含类视色素的制剂的制作方法

专利名称：含类视色素的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含类视色素的制剂、它们的制备及其在化妆品和药物中的用途。
类视色素是用于化妆品和皮肤病的最具活性的成分中的一些。它们尤其对正常细胞的生长具有调节作用且影响上皮细胞的分化。因此视黄酸用于治疗痤疮，视黄醇用于抗皱霜中。
然而，类视色素的使用非常受限，这尤其可归因于化合物的高不稳定性。为此在生产含类视色素制剂的过程中，必须遵守严格的安全防护。例如，生产必须完全在保护气体中进行并且最终产物必须包装在不透光和氧气的包装中。
这些要求需要生产商具有复杂的技术装备，因此引起高生产成本。
已经描述了许多稳定类视色素的方法。如EP-A-1055720公开了通过使用硫代化合物或糖蛋白并隔绝氧气而稳定对氧敏感的化合物。
根据WO 93/00085和EP-A-0440398，将水溶性以及脂溶性抗氧化剂与形成螯合物的试剂一起用于稳定类视色素。
然而，对本发明而言，上述方法并不总能产生足够的稳定。相反，水溶性抗氧化剂，尤其是抗坏血酸以及脂溶性抗氧化剂，尤其是生育酚在某些浓度范围与类视色素结合表现出不稳定效果。
此外，在某些情况下，某些抗氧化剂与类视色素在一起的组合使用可导致不希望的副效应如制剂微黄变色，这使得这些体系不可用于化妆品或食品领域。
因此，本发明的目的是提供没有上述关于稳定性和变色缺点并可以简单方式生产的含类视色素的制剂。
该目的通过包含如下成分的制剂实现a.至少一种类视色素，b.至少一种水溶性抗氧化剂，
c.至少一种油溶性抗氧化剂，和d.0.01-10重量％的至少一种UV过滤剂，其中在制剂中，基于每重量份类视色素存在至少1重量份一种或多种水溶性抗氧化剂和0.1-100重量份一种或多种油溶性抗氧化剂，其中一种或多种水溶性抗氧化剂的含量基于制剂的总量为0.05-0.8重量％。
本发明制剂为化妆品和皮肤病或药物制剂。优选化妆品制剂，尤其是护肤制剂。
本发明制剂的有利实施方案包含1-100重量份，优选1-20重量份，特别优选1-6重量份，非常特别优选3-5重量份一种或多种水溶性抗氧化剂以及1-20重量份，优选1-15重量份，特别优选1-10重量份，非常特别优选3-5重量份一种或多种油溶性抗氧化剂，基于每重量份类视色素。
对本发明而言，类视色素是指维生素A醇(视黄醇)及其衍生物，例如维生素A醛(视黄醛)，维生素A酸(视黄酸)和维生素A酯如视黄醇乙酸酯和视黄醇棕榈酸酯。术语视黄酸此处包括全反式视黄酸和13-顺式视黄酸。术语视黄醇和视黄醛优选包括全反式化合物。优选用于本发明制剂的类视色素为全反式视黄醇。
水溶性抗氧化剂尤其是指抗坏血酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、异抗坏血酸、硫甘油、硫代山梨糖醇、硫脲、巯基乙酸、半胱氨酸盐酸盐、1，4-二氮杂双环(2，2，2)辛烷或其混合物。
优选的水溶性抗氧化剂为抗坏血酸(L-抗坏血酸)和异抗坏血酸(D-抗坏血酸)，特别优选L-抗坏血酸。
特别优选使用的L-抗坏血酸可以为游离酸或者其盐。L-抗坏血酸盐的实例为L-抗坏血酸的碱金属或碱土金属盐如L-抗坏血酸钠、L-抗坏血酸钾或L-抗坏血酸钙，以及L-抗坏血酸与有机胺化合物的盐如抗坏血酸胆碱或抗坏血酸L-肉碱。非常特别优选使用游离L-抗坏血酸或L-抗坏血酸钠。相应的叙述适用于D-抗坏血酸的使用。
油溶性抗氧化剂尤其是指2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、α-生育酚、苯基-α-萘胺或其混合物。
优选的油溶性抗氧化剂为α-生育酚，其可以为(R，R，R)-α-生育酚或(全外消旋)-α-生育酚。
对本发明而言，UV过滤剂是指UV-A、UV-B和/或宽波段过滤剂。
有利的宽波段过滤剂，UV-A或UV-B过滤剂物质例如是下列种类化合物的代表具有如下结构的二苯二酚基三嗪衍生物 其中R1、R2和R3互相独立并选自具有1-10个碳原子的支化和未支化的烷基或单独的氢原子。特别优选2，4-二{[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪(INCIAniso Triazine)，其可以商品名TinosorbS从CIBA-Chemikalien GmbH购得。
