α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的α?同工型选择性磷脂酰肌醇3?激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要患者的增殖性疾病的方法中，所述方法通过口服给予治疗有效量的所述化合物至少两个连续5天的周期来达成，其中在所述连续5天的周期之间，约两天至约三天的时段内不给予该患者所述化合物。
【专利说明】α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案 【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗或预防有需要患者的增殖性疾病的方法，所述方法通过口服给予 所述患者治疗有效量的式(I)的α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物或其药学 上可接受的盐至少两个连续5天的周期来达成，其中在所述连续5天的周期之间约两天至约 三天的时段内，不给予所述患者所述化合物或其药学上可接受的盐;所述式（I)化合物或其 药学上可接受的盐用以制造根据该剂量方案给药以治疗或预防增殖性疾病的药物中的应 用;包括根据所述剂量方案给予所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案;及其 相关药物组合物及包装品。 【技术背景】
[0002] 磷脂酰肌醇3-激酶（"ΡΙ-3激酶"或"ΡΙ3Κ"）包括脂质激酶家族，此类脂质激酶催化 磷酸根转移至肌醇脂质的D-3'位置以产生磷酸肌醇-3-磷酸（"PIP"）、磷酸肌醇-3,4-二磷 酸（"ΡΙΡ2"）及磷酸肌醇_3,4,5_三磷酸（"ΡΙΡ3"），所述ΡΙΡ、ΡΙΡ2及ΡΙΡ3进而经常在质膜处 通过使含有普列克底物蛋白同源物(口16〇1^1：1'；[11-1101]1〇1〇87)、？￥\^、？11(?及其他磷脂结合结 构域的蛋白质连接成各种信号传导复合物而在信号传导级联中用作第二信使 (Vanhaesebroeck等人，Annu·Rev·Biochem 70:535(2001);Katso等人，Annu·Rev·Cel 1 〇6￥.8丨〇1.17:615(2〇〇1))。人类细胞含有三种编码14型？131(酶的催化亚单位？11〇(€[、0、6同 工型）的基因（PIK3CA、PIK3CB及PIK3CD)。这些催化亚单位口110€[、 ？11(^及？11(^与可为?85 0、？55€[、 1)50€[、1)850或？55丫的调控亚单位组成型相关。？110€[及1)11(^表达于大部分组织中。 IB型PI3K具有一个家族成员，亦即由与两个调控亚单位之一（即plOl或p84)相关的催化亚 单位pi 10 y 构成的异源二聚体(Fruman等人，Annu Rev · Biochem. 67 :481 (1998); Suire等 人，Curr. Biol. 15:566(2005) )485/55/50亚单位的模块化结构域包含Src同源（SH2)结构 域，此类结构域结合活化受体及胞质酪氨酸激酶上的特定序列环境中的磷酸酪胺酸残基， 从而使IA型PI3K活化并定位。在一些情况下，由结合各种肽及非肽配体的G蛋白偶联受体直 接活化IB型以及piIOiHStephens等人，Ce 11 89:105( 1997)) ;Katso等人，Annu·Rev· Cell Dev .Biol. 17:615-675(2001))。因此，I型PI3K所得的磷脂产物将上游受体与下游细胞活性 (包括增殖、存活、趋化、细胞输送、运动、代谢、炎性及过敏反应、转录及翻译）联系在一起 (Cantley等人，Cell 64:281(1991) ;Escobedo及Williams,Nature 335:85(1988) ;Fantl等 人，Cell 69:413(1992))。
[0003] PI3K的异常调控通常经由Akt活化延长存活，这是人类癌症中最流行事件之一且 已显示在多个水平发生。肿瘤阻抑基因 PTEN在肌醇环3'位处使磷酸肌醇去磷酸化且藉此拮 抗PI3K活性，该基因在多种肿瘤中功能性缺失。在其他肿瘤中，ρΙΙΟα同工型PIK3CA及Akt的 基因发生扩增，且在若干人类癌症中已显示其基因产物的蛋白质表达有所增加。另外，已在 人类癌症中阐述用于上调p85-pll0复合物的p85a突变及易位。最后，已描述了 PIK3CA中活 化下游信号传导路径的体细胞错义突变以较高频率发生于各种人类癌症中，包含32%的结 肠直肠癌、27 %的胶质母细胞瘤、25%的胃癌、36%的肝细胞癌瘤及18-40%的乳癌。 (Samuels等人，Cell Cycle 3(10) :1221(2004) ;Hartmann等人，Acta Neuropathol ·，109 (6) :639(2005年6月）；Li等人，BMC Cancer 5:29(2005年3月）；Lee等人，Oncogene ,24(8): 1477(2005);Backman等人，Cancer Biol .Ther .3(8) :772-775(2004) !Campbell等人， Cancer Research，64(21): 7678-7681 (2004); Levine等人，Cl in · Cancer Res ·，11 (8): 2875-2878(2005);及Wu等人，Breast Cancer Res. ,7(5) :1^609-1^616(2005))1131((包括a 同工型）失调是与人类癌症及增殖性疾病有关的最常见失调之一 (Par sons等人，Nature 436:792(2005);Hennessey等人，Nature Rev.Drug Disc·4:988-1004(2005)) 〇
[0004] (S)-吡咯烷-I，2-二甲酸2-酰胺 1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-I，I-二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)是有效且选择性地靶向IA型PI3K阿尔法(α)-同工型的 特定2-氨甲酰环氨基脲衍生化合物。此化合物具有下列化学结构：
[0005]
[0006] (下文中称为"式(I)化合物"或"化合物Α"）。式(I)化合物及其药学上可接受的盐、 适宜制剂及其制备方法阐述于PCT申请案W02010/029082中。
[0007] 在I期临床试验中，此α-同工型选择性ΡΙ3Κ抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1，2_二甲酸 2_酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺)在携载PIK3CA基因改变的晚期实体恶性肿瘤患者的单一药剂治疗中显示临床效能。在 剂量递增阶段，以以下方式向患者口服给予此化合物：（ a)剂量介于30mg至450mg之间，每天 一次（q.d.)，根据为期28天的连续日进程；或（b)剂量介于120mg至200mg之间，每天两次 (b . i .d.)，根据为期28天的连续日进程，通过贝叶斯逻辑回归模型（Bayesian logistic regression model)在超剂量控制下所引导。在测定最大耐受剂量(MTD)之后，进行剂量扩 展阶段以另外治疗具有PIK3CA改变的头部颈部癌患者、具有PIK3CA改变的实体肿瘤患者及 PIK3CA野生型ER+/HER2-的乳癌患者。已初步证实此化合物的临床效能。在2013年2月15日， 已在以多270mg/天治疗的若干患者中观察到确证的部分反应，包含患有乳癌（1名患者，确 证）、结肠直肠癌（1名患者，确证）、子宫内膜癌（1名患者，确证)及子宫颈癌（1名患者，确证） 患者。(Gonzalez-Angulo等人，"Safety ,pharmacokinetics ,and preliminary activity of thea-specific PI3K inhibitor BYL719:results from the first-in-human study" (a-特异性PI3K抑制剂BYL719的安全性、药代动力学和初步活性:首次人体研究结构），发表 于2013年5月31日至6月4日举行的2013年ASCO年会，芝加哥，IL.)
[0008] 尽管此化合物在I期临床试验中具有临床效能，但一些以每天一次或每天两次连 续日进程给予此化合物的患者显示至少一种副作用或不良事件，包含但不限于：高血糖症 (49 %的患者）、恶心(43 %的患者）、食欲降低(34 %的患者）、腹泻（35 %的患者）、疹及超敏 性（34%的患者）、虚弱/疲劳（34%的患者）、呕吐、口腔炎、味觉障碍及/或消化不良。 (Gonzalez-Angulo等人，发表于2013年5月31日至6月4日举行的2013年AS⑶年会，芝加哥， IL.)
[0009] 目前，可以如下剂量或剂量方案给予患者的有效a(c〇-同工型选择性PI3K抑制剂 的需求未得到满足:在临床上有效用于治疗增殖性疾病、尤其癌症，且亦减轻、减小或缓解 其任一已知及未知副作用(例如严重程度、发生率或频率）。据信，在本发明之前任一 α-同工 型选择性P13Κ抑制剂均未达成此需要。 【
【发明内容】
】
[0010] 本发明涉及治疗或预防有需要患者的增殖性疾病的方法，其包括在至少两个连续 5天的周期（five-consecutive day cycle)中，以约IOOmg至约450mg的日剂量向患者口服 给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
[0011]
[0012] 其中在一个连续5天的周期及其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内， 不给予所述患者该化合物或其药学上可接受的盐。
[0013] 在另一实施方式中，本发明涉及治疗或预防增殖性疾病的方法，其包括第一，根据 连续日进程(continuous daily schedule)，经由口服给药向有需要的患者以每天约IOOmg 至约450mg的量给予式（I)化合物或其药学上可接受的盐;第二，在向所述患者给予所述式 (I)化合物或其药学上可接受的盐之后，确定所述患者发生选自以下的副作用：嗜中性白血 球减少症、胆红素升高、心脏毒性、不稳定心绞痛、心肌梗塞、持续性高血压、外周感觉或运 动神经病变/疼痛、肝脏功能障碍(例如肝损伤或肝病、天冬氨酸转氨酶水平升高、丙氨酸氨 基转移酶水平升高等）、红血球及/或白血球计数减小、高血糖症、恶心、食欲降低、腹泻、疹 (例如斑丘疹、痤疮样等)及超敏性(例如擦伤敏感性增加）、光敏性、虚弱/疲劳、呕吐、口腔 炎、口腔黏膜炎、胰腺炎、味觉障碍及消化不良；及第三，将所述式（I)化合物或其药学上可 接受的盐的给药日剂量减小至约IOOmg至约450mg，经由口服给予至少两个连续5天的周期， 其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所 述患者所述化合物或其药学上可接受的盐。
[0014] 在另一实施方式中，本发明涉及减少因先前的式（I)化合物或其药学上可接受的 盐治疗所致的、至少一种选自以下的副作用的方法:嗜中性白血球减少症、胆红素升高、心 脏毒性、不稳定心绞痛、心肌梗塞、持续性高血压、外周感觉或运动神经病变/疼痛、肝脏功 能障碍(例如肝损伤或肝病、天冬氨酸转氨酶水平升高、丙氨酸氨基转移酶水平升高等）、红 血球及/或白血球计数减小、高血糖症、恶心、食欲降低、腹泻、疹(例如斑丘疹、痤疮样等)及 超敏性(例如擦伤敏感性增加）、光敏性、虚弱/疲劳、呕吐、口腔炎、口腔黏膜炎、胰腺炎、味 觉障碍及消化不良，所述方法包括以约IOOmg至约450mg、较佳地约200mg至约400mg或更佳 地约350mg至约400mg的日剂量向患者口服给予治疗有效量的式（I)化合物或其药学上可接 受的盐至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间 约2天至约3天的时段内，不给予所述患者所述化合物或其药学上可接受的盐。
[0015] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用以制造用 于治疗或预防增殖性疾病的药物中的应用，其中以约IOOmg至约450mg所述式（I)化合物或 其药学上可接受的盐的日剂量口服给予有需要的患者所述药物至少两个连续5天的周期， 其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所 述患者所述药物。
[0016] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或 预防增殖性疾病的应用，其中以约IOOmg至约450mg的日剂量向有需要的患者口服给予所述 式（I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期 与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者所述式（I)化合物或 其药学上可接受的盐。
[0017] 在另一实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防有需要患者的增殖性疾病的药物 组合物，其包括约IOOmg至约450mg的量的式（I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或 多种药学上可接受的赋形剂，其中向患者口服给予所述药物组合物至少两个连续5天的周 期，且在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予 所述患者所述药物组合物。
