸三納 CK2g 甘油 2.0g 聚氧乙烯（35 )蓖麻油 0 3g
[0061 ] 乙二胺四乙酸二钠 0.05g 笨扎氯按 0.0()5g 稀盐酸 适量 氢氧化枘 适量 纯化水 适量
[0062]需要说明的是，可适当调整上述制剂例1~3中的本化合物、聚氧乙烯蓖麻油、添加 剂的种类、配合量，得到所期望的组合物。
[0063] 1.稳定性评价试验（1)
[0064]研究了表面活性剂对本化合物的稳定性的影响。
[0065] 1-1.受试制剂的制备
[0066] 向5g聚氧乙烯（35)蓖麻油中添加20mL的10 %磷酸二氢钠溶液及900mL纯化水，添 加适量的氢氧化钠溶液或稀盐酸，将pH调节为6左右，然后添加0.003g的（6-{[4-(吡唑-1- 基）苄基](吡啶-3-基磺酰基）氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯（以下也称为化合物 A)，将其溶解。向其中添加适量的纯化水，使总量为1 OOOmL，制备实施例1的制剂。
[0067]利用与实施例1的制备方法同样的方法，制备表1所示的比较例1及2的制剂。
[0068] 1-2.试验方法
[0069]将5mL受试制剂填充到玻璃安瓿中，利用高效液相色谱法，对在60°C保存任意时间 后的（6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯 的含量进行定量，计算出其残存率（％ )。
[0070] 1-3.试验结果及讨论
[0071] 将试验结果示于表1。
[0072][表1]
[0073]
[0074] ND:无数据（no data)
[0075] 由表1表明，与比较例1及2的制剂相比，实施例1的制剂于60°C保存4周后，维持了 明显更高的残存率。由此，确认了本发明的药物组合物具有优异的稳定性。
[0076] 2.稳定性评价试验(2)
[0077]研究了本发明的药物组合物中的添加剂及pH的影响。
[0078] 2-1.受试制剂的制备
[0079]利用与实施例1的制备方法同样的方法，制备表2~6所示的实施例2~24的制剂。 [0080] 2-2.试验方法
[0081 ]将5mL受试制剂填充到玻璃安瓿中，利用高效液相色谱法，对在60°C保存任意时间 后的（6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯 的含量进行定量，计算出其残存率（％ )。
[0082] [表 2]
[0083]
[0084] ND:无数据 1
[表3]
[0086]
[0087] [表 4]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091] [表 6]
[0092]
[0093] 由表2~6表明，实施例2~24的制剂于60°C保存2周或4周后，维持了高残存率。
【主权项】
1. 一种药物组合物，其含有(6-{ [4-(吡唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基）氨基甲基} 吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐和聚氧乙烯蓖麻油。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油包含选自由聚氧乙烯 (5)蓖麻油、聚氧乙烯(9)蓖麻油、聚氧乙烯（15)蓖麻油、聚氧乙烯（35)蓖麻油及聚氧乙烯 (40)蓖麻油组成的组中的聚氧乙烯蓖麻油。3. 如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油包含聚氧乙烯(35)蓖麻 油。4. 如权利要求1~3中任一项所述的药物组合物，其中，（6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡 啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐的含量为0.0001~0.1 % (w/ v) 〇5. 如权利要求4所述的药物组合物，其中，（6-{ [4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰 基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐的含量为0.001~0.003% (w/v)。6. 如权利要求1~5中任一项所述的药物组合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油的含量为 0.001 ~5% (w/v) 〇7. 如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油的含量为0.8~2% (w/ v) 〇8. 如权利要求1~7中任一项所述的药物组合物，其中，相对于1质量份的（6-{ [4-(吡 唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐，所述聚 氧乙烯蓖麻油的含量为1~20000质量份。9. 如权利要求8所述的药物组合物，其中，相对于1质量份的（6-{[4-(吡唑-1-基)苄基] (吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐，所述聚氧乙烯蓖麻油的 含量为200~2000质量份。10. 如权利要求1~9中任一项所述的药物组合物，其中，还含有乙二胺四乙酸或其盐。11. 如权利要求1~10中任一项所述的药物组合物，其中，还含有硼酸或其盐、柠檬酸或 其盐、或者乙酸或其盐。12. 如权利要求1~11中任一项所述的药物组合物，其中，不含有山梨酸。13. 如权利要求1~12中任一项所述的药物组合物，其被装入到聚乙烯制的容器中。14. 如权利要求1~13中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗青光眼或高眼压 症、或者降低眼压。15. -种将(6-{[4-(吡唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基）氨基甲基}吡啶-2-基氨基） 乙酸异丙酯或其盐稳定化的方法，所述方法中，通过在含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡 啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐的药物组合物中含有聚氧乙 烯蓖麻油，从而将（6-{[4-(吡唑-1-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基）氨基甲基}吡啶-2-基氨 基）乙酸异丙酯或其盐稳定化。
【文档编号】A61K47/04GK105828817SQ201580003056
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年1月8日
【发明人】远藤洋子
【申请人】参天制药株式会社