其它具有如下结构基元的UV过滤剂物质也是在本发明含义内的有利的UV过滤剂物质 例如在欧洲公开说明书EP 570 838 A1中所述的均三嗪衍生物，其化学结构由如下通式给出 其中R为支化或未支化的C1-C18烷基，任选由一个或多个C1-C4烷基取代的C5-C12环烷基，X为氧原子或NH基，R1为支化或未支化的C1-C18烷基，任选由一个或多个C1-C4烷基取代的C5-C12环烷基，或氢原子，碱金属原子，铵基或下式基团 其中A为支化或未支化的C1-C18烷基，任选由一个或多个C1-C4烷基取代的C5-C12环烷基或芳基，R3为氢原子或甲基，n为1-10的数，R2如果X为NH基，则R2为支化或未支化的C1-C18烷基，任选由一个或多个C1-C4烷基取代的C5-C12环烷基，如果X为氧原子，则R2为支化或未支化的C1-C18烷基，任选由一个或多个C1-C4烷基取代的C5-C12环烷基，或氢原子，碱金属原子，铵基或下式基团
其中A为支化或未支化的C1-C18烷基，任选由一个或多个C1-C4烷基取代的C5-C12环烷基或芳基，R3为氢原子或甲基，n为1-10的数。
在本发明含义内，特别优选的UV过滤剂物质还有不对称取代的均三嗪，其化学结构由下式给出 该化合物在下文中也称为二辛基丁基酰氨基三嗪酮(INCI二乙基己基丁基酰氨基三嗪酮)并且可以商品名UVASORBHEB从Sigma 3V购得。
在本发明含义内，还有利的是对称取代的均三嗪，4，4’，4”-(1，3，5-三嗪-2，4，6-三基三亚胺基)三苯甲酸三(2-乙基己基)酯，同义名2，4，6-三[苯胺基(对羰基-2’-乙基-1’-己氧基)]-1，3，5-三嗪(INCI乙基己基三嗪酮)，其由BASF Aktiengesellschaft以商品名UVINULT 150出售。
欧洲公开说明书775 698也描述了优选使用的二间苯二酚基三嗪衍生物，其化学结构由如下通式给出 其中R1和R2尤其为C3-C18烷基或C2-C18链烯基，且A1为芳基。
对本发明而言，还有利的是2，4-二{[4-(3-磺酸基)-2-羟基丙氧基]-2-羟基}苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪钠盐、2，4-二{[4-(3-(2-丙氧基)-2-羟基丙氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪、2，4-二{[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基]苯基}-6-[4-(2-甲氧基乙基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪、2，4-二{[4-(3-(2-丙氧基)-2-羟基丙氧基)-2-羟基]苯基}-6-[4-(2-乙基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪、2，4-二{[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基]苯基}-6-(1-甲基吡咯-2-基)-1，3，5-三嗪、2，4-二{[4-三(三甲基甲硅烷氧基甲硅烷基丙氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪、2，4-二{[4-(2”-甲基丙烯氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪和2，4-二{[4-(1’，1’，1’，3’，5’，5’，5’-七甲基甲硅烷氧基-2”-甲基丙氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪。