[0018] 在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗方案，其包括以约IOOmg至约450mg的日 剂量向患者口服给予治疗有效量的式（I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天 的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内， 不给予所述患者所述式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0019] 在另一实施方式中，本发明涉及一种包装品，其包括:药物组合物，所述药物组合 物包含日剂量为约IOOmg至约450mg的式（I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种 药学上可接受的赋形剂；以及说明，所述说明指示口服给予该药物组合物至少两个连续5天 的周期，且在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不 给予所述组合物。
[0020] 【附图简要说明】
[0021 ]图1展示在裸小鼠（A)中以12.5、25及50mg/kg(qd，每天一次)及在裸大鼠（B)中以 12.5、25、40及80mg/kg(每天一次）口服给予化合物A之后的浓度-时间曲线。
[0022]图2展示在裸小鼠（A)中以50mg/kg(每天一次）及在裸大鼠（B)中以40mg/kg(每天 一次）口服给予化合物A之后的观测血浆浓度与预测血浆浓度的比较。
[0023]图3展示在裸小鼠（A)中以6.25、12.5、25及50mg/kg(每天一次）及在裸大鼠（B)中 以6.25、12.5、25、40、50及8011^/1^(每天一次）及连续日进程口服给予化合物八之后的观测 血浆浓度与预测血浆浓度的比较。
[0024]图4A及4B展示在裸小鼠中以40mg/kg(2qd)及连续日进程口服给予化合物A之后PK 建模研究(A)及后续重复验证PK建模研究(B)中的观测血浆浓度与预测血浆浓度的比较。 [0025]图5展示在使用化合物A治疗后不同时间点于Ratl-myr PllOa肿瘤中同时量测的 肿瘤组织浓度及S473P-Akt抑制百分比之间的关系。
[0026]图6展示以50mg/kg(每天一次)使用化合物A治疗的Ratl-myr PllOa肿瘤中的暴露 (以超过S473P-Akt抑制的体内ICso的时间计)与抗肿瘤效能之间的关系。
[0027]图7展示在使用各种剂量的化合物A经口（每天一次)治疗的小鼠及大鼠中所观察 至Ij的肿瘤ro标记物(pAkt)反应与抗肿瘤效能之间的关系。
[0028] 图8展示以6.25mg/kg至70mg/kg、连续日进程及各种疗法在裸小鼠及大鼠中口服 给予化合物A之后的观测肿瘤生长抑制与预测肿瘤生长抑制的比较。
[0029] 图9展示在化合物A治疗后于裸小鼠中以同一探针量测的血浆化合物A浓度及血浆 胰岛素水平(A)或血糖水平(B)之间的关系。
[0030] 图10展示在化合物A治疗后于裸大鼠中以同一探针量测的血浆化合物A浓度与血 浆胰岛素水平(A)或血糖水平(B)之间的关系。
[0031] 图11展示裸小鼠及大鼠中在两个连续投药之间超过血浆高血糖症临限值的时间 分数与体重损失之间所观察到的关联。
[0032] 图12展示以连续日进程使用增加剂量的化合物A经口（每天一次或每天两次，qd或 2qd)治疗的裸小鼠中的模拟效能曲线(通过超过S473P_Akt的IC 8q临限值的时间分数测定） 及耐受性曲线(通过超过化合物A高血糖症临限值的暴露持续时间测定）。
[0033] 图13展示使用增加剂量的化合物A经口（每天一次或每天两次)治疗的裸大鼠中的 模拟效能曲线(通过超过S473P_Akt的IC 8q临限值的时间分数测定)及耐受性曲线(通过超过 化合物A高血糖症临限值的暴露持续时间测定）。
[0034] 图14展示使用化合物A以20mg/kg及替代进程I (ALTERNATIVE SCHEDULED (A)或以 14mg/kg(每天一次)及连续日进程(B)经口服治疗的荷有Ratl-myr PllOa肿瘤裸大鼠中的 模拟效能。
[0035]图15展示使用化合物A以20mg/kg及替代进程1(如实施例1中所定义)或以14mg/kg (每天一次)及连续日进程经口治疗的裸大鼠中的模拟血浆PK曲线。
[0036]【发明详述】
[0037] 本发明涉及治疗或预防有需要患者的增殖性疾病的方法，其包括以约IOOmg至约 450mg的日剂量向患者口服给予治疗有效量的如本文所定义的式（I)化合物或其药学上可 接受的盐至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之 间约两(2)天至约三(3)天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药学上可接受的盐。
[0038] 除非另有明确说明，否则本文所用的一般术语定义为下列含义：
[0039]除非另有说明，否则术语"包括(comprising)"及"包含（including)"在本文中以 开放性且非限制性意义使用。
[0040] 除非本文另有指示或上下文明显矛盾，否则在阐述本发明的上下文(尤其在下文 权利要求的上下文中）中术语"一(a及an)"及"该"及类似指示皆应解释为涵盖单数与复数 二者。倘若化合物、盐及诸如此类使用复数形式，则此亦可指单一化合物、盐或诸如此类。
[0041] 术语"磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂"或"PI3K抑制剂"在本文中定义为靶向、降低或抑 制磷脂酰肌醇3-激酶活性的化合物。
[0042]术语"药学上可接受的"在本文中定义为在合理医学判断范围内适于与患者组织 接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应及其他问题并发症且同时具有合理益处/风险比的那 些化合物、材料、组合物及/或剂型。
[0043] 本文所用术语"治疗（treat、treating或treatment)"包括减轻、减少或缓解患者 的至少一种症状或实现延迟增殖性病症进展的治疗或治疗方案。举例而言，治疗可为病症 的一种或多种症状的减退或病症的完全根除，所述病症可为例如癌症。在本发明的含义内， 术语"治疗"亦表示阻止、延迟发作（亦即病症临床表现前的时段)及/或减小病症发生或恶 化的风险。
[0044] 本文所用术语"预防(prevent、preventing或prevention)"包括预防与所预防状 态、疾病或病症有关或由其引起的至少一种症状。
[0045] 术语"临床有效"或"治疗有效"是使用治疗剂治疗的状态、疾病或病症超出基线临 床可观察体征及症状的可观察改善。
[0046] 术语"治疗有效量"是足以提供使用治疗剂治疗的状态、疾病或病症超出基线临床 可观察体征及症状的可观察改善的量。
[0047]术语"药物组合物"在本文中定义为拟给予患者以预防或治疗影响该患者的特定 疾病或病状的含有至少一种治疗剂的混合物或溶液。
[0048] 本文所用短语"连续5天的周期"意指在连续5天的每天中向患者给予指定治疗剂， 然后在下一次向患者给予同一治疗剂之前的一定时间段内不给予所述治疗剂。应理解，治 疗剂可每天以单一剂量单位或多个剂量单位给予及/或每天以单一剂量(每天一次(q.d.)) 或分开剂量(每天一次以上，例如每天两次(b.i.d.))给予。
[0049] 本文所用短语"连续日进程"意指在至少7天或未指定时间段或治疗所需时长内的 每天向患者给予治疗剂。应理解，治疗剂可每天以单一剂量单位或多个剂量单位给予及/或 每天以单一剂量(每天一次(q.d.))或分开剂量(每天一次以上，例如每天两次(b.i.d.))给 予。
[0050] 本文所用术语"天"系指一个日历日或一个24小时时段。
[0051] 术语"组合"在本文中是指呈一种剂量单位形式的固定组合、非固定组合或用于组 合给予的部分套组(kit of parts)，其中式（I)化合物或其药学上可接受的盐及至少一种 其他治疗剂可同时、在同一时间独立地或在容许组合成员（combination partner)展示协 作(例如协同）效应的时间间隔内分开给予。术语"固定组合"意指将治疗剂(例如式(I)化合 物或其药学上可接受的盐及至少一种其他治疗剂）以单一实体或剂量单位的形式同时给予 患者。术语"非固定组合"或"部分套组"意指以单独实体或剂量单位形式同时、并行或依序 (无具体时间限制）的将治疗剂(例如式（I)化合物或其药学上可接受的盐及至少一种其他 治疗剂)给予患者，其中该给予在患者身体中提供治疗有效水平的这两种治疗剂。后者亦适 用于鸡尾酒疗法，例如给予三种或更多种治疗剂。
[0052]本文所用术语"组合给予"定义为涵盖向单一患者给予所选治疗剂，且意欲包含这 些药剂不必以相同给予途径或同时给予的治疗方案。
[0053]术语"患者"、"对象"或"温血动物"意欲包含各种动物。对象的实例包含哺乳动物， 例如人类、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠及转基因非人类动物。在某些实施方 式中，对象为人类，例如患有脑肿瘤疾病、具有患脑肿瘤疾病风险或可能能够患脑肿瘤疾病 的人类。尤佳的患者或温血动物是人类。
[0054]术语"约"或"大约"通常意指在给定值或范围的10%内、更佳地5%内。
[0055] W02010/029082阐述了特定2-氨甲酰环氨基脲衍生物，已发现其对磷脂酰肌醇3- 激酶(P13K)的α-同工型具有高度选择性抑制活性。适用于本发明的Ct-同工型选择性P13K抑 制剂是具有如下式(I)的化合物：
[0056]
[0057] (下文称为"式（I)化合物"或"化合物A"）或其药学上可接受的盐。式（I)化合物亦 称为化学化合物(S)-吡咯烷-1，2_二甲酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-I，1-二甲 基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）。式（I)化合物、其药学上可接受的盐及适宜制剂 阐述于PCT申请案第W02010/029082号(其全部内容以引用方式并入本文中）中，且其制备方 法阐述于(例如)其中的实施例15中。
[0058] 如本文中所使用，术语"盐"（包含"或其盐(复数)"或"或其盐(单数)"）可单独存在 或以与游离式（I)化合物的混合物形式存在，且较佳为药学上可接受的盐。例如，这些盐由 具有碱性氮原子的式（I)化合物形成酸加成盐(优选与有机酸或无机酸形成酸加成盐），尤 其是形成药学上可接受的盐。适宜无机酸为(例如）：氢卤酸(例如盐酸）、硫酸或磷酸。适宜 的有机酸为(例如）：羧酸或磺酸，例如富马酸或甲磺酸。出于分离或纯化目的，亦可使用药 学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途而言，仅使用药学上可接受的 盐或游离化合物（当以药物制剂形式应用时），且因此这些形式为优选形式。鉴于游离形式 式（I)化合物与其盐形式之间的密切关系，若适当及方便，上文及下文所提及的任一游离化 合物应理解为亦指相应盐。式(I)化合物的盐较佳为药学上可接受的盐;本领域中已知形成 药学上可接受的盐的适宜抗衡离子。
[0059]式⑴化合物先前已显示强力且选择性抑制PI3K的α-同工型，包含(例如)PCT申请 案第W02010/029082号的实施例A及C。与先前已知的PI3K抑制剂相比，式（I)化合物在细胞 分析中相较于对PI3K的β-同工型（IC 5q为1·212μπιο1/1)、δ-同工型（IC5q为0.077ymol/L)及 γ-同工型（IC5q为1.097ymol/L)更强力地抑制α-同工型（IC5q为0.008ymol/L)，且缺乏针对 Vps34、mT0R、DNA-PK及ATR的抑制活性。另外，式（I)化合物显示针对ΡΙ3Κ的野生型α-同工 型、ΡΙ3Κ的Ε545Κ突变体α-同工型及ΡΙ3Κ的H1047R突变体α-同工型的抑制活性。
[0060] 可以约IOOmg/天至约450mg/天的剂量将式（I)化合物或其药学上可接受的盐口服 给予有需要的人类患者。术语"日剂量"系指在任一单日内给予具体患者的治疗剂的总剂 量。在其他实施方式中，可以约200mg/天至约400mg/天、或约240mg/天至约400mg/天、或约 300mg/天至约400mg/天、或约350mg/天至约400mg/天的日剂量将式（I)化合物给予患者。在 一较佳实施方式中，以约350mg/天至约400mg/天的日剂量将式（I)化合物给予人类患者。
[0061] 可以单一剂量（每天一次（q.d.))或分开剂量（每天一次以上，例如每天两次 (b.i.d.))将日剂量给予患者。在一实施方式中，每天一次(q.d.)给予日剂量。在另一实施 方式中，通过每天两次(b. i . d.)给予日剂量。
[0062] 可以构成日剂量的单一剂量单位或多个剂量单位将日剂量给予患者。
[0063]根据本发明的剂量方案，以约I OOmg至约450mg的日剂量向有需要的患者口服给予 式（I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期 与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药学 上可接受的盐。较佳地，在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天内并不给 予化合物或其药学上可接受的盐。
[0064] 在一实施方式中，以约IOOmg至约450mg、较佳地约350mg至约400mg的日剂量每天 一次(q.d.)向有需要的患者口服给予式（I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5 天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段 内，不给予所述患者该化合物或其药学上可接受的盐。
[0065] 在另一实施方式中，以约IOOmg至约450mg、较佳地约350mg至约400mg的日剂量每 天两次（（b.i.d.)向有需要的患者口服给予式（I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个 连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的 时段内，不给予所述患者该化合物或其药学上可接受的盐。
[0066] 应理解，另一选择为，可相对于式（I)化合物或其药学上可接受的盐的实际给予时 间安排来定义本发明的剂量方案。
[0067] 在一实施方式中，以约IOOmg至约450mg、较佳地约350mg至约400mg的日剂量每天 一次(q.d.)向有需要的患者口服给予式（I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5 天的周期，其中在最近给予该化合物或其药学上可接受的盐的一个连续5天的周期与其随 后第一次给予该化合物或其药学上可接受的盐的连续5天的周期之间约3天时段内，不给予 所述患者该化合物或其药学上可接受的盐。
[0068] 在另一实施方式中，以约IOOmg至约450mg、较佳地约350mg至约400mg的日剂量每 天两次(b. i .d.)向有需要的患者口服给予式（I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个连 续5天的周期，其中在最近给予该化合物或其药学上可接受的盐的一个连续5天的周期与其 随后第一次给予该化合物或其药学上可接受的盐的连续5天的周期之间约2.5天时段内并 不给予该化合物或其药学上可接受的盐。
[0069] 可通过根据本发明的剂量方案给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗或 预防的增殖性疾病具体是通过PI3K的α-同工型介导的增殖性疾病。应理解，本发明的一些 实施方式包括治疗增殖性疾病，且本发明另一些实施方式包括预防增殖性疾病。
[0070] 可根据本发明治疗或预防的增殖性疾病的实例包含:癌症、真性红细胞增多症、特 发性血小板增多症、骨髓纤维化伴骨髓化生、哮喘、COPD、ARDS、吕弗勒氏综合症(Loffler ' s syndrome)、嗜酸细胞性肺炎、寄生性(特定而言后生动物)感染(包含热带嗜曙红细胞增多 症）、支气管肺曲霉菌病、结节性多动脉炎（包含丘 -施二氏综合症（Churg-Strauss syndrome))、嗜酸细胞性肉芽肿、由药物反应引发的影响气道的嗜伊红细胞相关病症、牛皮 癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑症、超敏性脉管炎、 荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解、自体免疫血液病症 (例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血及特发性血小板减少症）、全身性红斑狼 疮、多软骨炎、胶原沉着病、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener granulomatosis)、皮肌炎、慢性活 动型肝炎、重症肌无力、史蒂文斯-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎 性腹泻、自体免疫炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病(Crohn ' s disease))、内分泌 眼病、格雷夫斯氏病(Grave ' s disease)、结节病、肺泡炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原 发性胆汁性肝硬变、葡萄膜炎（前葡萄膜炎及后葡萄膜炎）、间质性肺纤维化、牛皮癣关节 炎、肾小球肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深部静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、 不稳定心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、溶血栓性疾病、急性动脉缺血、外周血栓形成性阻塞及冠 脉疾病、再灌注损伤、视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱导的视网膜病变） 及特征在于升高的眼内压或眼房水分泌的病状(例如青光眼）。
[0071 ]较佳地，增殖性疾病是癌症。术语"癌症"指肿瘤及/或癌性细胞生长，较佳地指通 过PI3K的α-同工型介导的肿瘤及/或癌性细胞生长。特定而言，本发明化合物可用于治疗癌 症，包含(例如）：肉瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳癌(包含散发性乳癌及考登病(Cowden di sease)患者）、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌瘤、结肠直肠腺瘤、甲状腺癌、肝 癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌（stomach cancer)、胃部癌（gastric cancer)、 神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈 癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血 病、淋巴细胞性白血病、髓样白血病、脑癌、口腔癌及咽癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma)、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、赘瘤形成、上皮性赘瘤形成、淋巴瘤、乳 房癌瘤、基底细胞癌瘤、鳞状细胞癌瘤、光化性角化病、头部颈部癌、真性红细胞增多症、原 发性血小板增多症、骨髓纤维化伴骨髓化生及瓦尔登斯特伦氏病（Waldenstroem disease)〇
[0072] 通过PI3K的α亚单位介导的增殖性疾病可包含具有以下情形者:ΡΙ3Κα过度表达或 扩增、PIK3CA的体细胞突变、或PTEN的种系突变或体细胞突变、或用于上调ρ85-ρ110复合物 的ρ85α突变及移位。在一较佳实施方式中，癌症是通过ΡΙ3Κ的α同工型介导的肿瘤及/或癌 性生长。
[0073] 在一实施方式中，增殖性疾病是选自以下的癌症:肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳癌 (包含散发性乳癌及考登病患者）、结肠癌、直肠癌、结肠癌瘤、结肠直肠腺瘤、胰腺癌、胃肠 癌、肝细胞癌、胃癌（stomach cancer)、胃部癌（gastric cancer)、卵巢癌、鳞状细胞癌瘤及 头部颈部癌。
[0074] 在另一实施方式中，增殖性疾病是选自以下的癌症:乳癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌 瘤、结肠直肠腺瘤、子宫内膜癌及子宫颈癌。
[0075] 在另一实施方式中，增殖性疾病是选自以下的癌症:肺癌、乳癌(包含散发性乳癌 及考登病患者）、胃癌、胃部癌/卵巢癌及头部颈部癌。
[0076] 在另一实施方式中，本发明涉及通过根据本发明剂量方案给予式（I)化合物或其 药学上可接受的盐来治疗癌症。
[0077]据信，将口服给予式（I)的该强力α-同工型选择性PI3K抑制剂化合物或其药学上 可接受的盐的投药自（a)日剂量为每日约IOOmg至约450mg根据连续日进程减少至(b)日剂 量为约IOOmg至约450mg至少两个连续5天的周期且在连续5天的周期之间约2天至约3天的 时段内并不给予该化合物，能有效治疗或预防增殖性疾病，同时减轻、减小或缓解任一副作 用的严重程度、发生率及/或频率。此尤其适于治疗或预防癌症。
[0078]可通过本发明的剂量方案减轻、减小或缓解的此类副作用的实例包含但不限于： 嗜中性白血球减少症、胆红素升高、心脏毒性、不稳定心绞痛、心肌梗塞、持续性高血压、外 周感觉或运动神经病变/疼痛、肝脏功能障碍(例如肝损伤或肝病、天冬氨酸转氨酶水平升 高、丙氨酸氨基转移酶水平升高等）、红血球及/或白血球计数减小、高血糖症、恶心、食欲降 低、腹泻、疹(例如斑丘疹、痤疮样等)及超敏性(例如擦伤敏感性增加）、光敏性、虚弱/疲劳、 呕吐、口腔炎、口腔黏膜炎、胰腺炎、味觉障碍及消化不良。本领域普通技术人员应理解如何 用经验或先前知识及/或通过参照标准副作用评级标准来评价患有增殖性疾病的患者的此 类副作用，例如通过使用不良事件的NCI常用术语标准（NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events)4.03版（网站位于：http://evs.nci.nih.gov/ftpl/ CTCAE/About. html)(其全部内容以引用方式并入本文中）来评价该患者。
[0079] 在一较佳实施方式中，通过本发明的剂量方案减轻、减小或缓解的副作用是选自 以下的病状:高血糖症、恶心、食欲降低、腹泻、疹(例如斑丘疹、痤疮样等)及超敏性(例如擦 伤敏感性增加）、光敏性、虚弱/疲劳、呕吐、口腔炎、口腔黏膜炎、味觉障碍及消化不良。更佳 地，通过本发明的剂量方案减轻、减小或缓解的副作用是高血糖症。
[0080] 通过已建立测试模型可显示本发明的剂量方案得到上文所阐述的有益效果。本领 域普通技术人员完全能够选择相关测试模型来证实此类有益效果。例如，可在临床研究、动 物研究或基本上如下文所阐述的测试程序中证实式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药 理学活性。
[0081 ]特定而言，适宜临床研究是(例如）患有增殖性疾病(包含(例如)肿瘤疾病，例如乳 癌）的患者中的开放标记、剂量递增研究，其中根据本发明的剂量方案向该患者口服给予式 (I)化合物。较佳地，将患者分配至不同组，其中根据连续日进程向至少一个组给予式（I)化 合物，并根据本发明的剂量方案向至少一个组给予式（I)化合物。特定而言，该研究证实了 治疗剂的效能及其对于现有或潜在副作用的影响。可经由此类研究的结果(其由此为本领 域普通技术人员所习知)来直接测定对增殖性疾病的有益效果。特定而言，此类研究可适于 比较使用治疗剂的连续日进程及本发明的剂量进程的效果。每一患者可通过每天一次或每 天一次以上(例如两次）的方式接受式（I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量。可在此类 研究中（例如在12、18或24周之后)通过每6周评估症状评分及/或肿瘤大小测量来测定治疗 效果。
[0082]根据本发明，较佳地以药物组合物的形式来使用或给予式（I)化合物或其药学上 可接受的盐，该药物组合物含有治疗有效量的式（I)化合物或其药学上可接受的盐以及一 种或多种适于口服给予的药学上可接受的赋形剂。药物组合物可包括约IOOmg至约450mg的 量的拟以单一剂量单位给予的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。或者，药物组合物可包 括如下量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐:其细分成多个剂量单位以给予约IOOmg至 约450mg式（I)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量。
[0083]可以本身已知适于口服给予哺乳动物(温血动物，包含人类）的方式来制备本发明 中所使用的药物组合物。用于口服给予的药物组合物可包含(例如)呈剂量单位形式者，例 如糖包衣片剂、片剂、胶囊、药囊及另外安瓿(ampoule)。若未另外指示，则这些形式是以本 身已知的方式(例如藉助常用混合、制粒、糖包衣、溶解或冻干制程)来制备。应了解，含于个 体剂量或剂量单位中所含活性成份的量无需本身构成治疗有效量，此乃因所需有效量可通 过给予多个剂量单位来达成。
[0084] 新颖药物组合物可含有（例如）约10 %至约100 %、较佳地约20%至约60%的活性 成份。
[0085]在制备用于口服剂量单位形式的组合物时，可采用任何常用药学上可接受的赋形 剂，例如水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂;或在口服固体制剂(例如粉末、胶囊及 片剂)情形下诸如以下的赋形剂:淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、黏合剂、崩 解剂及诸如此类，其中固体口服制剂优于液体制剂。因片剂及胶囊易于给予，故其代表最有 利的口服剂量单元形式，在该情形下，显然可采用固体药学载剂。
[0086]本领域普通技术人员通过常规实验即可针对剂量单位形式的特定期望性质来选 择上述赋形剂中之一或多者而无需任何过多工作量。所用各赋形剂的量可在业内常用范围 内变化。下列皆以引用方式并入本文中的参考文献揭示了用于调配口服剂型的技术及赋形 剂。（参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药物赋形剂手册？），第4版， Rowe等人编辑，美国药学协会（American Pharmaceuticals Association)(2003);及 Remington: the Science and Practice of Pharmacy(《雷明顿药物科学与实践》），第20 版，Gennaro编辑，Lippincott Williams&Wilkins公司（2003) 〇)
[0087]药学上可接受的崩解剂的实例包含但不限于：淀粉;黏土;纤维素；海藻酸盐;树 胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮（例如来自International Specialty Products公司（韦恩Wayne,NJ)的P0LYPLASD0NE XL);交联羧甲基纤维素钠或交 联羧甲纤维素钠(例如来自FMC的AC-DI-S0L);及交联羧甲基纤维素钙;大豆多糖;及瓜尔胶 (guar gum)。崩解剂可以组合物的约0重量％至约10重量％的量存在。在一实施方式中，崩 解剂以组合物的约0.1重量％至约5重量％的量存在。
[0088] 药学上可接受的黏合剂的实例包含但不限于:淀粉;纤维素及其衍生物，例如微晶 纤维素(例如来自FMC(费城，PA)的AVICEL PH)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素及羟丙甲基纤 维素 METH0CEL(来自Dow Chemical公司（米德兰，MI));蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖;及明 胶。黏合剂可以组合物的约〇重量％至约50重量％ (例如2-20重量％ )的量存在。