对本发明而言，有利的磺化水溶性UV过滤剂为具有如下结构特征de亚苯基-1，4-二(2-苯并咪唑基)-3，3’，5，5’-四磺酸及其盐 尤其是对应的钠盐、钾盐或三乙醇铵盐，尤其是INCI名为Bisimidazylate(CAS编号180898-37-7)的亚苯基-1，4-二(2-苯并咪唑基)-3，3’，5，5’-四磺酸二钠盐
其例如可以商品名Neo HeliopanAP从Haarmann & Reimer购得。
对本发明而言，有利的其它磺化UV过滤剂为2-苯基苯并咪唑-5-磺酸的盐，例如其钠盐、钾盐或其三乙醇铵盐以及磺酸本身 其INCI名为苯基苯并咪唑磺酸(CAS编号27503-81-7)并可例如以商品名Eusolex232从Merck或以Neo HeliopanHydro从Haarmann & Reimer购得。
其它有利的磺化UV过滤剂为3，3′-(1，4-苯二亚甲基)二(7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基甲烷磺酸，例如其钠盐、钾盐或三乙醇铵盐以及磺酸本身 其INCI名为对苯二樟脑磺酸(Terephtalidene Dicamphor Sulfonic Acid)(CAS编号90457-82-2)且可例如以商品名MexorylSX从Chimex购得。
其它有利的水溶性UV-B和/或宽波段过滤剂物质例如为3-亚苄基樟脑的磺酸衍生物，例如4-(2-氧代-3-亚龙脑基甲基)苯磺酸、2-甲基-5-(2-氧代-3-亚龙脑基甲基)磺酸及其盐。
UV-B和/或宽波段过滤剂可以为油溶性或水溶性。有利的油溶性UV-B和/或宽波段过滤剂物质例如为3-亚苄基樟脑衍生物，优选3-(4-甲基亚苄基)樟脑、3-亚苄基樟脑；4-氨基苯甲酸衍生物，优选4-(二甲氨基)苯甲酸(2-乙基己基)酯、4-(二甲氨基)苯甲酸戊酯、4-二(聚乙氧基)氨基苯甲酸聚乙氧基乙酯(可以商品名UvinulP25从BASF购得)；
二苯甲酮衍生物，优选2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(可以商品名UvinulM40从BASF购得)、2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮、2，2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸(可以商品名UvinulMS40从BASF购得)，2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮(可以商品名UvinulD 50从BASF购得)；和键接于聚合物上的UV过滤剂。
对本发明而言，特别有利的在室温下为液体的UV过滤剂物质为水杨酸高酯、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯、2-羟基苯甲酸2-乙基己酯和肉桂酸的酯，优选4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯和4-甲氧基肉桂酸异戊酯。
水杨酸高酯(INCI水杨酸高酯)具有如下结构特征 2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(INCIOctocrylene)可以商品名UvinulN 539T从BASF购得且具有如下结构特征 2-羟基苯甲酸2-乙基己酯(水杨酸2-乙基己酯、水杨酸辛酯，INCI水杨酸乙基己酯)例如可以商品名Neo HeliopanOS从Haarmann & Reimer购得且具有如下结构特征
4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯(INCI甲氧基肉桂酸乙基己酯)例如可以商品名UvinulMC 80从BASF购得且具有如下结构特征 4-甲氧基肉桂酸异戊酯(INCI对甲氧基肉桂酸异戊酯)例如可以商品名Neo HeliopanE 1000从Haarmann & Reimer购得且具有如下结构特征 对本发明而言，在室温下为液体的其它有利的UV过滤剂物质为(3-(4-(2，2-二乙氧基羰基乙烯基)苯氧基)丙烯基)甲基硅氧烷/二甲基硅氧烷共聚物，其可例如以商品名ParsolSLX从Hoffmann-La Roch得到。