[0089] 药学上可接受的润滑剂及药学上可接受的滑动剂的实例包含但不限于:胶体二氧 化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚 乙二醇、粉状纤维素及微晶纤维素。润滑剂可以组合物的约〇重量％至约10重量％的量存 在。在一实施方式中，润滑剂可以组合物的约0.1重量％至约1.5重量％的量存在。滑动剂可 以约0.1重量％至约10重量％的量存在。
[0090] 药学上可接受的填充剂及药学上可接受的稀释剂的实例包含但不限于:粉糖、可 压缩糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖及滑石 粉。填充剂及/或稀释剂(例如)可以组合物的约〇重量％至约80重量％的量存在。
[0091] 含有式（I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量单位形式可呈包封于胶囊（例如 明胶胶囊）内的微片剂形式。为此，可使用用于药物制剂中的明胶胶囊，例如称为CAPSUGEL 的硬明胶胶囊(可自Pf i Zer获得）。
[0092]药学上可接受的崩解剂的实例包含但不限于：淀粉;黏土;纤维素；海藻酸盐;树 胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮（例如来自International Specialty Products公司（韦恩Wayne,NJ)P0LYPLASD0NE XL);交联羧甲基纤维素钠或交联 羧甲纤维素钠(例如来自FMC的AC-DI-S0L);及交联羧甲基纤维素钙;大豆多糖;及瓜尔胶。 崩解剂可以组合物的约〇重量％至约10重量％的量存在。在一实施方式中，崩解剂以组合物 的约0.1重量％至约5重量％的量存在。
[0093]药学上可接受的黏合剂的实例包含但不限于:淀粉;纤维素及其衍生物，例如微晶 纤维素(例如来自FMC(费城，PA)的AVICEL PH)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素及羟丙基甲基 纤维素 METHOCEL(来自Dow Chemical公司（米德兰，MI));蔗糖；右旋糖;玉米糖浆；多糖;及 明胶。黏合剂可以组合物的约〇重量％至约50重量％ (例如2-20重量％ )的量存在。
[0094] 药学上可接受的润滑剂及药学上可接受的滑动剂的实例包含但不限于:胶体二氧 化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚 乙二醇、粉状纤维素、硬脂酰醇富马酸钠及微晶纤维素。润滑剂可以组合物的约〇重量％至 约10重量％的量存在。在一实施方式中，润滑剂可以组合物的约0.1重量％至约1.5重量％ 的量存在。滑动剂可以约〇. 1重量％至约10重量％的量存在。
[0095] 药学上可接受的填充剂及药学上可接受的稀释剂的实例包含但不限于:粉糖、可 压缩糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖及滑石 粉。填充剂及/或稀释剂(例如)可以组合物的约〇重量％至约80重量％的量存在。
[0096] 在一实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防有需要的患者的增殖性疾病的药物 组合物，其包括约IOOmg至约450mg的量的式（I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或 多种药学上可接受的赋形剂，其中向患者口服给予该药物组合物至少两个连续5天的周期， 且在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述 患者式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0097] 在一实施方式中，本发明涉及治疗或预防有需要患者的增殖性疾病的方法，其包 括以约IOOmg至约450mg、较佳地约200mg至约400mg或更佳地约350mg至约400mg的日剂量向 患者口服给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天的周期， 其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所 述患者该化合物或其药学上可接受的盐。较佳地，在一个连续5天的周期与其随后连续5天 的周期之间约2天内并不给予化合物或其药学上可接受的盐。
[0098] 在另一实施方式中，本发明涉及治疗或预防有需要患者的增殖性疾病的方法，其 包括以约IOOmg至约450mg的日剂量每天一次(q.d.)向患者口服给予治疗有效量的式（I)化 合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后 连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药学上可接受 的盐。
[0099] 在另一实施方式中，本发明涉及治疗或预防有需要患者的增殖性疾病的方法，其 包括以约IOOmg至约450mg的日剂量每天两次(b. i .d.)向患者口服给予治疗有效量的式（I) 化合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随 后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药学上可接 受的盐。
[0100] 在另一实施方式中，本发明涉及治疗或预防有需要患者的增殖性疾病的方法，其 包括以约IOOmg至约450mg的日剂量每天一次(q.d.)向患者口服给予治疗有效量的式（I)化 合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天的周期，其中在最近给予该化合物或其药学 上可接受的盐的一个连续5天的周期与其随后第一次给予式（I)化合物或其药学上可接受 的盐的连续5天的周期间约3天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药学上可接受的 盐。
[0101]在另一实施方式中，本发明涉及治疗或预防有需要患者的增殖性疾病的方法，其 包括以约IOOmg至约450mg、较佳地约350mg至约400mg的日剂量每天两次(b. i . d.)向患者口 服给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天的周期，其中在 最近给予该化合物或其药学上可接受的盐的一个连续5天的周期与其随后第一次给予式 (I)化合物或其药学上可接受的盐的连续5天的周期间间约2.5天的时段内，不给予所述患 者该化合物或其药学上可接受的盐。
[0102] 在另一实施方式中，本发明涉及根据本文的剂量方案治疗或预防增殖性疾病的方 法，其中以两个或更多个该连续5天的周期给予式（I)化合物或其药学上可接受的盐直至减 轻、减小或缓解该患者中至少一种副作用的严重程度、发生率或频率为止。
[0103] 在另一实施方式中，本发明涉及根据本文的剂量方案治疗或预防增殖性疾病的方 法，其中以两个或更多个所述连续5天的周期给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐直至 疾病进展为止。
[0104] 在另一实施方式中，本发明涉及治疗或预防增殖性疾病的方法，其包括第一，根据 连续日进程，经由口服给予向有需要的患者以每天约IOOmg至约450mg的量给予式（I)化合 物或其药学上可接受的盐;第二，在给予该患者式（I)化合物或其药学上可接受的盐之后， 确定该患者具有选自以下的副作用：嗜中性白血球减少症、胆红素升高、心脏毒性、不稳定 心绞痛、心肌梗塞、持续性高血压、外周感觉或运动神经病变/疼痛、肝脏功能障碍(例如肝 损伤或肝病、天冬氨酸转氨酶水平升高、丙氨酸氨基转移酶水平升高等）、红血球及/或白血 球计数减小、高血糖症、恶心、食欲降低、腹泻、疹(例如斑丘疹、痤疮样等)及超敏性(例如擦 伤敏感性增加）、光敏性、虚弱/疲劳、呕吐、口腔炎、口腔黏膜炎、胰腺炎、味觉障碍及消化不 良；及第三，将该式（I)化合物或其药学上可接受的盐的口服给予日剂量减少至约IOOmg至 约450mg，给予至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周 期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药学上可接受的盐。
[0105] 在另一实施方式中，本发明涉及减少至少一种选自以下的来自先前使用式（I)化 合物或其药学上可接受的盐治疗的副作用的方法:嗜中性白血球减少症、胆红素升高、心脏 毒性、不稳定心绞痛、心肌梗塞、持续性高血压、外周感觉或运动神经病变/疼痛、肝脏功能 障碍(例如肝损伤或肝病、天冬氨酸转氨酶水平升高、丙氨酸氨基转移酶水平升高等）、红血 球及/或白血球计数减小、高血糖症、恶心、食欲降低、腹泻、疹(例如斑丘疹、痤疮样等)及超 敏性(例如擦伤敏感性增加）、光敏性、虚弱/疲劳、呕吐、口腔炎、口腔黏膜炎、胰腺炎、味觉 障碍及消化不良，所述方法包括以约IOOmg至约450mg、较佳地约200mg至约400mg或更佳地 约350mg至约400mg的日剂量向患者口服给予治疗有效量的式（I)化合物或其药学上可接受 的盐至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2 天至约3天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药学上可接受的盐。
[0106] 另外，本发明包含根据上文针对本发明所揭示的任一其他实施方式来治疗或预防 增殖性病症的方法。
[0107] 在一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用以制造用于 治疗或预防增殖性疾病的药物中的应用，其中以约10Omg至约45Omg、较佳地约20Omg至约 400mg或更佳地约3 50mg至约400mg的该式（I)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量向有 需要的患者口服给予该药物至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后 连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者该药物。
[0108] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用以制造用 于治疗或预防增殖性疾病的药物中的应用，其中以约IOOmg至约450mg的日剂量向有需要的 患者每天一次(q.d.) 口服给予该药物至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期 与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药学 上可接受的盐。
[0109] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用以制造用 于治疗或预防增殖性疾病的药物中的应用，其中以约IOOmg至约450mg的日剂量向有需要的 患者每天两次(b.i.d.) 口服给予该药物至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周 期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药 学上可接受的盐。
[0110] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用以制造用 于治疗或预防增殖性疾病的药物中的应用，其中以约IOOmg至约450mg的日剂量向有需要的 患者每天一次(q.d.) 口服给予该药物至少两个连续5天的周期，其中在最近给予该化合物 或其药学上可接受的盐的一个连续5天的周期与其随后第一次给予式（I)化合物或其药学 上可接受的盐的连续5天的周期之间约3天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药学上 可接受的盐。
[0111] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用以制造用 于治疗或预防增殖性疾病的药物中的应用，其中以约IOOmg至约450mg的日剂量向有需要的 患者每天两次(b.i.d.) 口服给予该药物至少两个连续5天的周期，其中在最近给予该化合 物或其药学上可接受的盐的一个连续5天的周期与其随后第一次给予式（I)化合物或其药 学上可接受的盐的连续5天的周期间间约2.5天的时段内，不给予该化合物或其药学上可接 受的盐。
[0112] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用以制造用 于治疗或预防增殖性疾病的药物中的应用，其中根据本文的剂量方案口服给予该药物，其 中以两个或更多个所述连续5天的周期给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐直至减轻、 减小或缓解该患者的至少一种副作用的严重程度、发生率或频率为止。
[0113] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用以制造用 于治疗或预防增殖性疾病的药物中的应用，其中根据本文的剂量方案口服给予该药物，其 中以两个或更多个所述连续5天的周期给予式（I)化合物或其药学上可接受的盐直至疾病 进展为止。
[0114] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用以制造用 于治疗或预防增殖性疾病的药物中的应用，其中首先以约IOOmg至约450mg日剂量的量根据 连续日进程口服给予该药物，随后将给予量减小至口服给予约IOOmg至约450mg日剂量至少 两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3 天的时段内，不给予所述患者该化合物或其药学上可接受的盐。
[0115] 另外，本发明包含式（I)化合物或其药学上可接受的盐的任一用途，其用以根据上 文针对本发明所揭示的治疗方法或任一实施方式来制造用于治疗或预防增殖性疾病的药 物。
[0116] 在一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预 防增殖性疾病的用途，其中以约IOOmg至约450mg的日剂量向有需要的患者口服给予该式 (I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与 其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者该式（I)化合物或其药 学上可接受的盐。
[0117] 另外，本发明包含根据上文针对本发明所揭示的治疗方法、制造药物的应用或任 一实施方式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的任一用途。
[0118] 本发明另外涉及一种治疗方案，其包括以约IOOmg至约450mg的日剂量向有需要的 患者口服给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天的周期， 其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所 述患者该式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0119] 本发明另外涉及与至少一种其他治疗剂组合给予以用于治疗或预防增殖性疾病 的式（I)化合物或其药学上可接受的盐，其中以约IOOmg至约450mg的日剂量给予式（I)化合 物或其药学上可接受的盐至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连 续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者该式（I)化合物或其药学上可接 受的盐。
[0120]适用于本发明的治疗剂包括但不限于:激酶抑制剂、抗雌激素剂、抗雄激素剂、其 他抑制剂、癌症化学治疗药物、烷基化药剂、螯合剂、生物反应改良剂、癌症疫苗、用于反义 疗法的药剂。实例陈述如下：
[0121 ] A.激酶抑制剂，包含表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂，例如小分子喹唑啉，如 吉非替尼（gefitinib)(US 5457105、US 5616582及US 5770599)、ZD-6474(W0 01/32651)、 埃罗替尼（erlotinib)Tarceva?，US 5，747,498及TO 96/30347)及拉帕替尼（lapatinib) (US 6,727,256及WO 02/02552)及西妥昔单抗（cetuximab);血管内皮生长因子受体 (VEGFR)激酶抑制剂，包括SU-11248(W0 01/60814)、SU 5416(US 5,883,113及WO 99/ 61422)、SU 6668(US 5,883,113及TO 99/61422)、CHIR-258(US 6,605,617及US 6,774， 237)、伐他拉尼（vatalanib)或PTK-787(US 6,258,812)、VEGF-Trap(W0 02/57423)、B43-染 料木黄酮(W0-09606116)、芬维A胺(fenretinide)(视黄酸对-羟基苯胺）（US 4,323,581)、 頂-862(W0 02/62826)、贝伐单抗（bevacizumab)或Avastin? (TO 94/10202)、KRN-951、3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、AG-13736及AG-13925、吡咯并[2，l-f][l，2， 4]三嗪、ZK-304709、Veglin?、VMDA-3601、EG-004、CEP-701(US 5,621，100)、Cand5(W0 04/ 09769) ;Erb2酪氨酸激酶抑制剂，例如帕妥珠单抗(pertuzumab) (WO 01/00245)、曲妥单抗 (trastuzumab)及利妥昔单抗(rituximab) ;Akt蛋白质激酶抑制剂，例如RX-0201;蛋白质激 酶C(PKC)抑制剂，例如LY-3 176 15 (W0 95/1 7 182)及哌立福辛（per if osine ) (US 2003171303) ;Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制剂，包括索拉非尼（sorafenib)(BAY43-9006)、 ARQ-350RP、LErafA0N、BMS-354825AMG-548、MEK162及其他揭示于WO 03/82272中者；纤维母 细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂;细胞依赖性激酶(CDK)抑制剂，包括CYC-202或罗克 韦汀(roscovitine) (W0 97/20842及WO 99/02162);血小板源性生长因子受体(PDGFR)激酶 抑制剂，例如 CHIR-258、3G3mAb、AG-13736、SU-11248 及 SU6668;及 Bcr-Abl 激酶抑制剂及融 合蛋白，例如STI-571或Gleevec? (伊马替尼（imatinib)) 〇
[0122] B.抗雌激素剂:雌激素靶向剂，包括选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括他莫昔 芬（tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene);芳香酶抑制剂，包括 Ariraidex?或阿纳托挫(anastrozole);雌激素受体下调剂(ERD)，包括Faslodex芯或氟维 司群（fulvestrant) 〇
[0123] C.抗雄激素剂：雄激素靶向剂，包括氟他胺（f Iutamide )、比卡鲁胺 (bicalutamide)、非那雄胺（finasteride)、胺鲁米特（aminoglutethamide)、酮康挫 (ketoconazole)及皮质类固醇。
[0124] D.其他抑制剂，包含蛋白质法呢基转移酶抑制剂，包括替吡法尼（tipifaraib)或 R-115777(US 2003134846及WO 97/21701)、BMS-214662、AZD-3409及FTI-277;拓扑异构酶 抑制剂，包括梅尔巴隆(merbarone)及二氟替康(dif lomotecan) (BN-80915);有丝分裂驱动 蛋白纺锤体蛋白（KSP)抑制剂，包括SB-743921及MKI-833;蛋白酶体调节剂，例如硼替佐米 (bortezomib)或Velcade?(US 5,780,454)、)^-784;环氧合酶2(〇)}(-2)抑制剂，包括非甾 体抗炎药I(NSAID);来曲挫（Ietrozole);依西美坦(exemestane);及艾日布尔（eribulin) D
[0125] E.癌症化学治疗药，包括阿纳托唑(Arimidex?)、比卡鲁胺(Casodex?)、硫酸博 来霉素 （bleomycin sulfate，Blenoxane?)、白消安（busulfan，Myleran?)、白消安注射 剂(Busulfex?)、卡培他滨(capecitabine，Xeloda?)、N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、 卡钼（carbopIat in，Paraplatiil? )、卡莫司汀（carmus t ine，BiCNU? )、苯丁酸氮芥 (1^111^1^越))、顺钼（(^8卩1&七;!_11，？城：[110施)、克拉屈滨（。1&(11'；!_13；!_116，1^1说31111@)、环磷酰 胺（Cy toxan? 或 Neosar? )、阿糖胞苷（cytarabine)、胞喃啶阿糖核苷（cytosine arabinoside，Cytosar-U? )、阿糖胞苷脂质体注射剂（DepoCyt?)、达卡巴嗪 (dacarbazine，DTIC-Dome?）、更生霉素（dactinomycin)(放线菌素 D(Actinomycin D)， Cosmegan)、盐酸柔红霉素 （daunorubicin hydrochloride，Cerubidiiie?)、梓檬酸柔红霉 素脂质体注射剂(DaiinoXome?)、地塞米松（dexamethasone)、多西他赛（docetaxel， Taxotere?)、盐酸多柔比星（doxorubicin hydrochloride，Adriaffiycin⑧、Rubex?)、依 托泊苷（etoposide，Vepesid?)、磷酸氣达拉滨（f ludarabine phosphate，Fludara?)、5_ 氟尿喃啶（5-：[>11101'01^(3；!_1，/\.(101(：彳1:忠、「：^'11(^%:忠）、氟他胺（已111￡\丨〖1起)、行扎他滨 (tezacitibine)、吉西他滨（Gemcitabine，双氟脱氧胞苷）、羟基脲（hydroxyurea， Hydrea?)、去甲氧基柔红霉素（Idarubicin，Idamycin? )、异环磷酰胺（ifosfamide， 吓￡又@)、伊立替康（化1110^(^11，€公11^仿8虹敷）、1-天冬酰胺酶卬1^?八11@)、甲酰四氢 叶酸钙、美法仑（m e I p h a I a η，Alkeran? )、6 -疏基嘌呤（Purinethol·?)、氨甲噪呤 (methotrexate，F0lex?)、米托蒽醌（mi toxantrone，No van trone?)、米罗他（my Iotarg)、 紫杉醇（paclitaxel，Taxol? )、菲尼克斯（phoenix，纪 90/MX-DTPA)、喷司他丁 (pentostatin)、聚苯丙生20(polifeprosan 20)与卡莫司汀植入物(GliadeKP),抒檬酸他 莫昔芬（tamoxifen citrate，Nolvadex⑩）、替尼泊苷（teniposide，Vumon?)、6-硫鸟口票 呤、塞替派（thiotepa)、替拉扎明（tirapazamine，Tirazone iK )、注射用盐酸托泊替康 (topotecan hydrochloride for in jection，Hycamptin? )、& 春喊（vinblastine， Velban?)、长春新碱(Oncovin?)及长春瑞滨（vinorelbine，Navelbine?) 0
[0126] ?.烷基化药剂，包括￥即-40101]?或克洛替嗪（(31〇^"2 11^)、奥沙利铂 (oxaliplatin)(US 4，169,846、W0 03/24978及WO 03/04505)、葡磷酰胺（glufosfamide)、 马磷酰胺（mafosfamide)、凡毕复（etopophos) (US 5 ,041 ,424)、泼尼氮芥 (prednimustine);曲奥舒凡（treosulfan);白消安；伊洛福芬（irofluven)(酰基富稀 (acylfulvene));本可麦定（penclomedine) ; P比挫啉 B丫啶（pyrazoloacr idine) (PD-115934) ; 06-苄基鸟噪呤；地西他滨（decitabine) (5-氮杂-2-脱氧胞苷）；伯斯坦尼辛 (brostal Iicin);丝裂霉素 C(mitomycin C) (MitoExtra); TLK_286(Telcyta?);替莫挫胺 (temozolomide);曲贝替定（trabectedin)(US 5,478,932) ;AP_5280(顺钼的钼酸盐制剂）； 泊非霉素（porfiromycin);及克莱拉德（clearazide)(二氯甲基二乙胺 (meclorethamine))〇
[0127] G.螯合剂，包括四硫钼酸盐（tetrathiomolybdate)(W0 01/60814) ;RP_697;嵌合 T84 · 66(cT84 · 66); ,L勝维司（gadofosveset)(Vasovist::?);去铁胺（deferoxamine);及博来 霉素，可选与电穿孔(EPT)的组合。
[0128] H.生物反应改良剂，例如免疫调节剂，包括星型包菌素（staurosprine)及其大环 类似物，包含UCN-Ol、CEP-701 及米哚妥林(midostaurin)(参见WO 02/30941、W0 97/07081、 TO 89/07105、US 5,621，100、W0 93/07153、W0 01/04125、W0 02/30941、W0 93/08809、W0 94/06799、W0 00/27422、W0 96/13506及WO 88/07045);角鲨胺（squalamine) (W0 01/ 79255) ;DA-9601(W0 98/04541 及US 6,025,387);阿仑单抗（alemtuzumab);干扰素（例如 IFN-a、IFN-b等）；白介素，具体而言IL-2或阿地白介素(aldesleukin) W&IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 及其具有天然人类序列大于 70% 的氨 基酸序列的活性生物变体；六甲密胺（a 11 r e t am i n e) (HexalenD):; SU 101或来氟米特 (leflunomi de) (W0 04/06834及 US 6,331,555);咪唑并喹啉，例如瑞喹莫德（re si quimod) 及咪喹莫特（imiquimod)(US 4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5， 352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944及5,525,612);以及 SMIP，包括吲唑（benzazole)、蒽醌、缩氨基硫脲及色胺酮（tryptanthrin) (W0 04/87153、W0 04/64759及WO 04/60308)。