对本发明而言，有利的二苯甲酰甲烷衍生物尤其为4-(叔丁基)-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷(CAS编号70356-09-1)，其由BASF以UvinulBMBM以及由Merck以商品名Eusolex9020出售且具有如下结构特征 其它有利的二苯甲酰甲烷衍生物为4-异丙基二苯甲酰甲烷(CAS编号63250-25-9)，其由Merck以Eusolex8020出售。Eusolex 8020具有如下结构特征
苯并三唑具有如下结构式特征 其中R1和R2互相独立地可以为线性或支化，饱和或不饱和，取代(如由苯基取代)或未取代的具有1-18个碳原子的烷基和/或本身不吸收UV射线的聚合物基团(如硅基团、丙烯酸酯基团等)，R3选自H或具有1-18个碳原子的烷基。
对本发明而言，有利的苯并三唑为2，2’-亚甲基二(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚)，其为具有如下结构特征且可以商品名TinosorbM从CIBA-Chemikalien GmbH购得的宽波段过滤剂 对本发明而言，另一有利的苯并三唑为2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-[2-甲基-3-[1，3，3，3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]二甲硅氧烷基]丙基]苯酚(CAS编号155633-54-8)且INCI名为Drometrizole Trisiloxane，其由Chimex以MexorylXL出售且具有如下结构式特征
对本发明而言，其它有利的苯并三唑为[2，4′-二羟基-3-(2H-苯并三唑-2-基)-5-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2′-正辛氧基-5′-苯甲酰基]二苯基甲烷、2，2′-亚甲基二[6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(甲基)苯酚]、2，2′-亚甲基二[6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚]、2-(2’-羟基-5’-辛基苯基)苯并三唑、2-(2’-羟基-3’，5’-二叔戊基苯基)苯并三唑和2-(2’-羟基-5’-甲基苯基)苯并三唑。
对本发明而言，其它有利的UV过滤剂为在EP-A-0 916 335中所述的下式二苯基丁二烯化合物 对本发明而言，其它有利的UV-A过滤剂为在EP-A-0 895 776中所述的下式2-(4-乙氧基苯胺亚甲基)丙烷二甲酸二乙酯 对本发明而言，还有利的是下式氨基取代的羟基二苯甲酮
其由BASF Aktiengesellschaft以商品名UVINULA Plus作为UV-A过滤剂出售。
尽管不是必须的，有利的是本发明化妆品和皮肤病制剂包含无机颜料，所述无机颜料基于微溶或不溶于水的金属氧化物和/或其它金属化合物，尤其是钛氧化物(TiO2)、锌氧化物(ZnO)、铁氧化物(如Fe2O3)、锆氧化物(ZrO2)、硅氧化物(SiO2)、锰氧化物(如MnO)、铝氧化物(Al2O3)、铈氧化物(如Ce2O3)，对应金属的混合氧化物以及这类氧化物的混合物。这些颜料为X-射线无定型或非X-射线无定型。它们特别优选为基于TiO2的颜料。
X-射线无定型氧化物颜料为在X-射线衍射实验中没有或没有可辨认的结晶结构的金属氧化物或半金属氧化物。这类颜料经常可通过焰色反应，如通过使金属卤化物或半金属卤化物与氢气和空气(或纯氧气)在火焰中反应而得到。
在化妆品、皮肤病或药物配制剂中，将X-射线无定型氧化物颜料作为增稠剂和触变剂，流动助剂，用于稳定乳液和分散体以及作为载体物质(如用于增加细碎粉末的体积)。