[0129] I ·癌症疫苗:抗癌疫苗，包括Avicine? (Tetrahedron Lett · 26:2269-70(1974)); 奥戈伏单抗（oregovomab) (〇vaRex?〇 ; Theratope? (STn-KLH);黑素瘤疫苗；GI-4000系 列（GI-4014、GI-4015及GI-4016)，其指向Ras蛋白中的5种突变;GlioVax-I ;MelaVax; Advexin?或INGN-201 (TO 95/12660) ;Sig/E7/LAMP-l，编码HPV-16E7;MAGE-3疫苗或M3TK (TO 94/05304);HER-2VAX; ACTIVE，其刺激肿瘤特异性T细胞;GM-CSF癌症疫苗;及基于产单 核细胞李斯特菌(Listeria monocytogene)的疫苗。
[0130] J.反义疗法:抗癌剂，包括反义组合物，例如AEG-35156(GEM-640);AP-12009及AP- 11O14(TGF_02特异性反义寡核苷酸）；AVI-4126;AVI-4557;AVI-4472;奥利默森 (〇131：[1116『8611)(0(2113兄11记$〕）；开32;阿普卡生（&卩1'；[1100&『8611)(￥0 97/29780);61'1-2040 (R2核糖核苷酸还原酶mRNA反义寡聚物）（W0 98/05769) ;GTI-2501 (W0 98/05769);脂质体 包封的c-Raf反义寡聚脱氧核苷酸（LErafAON) (W0 98/43095);及Sirna-027(靶向VEGFR-ImRNA的基于RNAi的治疗剂）。
[0131]在一实施方式中，其他治疗剂选自：吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗或Avastin?、 帕妥珠单抗、曲妥单抗、MEK162、他莫昔芬、氟维司群、卡培他滨、顺铂、卡铂、西妥昔单抗、紫 杉醇、替莫唑胺、来曲唑或依西美坦。
[0132] 通过代码编号、通用名或商品名鉴别的药物物质的结构可自因特网现行版本的标 准纲要"默克索引（The Merck Index)"获得或自诸如国际专利(Patents International)、 诸如頂S世界公开案（MS World Publication)的数据库或上下文所提及的出版物等获得。 其相应内容以引用方式并入本文中。
[0133] 式（I)化合物及其他治疗剂可以单一药物组合物形式一起给予、单独以两个或更 多个单独单位剂型分开给予或依序给予。包括其他治疗剂的药物组合物或剂量单位形式可 以本身已知的方式来制备，且适于经肠(例如经口或经直肠）、局部及非经肠给予对象(包含 哺乳动物(温血动物），例如人类）。
[0134] 特定而言，可同时或依序且以任一顺序给予治疗有效量的每一治疗剂，且可单独 或以固定组合给予各组份。举例而言，本发明的组合可包括：同时或以任一顺序依序，以联 合治疗有效量、较佳以协同有效量(例如以对应于本文所阐述量的每日或间歇剂量）（i)给 予呈游离形式或药学上可接受的盐形式的第一治疗剂(a)及（ii)给予呈游离形式或药学上 可接受的盐形式的治疗剂(b)。组合中的个别治疗剂可在疗法进程期间于不同时间单独给 予或以分次或单一组合形式同时给予。
[0135] "协同作用"或"协同"是指两种治疗剂(例如(a)式（I)化合物或其药学上可接受的 盐及(b)芳香酶抑制剂)产生(例如)如下效果的作用:减缓癌症疾病或病症、尤其癌症或其 症状的症状性发展，该效果大于单独给予每一治疗剂的效果的简单加和。可使用（例如)适 宜方法计算协同效应，例如S形-Emax方程式（Holf or d ,N.H.G.及Scheiner ,L.B.， Clin · Pharmacokinet · 6:429-453( 1981))、Loewe加性方程式（Loewe，S ·及Muischnek，Η·， Arch .Exp .Pathol Pharmacol. 114: 313-326( 1926))及中值效应方程式（Chou，T.C.及 Talalay，P·，Adv.Enzyme Regul · 22:27-55(1984))。可将上文提及的各方程式应用至实验 数据以生成相应图形以有助于评定治疗剂组合的效果。与上文提及方程式有关的相应图形 分别为浓度-效果曲线、等效线图曲线及组合指数曲线。可进一步通过根据本领域普通技术 人员已知的方法计算组合的协同作用评分来展示协同作用。
[0136] 根据所采用的特定化合物或药物组合物、给予模式、所治疗病状、所治疗病状的严 重程度，组合中所采用的治疗剂(a)或治疗剂(b)各自的有效剂量可有所变化。因此，根据包 含以下各种因素来选择组合的剂量方案：患者类型、种族、年龄、体重、性别及医学病状;拟 治疗病状的严重程度;给予途径；患者的肾及肝功能;及所采用的特定化合物。本领域普通 技术人员中的医师、临床医师或兽医可易于确定预防、对抗或阻止病状进展所需治疗剂的 有效量并开具处方。在产生效能范围内达成治疗剂浓度的最佳精度需要基于治疗剂对靶位 点利用度的动力学的方案。这涉及对治疗剂分布、平衡及消除的考虑。
[0137] 可使用式（I)化合物或其药学上可接受的盐及至少一种其他治疗剂的组合治疗的 增殖性疾病的实例包含但不限于上文中所述的那些。
[0138] 通过已确立测试模型可显示本发明的组合得到上文所阐述的有益效果。本领域普 通技术人员完全能够选择相关测试模型来证实此类有益效果。可(例如)基本上如下文所阐 述在临床研究或测试程序中证实本发明组合的药理学活性。
[0139] 特定而言，适宜临床研究是(例如）患有增殖性疾病(包括(例如)肿瘤疾病，例如乳 癌）的患者中的开放标记、剂量递增研究。特定而言，这些研究证实了本发明组合中治疗剂 的协同作用。可经由这些研究的结果(其由此为本领域普通技术人员所习知)来直接确定对 增殖性疾病的有益效果。特定而言，这些研究可适于比较使用治疗剂的单一疗法及本发明 组合的效果。在一实施方式中，递增式(I)的α-同工型选择性PI3K抑制剂化合物或其药学上 可接受的盐的剂量直至达到最大耐受剂量为止，且使用固定剂量给予组合成员。或者，可以 固定剂量给予式（I)化合物或其药学上可接受的盐，且可递增组合成员的剂量。每一患者可 每天一次或每天一次以上(例如两次)接受式（I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量。可 在此类研究中（例如在12、18或24周之后)通过每6周评估症状评分来测定治疗效能。
[0140]在本发明组合中，以约IOOmg至约450mg的日剂量给予式（I)化合物或其药学上可 接受的盐至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之 间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者该式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0141] 在一实施方式中，本发明涉及通过根据本发明的剂量方案进行给药来治疗治疗或 预防增殖性疾病的方法，其中组合给予所述式（I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一 种其他治疗剂。
[0142] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用以制造用 于根据本发明的剂量方案治疗或预防增殖性疾病的药物中的应用，其中组合给予所述式 (I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其他治疗剂。
[0143] 在另一实施方式中，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐用于根据本 发明的剂量方案治疗或预防增殖性疾病的用途，其中组合给予所述式（I)化合物或其药学 上可接受的盐与至少一种其他治疗剂。
[0144] 本发明进一步涉及一种包装品，其包含:药物组合物，其包含日剂量为约IOOmg至 约450mg的式（I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；以 及，指示口服给予所述药物组合物至少两个连续5天的周期且在一个连续5天的周期与其随 后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内不给予所述组合物的说明。
[0145] 可在体外、在动物测试方法中以及在临床研究中证实本发明式（I)化合物的剂量 方案的应用。举例而言，本发明式(I)化合物的应用可根据下文所阐述的方法来证实：
[0146] 实施例1:
[0147] 材料及方法
[0148] 动物及维持条件：在雌性Hsd:无胸腺裸-nu CPB小鼠 （Harlan Winkelmann,德国） 中进行实验。动物在开始治疗时为12至14周龄，且在最佳卫生条件(Optimized Hygienic Condition，0HC)下圈养于Makrolon III型笼（最多5只动物/笼）中，并自由获取食物及水。 此外，亦在雌性裸Rowett大鼠 Hsd:RH-Foxlrnu(Harlan，荷兰）中进行实验。在施加化合物 时，动物为6-9周龄。将动物在最佳卫生条件下圈养于Makrolon III型笼(最多2只动物/笼） 中，并自由获取食物及水。在开始实验之前，使其适应至少6天。
[0149] 细胞系及细胞培养:使Ratl-Myr-pllOa细胞在含有4.5g/l葡萄糖且补充有10%热 失活胎牛血清(FCS)、2mM L-谷氨酰胺、ImM丙酮酸钠的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基 (Dulbecco ' s Modified Eagle Medium，DMEM)中生长，且在 37°C 下于 5%⑶ 2 增湿气氛中培 育。使用胰蛋白酶-EDTA收获细胞，再悬浮于培养基(具有添加剂）中，并使用Casy?系统计 数。最后，将细胞离心，以3 X IO7个/ml的浓度悬浮于冰冷汉克氏平衡盐溶液（Hanks' balanced salt solution，HBSS)中。自BioConcept(AllschwiI，瑞士）购买细胞培养试剂。
[0150] 通过Maira等人，Molecular Cancer Therapeutics，11:317-328(2012)中所阐述 的方法生成Ratl-myr-pl IOa细胞，其全部内容以引用方式并入本文中。简言之，转染Rat 1细 胞以通过向N-末端添加肉豆蔻酰基化信号来稳定表达催化I型PI3K的pllO同工型α的组成 型活性形式。
[0151] 体内肿瘤异种移植物的建立:通过将存于IOOyL HBSS(Sigma编号为Η8264)中的5 X IO6个细胞皮下注射至裸小鼠或裸大鼠的右肋中来建立Rat 1-Myr-p 11 Oa肿瘤。对于效能 实验而言，在平均肿瘤体积大约为300_3(在肿瘤细胞注射后14至15天)时，开始治疗。对于 单一剂量PK/H)实验而言，在肿瘤达到大约400-500mm 3大小（在肿瘤细胞注射后21至23天） 时，使用化合物A经口治疗动物一次。
[0152] 化合物调配及动物治疗：以存于1 %羧甲基纤维素:0.5%Tween?80:98.5%去离 子水中的均质悬浮液形式制备化合物A以用于给药。每4天一次制备新鲜悬浮液且储存于4 °C下。以10mL/kg的体积口服给予化合物A或载剂。
[0153]抗肿瘤活性的评估:使用卡尺量测肿瘤体积，且根据下式确定肿瘤体积:长度X直 径2X V6。除了肿瘤体积在治疗过程中呈现的变化以外，还将抗肿瘤活性表示为T/C%:(经 治疗动物肿瘤体积平均变化/对照动物肿瘤体积平均变化）X 100。根据下式计算消退（％: ((治疗结束时的平均肿瘤体积一治疗开始时的平均肿瘤体积)/治疗开始时的平均肿瘤体 积）X 100。每周记录体重及肿瘤体积二至三次。
[0154] 采样:在最后治疗后的不同时间点（1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时及 24小时，η = 2-3/时间点)将血样收集至涂覆有K-EDTA的管中。将血样离心，并将所收集血浆 立即在-80 °C下冷冻直至最终处理为止。在处死时于7个时间点（1小时、2小时、4小时、8小 时、12小时、16小时及24小时，η = 2-3/时间点）收集肿瘤，快速冷冻且保持在-80 °C下直至最 终处理为止。
[0155] 药代动力学/药效学分析
[0156] A.动物组织粉碎:在解剖之后，将肿瘤在液氮中快速冷冻且储存于-80°C下。采用 具有在冷冻器中预冷却至_80 °C的金属筒的Retsch球混合器磨机MM20( Ar Iesheim，瑞士)粉 碎经冷冻肿瘤。在干冰上自金属筒刮除粉末，并将其转移至预冷却1.5mL埃彭道夫管 (Eppendorf tube)中，同时避免融化。
[0157] B.用于化合物A定量的生物分析法(LC/MS-MS):在单独运行中通过使用超高压液 相层析/串联质谱(UPLC/MS-MS)中测定血浆及肿瘤中化合物A的浓度。在将25yL内部标准（1 yg/mL)添加至血浆或（20mg)肿瘤粉末的分析等分试样（25μυ中后，通过添加200yL乙腈使 蛋白质沉淀。将上清液转移至新鲜小瓶中。在蒸发至干燥之后，将试样再溶于60yL乙腈/水 (l/lv/ν)中。在ACQUITY UPLC BEH C18柱(Waters?1.7ym粒径，2.1X50mm，流动相由存于水 中的0.1 %甲酸(溶剂A)及存于乙腈中的0.1%甲酸(溶剂B)的混合物组成)上分离此溶液的 等分试样(5此）。使用流速为600yL/min的程序变梯度。在使用95 %溶剂A平衡之后，注射5yL 试样。在0.25min的等待期（latency period)后，使用经0.65分钟时段5-100%溶剂B的线性 梯度、随后保持0.35分钟来洗脱试样。通过经0.25分钟再平衡至开始条件来准备用于下一 试样的柱。将柱洗脱物直接引入通过Masslynx?4.1软件控制的三相四极质谱仪TQD tm (Waters公司，米尔福德，MA，USA)的离子源中。使用电喷雾正离子化(ESI + )多反应监测来用 千分祈物的MS/MS烚测"仆会物A乃相应Λ部烷准的前优革产物商子拄亦:r总千下丟由.
[0159] 化合物A的定量限值（L0Q)设定为2.5ng/mL(CV及总体偏差小于30 % )。使用 QuanLynx?4 · I (Micromass)及Exce 1?2007 (Microsof t)实施回归分析及其他计算。基于获 自校准曲线的分析物/IS的峰面积比率，反计算未知试样的浓度，其中所述校准曲线采用掺 入获自用载剂处理的动物的空白血浆或肿瘤的校准试样构建。
[0160] C.通过反相蛋白质阵列(RPPA)方式定量Ser473P-Akt及Akt
[0161] 称取大约20mg经冷冻组织粉末，在IOOyL NP40蛋白质裂解缓冲混合物中裂解(翌 解缓冲原液(4°C):2.5mL 2M pH 7.8室温Tris HCUImL室温NP40(100% )、2.4mL 5M室温 NaCl、2.5mL IM室温NaF、4mL IM 20°Cg甘油磷酸二钠盐五水合物及水(直至IOOmL);裂解缓 冲液(4°C): IOmL裂解缓冲原液；IOuL IOOmM 4°CNa3VO3、IOuL 1M_20°CDTT、IOuL IOOmM 4°C PMSF、IOuL 1M-20 °C 苯甲脒及10uL-20 °C 微囊藻素）。
[0162] 将每一试样涡旋，并在10，OOOrpm下离心10分钟。在-80 °C下实施冻融循环30分钟。 在以10 OOOrpm实施额外离心步骤10分钟之后，将试样储存于-80°c下用于进一步分析。使 用Coomassie Plus套组（#23236，Thermo Scientif ic公司，罗克福德，IL,USA)根据制造商 的方案对蛋白质浓度进行定量。将经稀释试样转移至96孔板(#269620，NUNC)中，并在595nm 下使用来自Molecular Devices的SpectraMAX Plus读板仪测定吸光度。使用Softmax Pro 5.0软件(Molecular Devices ,USA)计算蛋白量，然后使用相应裂解缓冲液以lmg/mL标准 化。使用补充有ImM原钒酸钠（Sigma，目录编号为S-6508)的CSBLlCeLyA点样缓冲液 (Zeptosens，目录编号为9020)以1:10进一步稀释经标准化的试样。将裂解液转移至96孔V 形底板(Fisher Scientif ic，目录编号为6067Y)，随后实施离心步骤(5min, 1500rpm，在19 °C下，于埃彭道夫5810R离心器中）以去除未裂解细胞碎片。
[0163] 使用MATRIX 2X2自动化移液工作站（Thermo Fisher Scientific,UK)将来自96 孔V形底板的裂解液重新安排至384孔板(Greiner，目录编号为781201)中。为获得期望点样 布局，通过使用相应体积的裂解点样缓冲混合物（10 %裂解缓冲液;补充有ImM原钒酸钠的 90%CSBL1点样缓冲液）稀释细胞裂解液来将每一试样稀释至4种不同试样浓度（dl = 100%、d2 = 75%、d3 = 50%、d4 = 25%)。
[0164] 使用基于压电式微量分配的非接触纳米米点样机2 . I ( G e S i M， Grosserkmannsdorf,德国）将试样点样至Zep to MARK? PWG蛋白质微阵列芯片 (Zeptosens,Witterswil ,Switzerland)上。通过使用相应体积的点样裂解缓冲混合物稀释 细胞裂解液，以4种不同试样浓度(dl = 100 %、d2 = 75 %、d3 = 50 %、d4 = 25 % )将每一试样 点样。在ZeptoMARK?蛋白质微阵列点样之后，将芯片在37°C下培育1小时。为获得均匀 封闭结果，经由超声雾化器给予CeLyA封闭缓冲液BBl(Zeptosens，目录编号为9040)。在封 闭20分钟之后，使用去离子水(Milli-Q质量，18IT Ω Xcm)深度冲洗芯片，并在氮气流中干 燥。
[0165] 然后，将ZeptoMARK?芯片转移至ZeptoCARRIER(Zeptosens，目录编号为 1100) 中，并使用200yL CABlCeLyA分析缓冲液(Z印tosens，目录编号为9032)洗涤两次。然后抽吸 分析缓冲液，将每一室与IOOyL祀标一抗（pAkt Ser473(批号为9) (Cell Signaling Technology，目录编号为4060) ;Aktlpan(批号为E0401)(Epitomics，目录编号为1085-1); Zenon?Alexa Fluor 647兔（Invitrogen，目录编号为Z25308))-起在室温(RT)下培育过 夜。在培育后，去除一抗，使用CABl缓冲液将阵列洗涤两次，进一步与IOOyL Alexa fluor 647标记抗的兔IgG Fab片段（InVitr〇gen;#Z25305)-起在室温下于黑暗中培育一小时。在 培育之后，使用200yL CABl缓冲液将阵列洗涤两次。在ZeptoReader (Zeptosens， Witterswil，瑞士)上使用激光器(激发波长为635nm)及(XD照相机读取祀标结合Fab片段的 荧光。根据信号强度，使用1、3、5及10秒的暴露时间评价荧光信号。使用ZeptoVIEW Pro 2.0 软件(Zeptosens ,Witterswi 1，瑞士)分析各阵列的焚光影像，并计算各信号的RFI(相对焚 光强度）。
[0166] D.PK-PD建模：使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight)并采用自小鼠或大鼠效 能研究生成数据的非房室非参数性迭加方式，模拟多次给药剂量后的平均血浆浓度时间曲 线。预测是基于自端点斜率(λΖ)计算的累积比率，从而容许自简单或复杂给药进程进行预 测 。
[0167] 统计学分析：使用原始肿瘤生长及体重的绝对值制作组间统计学对比（单因素 AN0VA(one way AN0VA)且随后邓奈特测试(Dunnett's test)(对于正常分布数据）；秩方差 分析(AN0VA on Ranks)(对于非正常分布数据），随后进行邓奈特测试(对于相等组大小)或 杜恩测试(Dunn's test)(对于非相等组大小）。将显著水平设定为p〈0.05。通过使用梯形法 则方法测定在最后治疗后24h记录的曲线下面积(AUC)。使用SigmaStat进行所有统计学计 算。
[0168] 结果
[0169] 遵循上述方法建立化合物A的临床前PK-PD-效能-耐受性模型。对于用于化合物A 的该临床前PK-PD-效能-耐受性模型：
[0170]用于化合物A药代动力学研究及PK建模:化合物A的药代动力学在所测试剂量范围 内为线性（图1Α:12·5、25及50mg/kg(每天一次），在裸小鼠中；图1Β:12·5、25、40及80mg/kg (每天一次），在裸大鼠中），且与裸小鼠中12.5mg/kg与50mg/kg之间AUC的类似变化有关。在 裸大鼠中对于至多80mg/kg剂量而言观察到类似关系。图2A及2B提供非参数性迭加模型来 显示在以50mg/kg(每天一次，在裸小鼠中）及40mg/kg(每天一次，在裸大鼠中）口服给予化 合物A之后，观测血浆浓度与预测血浆浓度的关系。（图2A及B)。图3A及3B提供观测血浆浓度 与模型预测的对比且指示该所用PK模型在裸小鼠（R 2 = O.99，n = 25，p〈0.001)中于低于 15〇11^/1^(每天一次）的剂量下以及在裸大鼠（1?2 = 0.89，11 = 31，口〈0.01)中于低于10〇11^/1^ (每天一次）的剂量下极具预测性。另外，图4A指示，该所用PK模型亦对模拟在裸小鼠中每天 两次(2qd)给予化合物A的PK曲线具有预测性。
[0171]重复此PK建模研究以证实先前发现，亦即此PK模型对模拟在裸小鼠中每天两次 (2qd)给予化合物A的PK曲线具有预测性。此重复研究结果提供于图4B中，且再次证实此PK 模型对模拟在裸小鼠中每天两次(2qd)给予化合物A的PK曲线具有预测性。此图4B数据提供 于本文中以仅为了显示裸小鼠中PK建模研究的进一步证实。
[0172] PK-PD-效能建模
[0173] A. Akt磷酸化的调控:采用RPPA及来自多种/多个动物(裸小鼠及大鼠）及在使用化 合物A治疗后多个时间点下的匹配试样中特定肿瘤药物浓度测定Akt磷酸化程度来测定相 比对照获得50% (体内IC5Q)及80% (体内IC8Q)的S473P-Akt抑制（分别为0.6ymol/L及4μ mo I /L)的肿瘤浓度（图5)。在校正小鼠中化合物A血浆蛋白质结合时（PPB = 91.2 % )，体内 IC5〇(53nmol/L)及IC8Q(352nmol/L)值大致分别近似于74nmol/L及301nm〇VL的体外细胞 IC50 及 IC80o
[0174] B.Ratl-myr-ρΙΙΟα肿瘤模型中化合物A的抗肿瘤活性：以各种剂量将化合物A口服 给予荷有Ratl-myr-pll〇a肿瘤的小鼠及大鼠。肿瘤生长抑制结果汇总如下：
[0176] 抑制似乎为剂量依赖性。在高于25mg/kg的日剂量下于裸小鼠及大鼠中观察到肿 瘤消退，且在高于12.5mg/kg的每天两次剂量下于裸小鼠中也观察到肿瘤消退。
[0177] C.PK/PD/效能关系：图6提供暴露(通过超过体内IC8q的时间测得)与抗肿瘤效能之 间的关系。另外，在抗肿瘤效能量值与超过IC8O的药物暴露持续时间（通过超过体内IC80的 时间测得)之间鉴别到近线性关系(R 2 = O.89;图7)。自此关系可确定:对于至少25%的投药 间隔而言，化合物A需要80%的Akt磷酸化抑制以诱导肿瘤停滞，且此路径抑制的该水平必 须持续至少45%的投药间隔以产生30%肿瘤消退。
[0178] 图8提供在以6 · 25mg/kg至70mg/kg (qd及2qd)投药口服给予化合物A之后观测肿瘤 生长抑制与模型预测肿瘤生长抑制的对比。因此，此ρκ/ro关系模型可预测使用各种剂量化 合物A经口治疗的小鼠及大鼠中替代给药方案的抗肿瘤效能(R 2 = 0.93，n = 12，p〈0.001)。
[0179] PK-PD-耐受性建模
[0180] A.葡萄糖及胰岛素水平的调控:为评价化合物A是否扰乱葡萄糖体内稳态，量测血 浆胰岛素及血糖水平。并与来自多种/多个动物及多个时间点的匹配试样中的血浆药物浓 度进行比较。在此分析中，胰岛素血浆水平的增加与化合物A血浆浓度成正比，而血糖水平 维持接近正常至最大20ymol/L化合物A(在裸小鼠中，图9A及B)及最大15ymol/L化合物A(在 裸大鼠中，图IOA及10B)。然而，在裸小鼠中高于20ymol/L和在裸大鼠中高于15ymol/L下，除 了胰岛素血浆水平的升高，还观察到化合物浓度依赖性葡萄糖增加(这将导致高血糖症）。 因此，将小鼠及大鼠中的化合物A相关高血糖症临限值分别限定为20ymol/L及15ymol/L。
[0181] B.PK/PD/耐受性关系：另外，在体重损失量值与高于化合物A高血糖症临限值(20μ mol/L(对于裸小鼠）及15ymol/L(对于裸大鼠））的暴露持续时间之间观察到近线性关系(R 2 =0.98，图11)。由该关系应理解，化合物暴露水平应持续不超过高于血糖症截止值的35 % 的投药间隔以维持小鼠及大鼠中低于5 %的体重损失。
[0182] PK-PD-效能建模
[0183] 以增加剂量的化合物A每天一次经口治疗的小鼠的模拟效能曲线（通过高于 S473P-Akt的IC8q临限值的时间分数测定)及耐受性曲线(通过高于化合物A高血糖症临限值 (2〇 ym〇l/L)的暴露持续时间测定）以图形形式展示于图12中。该建模表明，在70mg/kg(每天 一次）的剂量下（小于5 %体重损失），在两个连续治疗之间65 %的时间内达成80 % pAkt抑 制，从而得到55%肿瘤消退（图12，图7)。若以每天两次（29(1)3511^/1^的形式给予7〇11^/1^ (每天一次）的剂量，该模型指示，在两个连续治疗之间100 %的时间内达成80%pAkt抑制， 从而得到肿瘤消退。在裸大鼠中，将高血糖症临限值设定为15ymol/L，在两个连续治疗之间 83%的时间内，3〇11^/1^(每天一次）的剂量(无体重损失）将得到80%口41^抑制，从而得到 80%肿瘤消退(图13,图7)。
[0184] 病例研究:20mg/kg(每天一次），以"替代进程Γ剂量方案疗法在裸大鼠中
[0185] 基于前述分析，上述用于化合物A的临床前PK-PD-效能-耐受性建模是预测化合物 A下列剂量进程的效能及耐受性的有价值工具:每天一次(q.d.)或每天两次(b.i.d.) 口服 给予化合物A连续5天，随后在两天内并不给予化合物A(周期1)，然后在一或多个后续周期 中重复相同剂量方案[亦即，每天一次(q. d.)或每天两次(b. i . d.) 口服给予化合物A连续5 天，随后在两天内并不给予化合物A]。此替代剂量进程称为"替代进程1"。如本文中所阐述， 此模型在本文中用于探究及指导临床研究中的剂量排程。
[0186] 图14所提供的图形显示荷有Ratl-myr PllOa肿瘤的裸大鼠中口服给予化合物A的 模拟效能的比较，其中以20mg/kg的替代进程I (A)以及以14mg/kg (每天一次）的连续日进程 (亦即无休药期）（B) 口服给予化合物A。图15提供荷有Ratl-myr PllOa肿瘤的裸大鼠中的模 拟血衆PK曲线的比较，其中以20mg/kg的替代进程1以及以14mg/kg(每天一次）的连续日进 程(亦即无休药期）口服给予化合物A。
[0187] 基于模型模拟（图7)，化合物A的替代进程1可：（a)获得与每天一次(q.d.)根据连 续日进程口服给予化合物A的裸大鼠中所观察到的类似或改善的抗肿瘤效能，及(b)若在两 个治疗时段之间45%的时间内化合物A的血浆浓度高于pAkt IC8q，则在整个治疗时段内获 得至少部分消退(30%肿瘤消退）。基于等效AUC，300-350mg/天（口服，p.o.)化合物A的人类 剂量(Cmax: 3500ng/ml = 8ymol/L; AUC: 35000h .ng/ml = 80h .μ mol/L)对应于裸大鼠中 20mg/ kg替代进程1 口服剂量。连续日进程口服剂量中每天一次的相应总剂量为14mg/kg。
[0188] 根据裸大鼠中的该模型（图13)，20mg/kg化合物A将得到大约60%肿瘤消退。因此， 替代进程1裸大鼠中20mg/kg的预测效能呈现于图14A中。最大效能为60%消退，且在2天休 药期结束时恢复至30%消退。14mg/kg日剂量的预测效能为连续30%肿瘤消退(图14B)。
[0189] 小鼠及大鼠中使用Hmg每天一次以连续日进程或使用20mg以替代进程1经口治疗 后的预测化合物A血浆水平不超过15μπι 〇1(高血糖症临限值）。（图15)
[0190] 假设ro与效能之间的关系在人类及异种移植物中类似，此模型及分析可用于预测 人类对替代进程1的肿瘤反应。
【主权项】
1. 治疗或预防有需要患者中增殖性疾病的方法，所述方法包括:在至少两个连续5天的 周期中，W约lOOmg至约450mg的日剂量口服给予所述患者治疗有效量的式（I)化合物或其 药学上可接受的盐其中在一个连续5天的周期与其随后的连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不 给予所述患者所述化合物或其药学上可接受的盐。2. 治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法包括： 第一，根据连续日进程，经由口服给药向有需要的患者W约lOOmg至约450mg的日剂量 给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐； 第二，在向所述患者给予所述式（I)化合物或其药学上可接受的盐之后，确定所述患者 发生选自W下的副作用：嗜中性白血球减少症、胆红素升高、屯、脏毒性、不稳定屯、绞痛、屯、肌 梗塞、持续性高血压、外周感觉或运动神经病变/疼痛、肝脏功能障碍、红血球及/或白血球 计数减小、高血糖症、恶屯、、食欲降低、腹泻、疹及超敏性、光敏性、虚弱/疲劳、呕吐、口腔炎、 口腔黏膜炎、膜腺炎、味觉障碍及消化不良；及 第Ξ，将所述式（I)化合物或其药学上可接受的盐的口服给药日剂量减小至约lOOmg至 约450mg，经由口服给予至少两个连续5天的周期，其中在一个连续5天的周期与其随后连续 5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给予所述患者所述化合物或其药学上可接受的 ±h πττ. ο3. 式（I)化合物或其药学上可接受的盐用W制造用于治疗或预防增殖性疾病的药物的 用途，其中，所述药物在至少两个连续5天的周期中，W约lOOmg至约450mg该式（I)化合物或 其药学上可接受的盐的日剂量被口服给予有需要的患者，其中在一个连续5天的周期与其 随后连续5天的周期之间约2天至约3天内，不给予所述患者所述药物。4. 如权利要求1所述的方法或如权利要求3所述的用途，其中式（I)化合物或其药学上 可接受的盐的日剂量为约200mg至约400mg。5. 如权利要求1所述的方法或如权利要求3所述的用途，其中在至少两个连续5天的周 期中，每天一次(q.d.)W约lOOmg至约450mg的日剂量口服给予式（I)化合物或药学上可接 受的盐。6. 如权利要求1所述的方法或如权利要求3所述的用途，其中在至少两个连续5天的周 期中，每天两次(b.i.d)W约lOOmg至约450mg的日剂量口服给予式（I)化合物或药学上可接 受的盐。7. 如权利要求1和4-6中任一项所述的方法或如权利要求3-6中任一项所述的用途，其 中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天的时段内，不给予所述患者所 述化合物或其药学上可接受的盐。8. 如权利要求5所述的方法或用途，其中给予所述化合物或其药学上可接受的盐的最 近一个连续5天的周期与其随后第一次给予所述化合物或其药学上可接受的盐的连续5天 的周期之间约3天的时段内，不给予所述患者所述化合物或其药学上可接受的盐。9. 如权利要求6所述的方法或用途，其中给予所述化合物或其药学上可接受的盐的最 近一个连续5天的周期与其随后第一次给予所述化合物或其药学上可接受的盐的连续5天 的周期之间约2.5天的时段内，不给予所述患者所述化合物或其药学上可接受的盐。10. 如权利要求1所述的方法或如权利要求3所述的用途，其中在两个或更多个所述连 续5天的周期中给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐直至减轻、减小或缓解所述患者中 至少一种副作用的严重程度、发生率或频率。11. 如权利要求10所述的方法或用途，其中所述副作用是选自W下的病状:嗜中性白血 球减少症、胆红素升高、屯、脏毒性、不稳定屯、绞痛、屯、肌梗塞、持续性高血压、外周感觉或运 动神经病变/疼痛、肝脏功能障碍、红血球及/或白血球计数减小、高血糖症、恶屯、、食欲降 低、腹泻、疹(例如斑丘疹、瘦疮样等)及超敏性(例如擦伤敏感性增加）、光敏性、虚弱/疲劳、 呕吐、口腔炎、口腔黏膜炎、膜腺炎、味觉障碍及消化不良。12. 如权利要求1所述的方法或如权利要求3所述的用途，其中所述增殖性疾病是癌症。13. 如权利要求1所述的方法或如权利要求3所述的用途，其中所述增殖性疾病是选自 W下的癌症:肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳癌(包含散发性乳癌及考登病患者）、结肠癌、直 肠癌、结肠癌瘤、结肠直肠腺瘤、膜腺癌、胃肠癌、肝细胞癌、胃癌、胃部癌、卵巢癌、鱗状细胞 癌瘤及头部颈部癌。14. 如权利要求1所述的方法或如权利要求3所述的用途，其中组合给予式(I)化合物或 其药学上可接受的盐与至少一种其他治疗剂。15. -种治疗方案，其包括:在至少两个连续5天的周期中，W约lOOmg至约450mg的日剂 量向患者口服给予治疗有效量的如权利要求1所提及的式（I)化合物或其药学上可接受的 盐，其中在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内，不给 予所述患者式（I)化合物或其药学上可接受的盐。16. -种包装品，其包括药物组合物与说明的组合，所述药物组合物包含日剂量为约 lOOmg至约450mg的如权利要求1中所提及的式（I)化合物或其药学上可接受的盐W及一种 或多种药学上可接受的赋形剂;所述说明指示口服给予所述药物组合物至少两个连续5天 的周期，且在一个连续5天的周期与其随后连续5天的周期之间约2天至约3天的时段内不给 予所述组合物。
【文档编号】A61K31/4439GK105979947SQ201480074816
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2014年12月3日
【发明人】托玛索 E·迪, M-C·杰尔玛, C·马萨克斯, C·弗里特什, C·R·施奈尔, R·塔沃拉什
【申请人】诺华股份有限公司