已知且经常用于化妆品或皮肤病制剂的X-射线无定型氧化物颜料为Aerosil型硅氧化物(CAS编号7631-86-9)。可从DEGUSSA得到的Aerosils的特征在于粒度小(如5-40nm)，其中认为颗粒是具有非常均匀尺寸的球形颗粒。Aerosils宏观上看为疏松的白色粉末。对本发明而言，X-射线无定型二氧化硅颜料是特别有利的，其中尤其优选Aerosil型的那些。
有利的Aerosil级例如为AerosilOX50、Aerosil130、Aerosil150、Aerosil200、Aerosil300、Aerosil380、AerosilMOX 80、AerosilMOX170、AerosilCOK 84、AerosilR 202、AerosilR 805、AerosilR 812、AerosilR 972、AerosilR 974、AerosilR976。
根据本发明，有利的是非X-射线无定型无机颜料呈疏水形式，即已经表面憎水处理。该表面处理可通过本身已知的方法为颜料提供薄疏水层。
该方法例如通过根据下式反应而产生疏水表面层此处n和m为根据需要使用的化学计量参数，R和R’为所需有机基团。有利的是例如类似于DE-A 33 14 742合成的疏水化颜料。
对本发明而言，有机表面涂料可由下列物质组成植物或动物硬脂酸铝、植物或动物硬脂酸、月桂酸、聚二甲基硅氧烷、聚甲基硅氧烷、simethicone(平均链长为200-350个二甲基硅氧烷单元的聚二甲基硅氧烷和硅胶的混合物)、辛基三甲氧基硅烷或藻酸。这些有机表面涂料可以它们本身，或组合和/或与无机涂料组合存在。
根据本发明，合适的氧化锌颗粒和氧化锌颗粒的预分散体可从下列公司以如下商品名购得
合适的二氧化钛颗粒和二氧化钛颗粒预分散体可从下列公司以如下商品名购得
有利的TiO2颜料例如可以商品名UvinulTiO2从BASF购得，有利的TiO2/Fe2O3混合氧化物可以商品名UvinulTiO2A从BASF购得。
有利地选择用于最终化妆品或皮肤病制剂的至少一种UV过滤剂的总量，使其基于制剂的总重量为0.01-10重量％，优选0.5-8重量％，特别优选1-7重量％。
存在于本发明制剂中UV过滤剂此处既可用于稳定视黄醇(保护产品)，也可用于保护人的皮肤防止UV辐射(保护皮肤)。
对于保护产品的用途，UV过滤剂的所需用量显著减少，此时有利的是基于制剂的总重量为0.01-0.5重量％，优选0.05-0.1重量％。
应提及的优选用于本发明制剂的UV过滤剂为来自BASF的下列UvinulUvinulA Plus、UvinulD 50、UvinulM 40、UvinulMS 40和UvinulP 25、UvinulMC 80、UvinulN 539、UvinulT150，以及无机颜料TiO2和ZnO。
尤其是对于保护产品的用途，可提及下列UV过滤剂UvinulA Plus、UvinulD 50、UvinulM 40、UvinulMS 40和UvinulP 25。
本发明制剂通常包含0.015-0.2重量％，优选0.02-0.15重量％，特别优选0.03-0.15重量％，非常特别优选0.04-0.12重量％的一种或多种类视色素，尤其是全反式视黄醇，0.05-0.8重量％，优选0.08-0.7重量％，特别优选0.12-0.6重量％，非常特别优选0.16-0.5重量％的一种或多种水溶性抗氧化剂，尤其是L-抗坏血酸，以及0.0005-2重量％，优选0.01-1.8重量％，特别优选0.1-1.5重量％，非常特别优选0.15-1.2重量％的一种或多种油溶性抗氧化剂，尤其是α-生育酚。
本发明制剂的特征尤其在于在它们的生产、装瓶和储存过程中，可不使用保护气体而同时确保足够的稳定性。
对本发明而言，足够的稳定性的含义理解为在40℃下储存12周之后，还可在制剂中发现的类视色素的量为至少90％。此外，在本发明制剂的储存过程中没有发生不希望的变色。
如果将本发明制剂储存在不透氧的包装中，则是有利的。
不透氧的包装可以为任何适合于此的标准市售包装，例如玻璃容器或铝包装。
本发明制剂的另一优点在于这些产物不再必须避光储存。
与目前已知的含类视色素的化妆品制剂相比，在将本发明制剂用于护肤时，现在可抵消经常由类视色素引起的皮肤对阳光敏感性的增加。
化妆品和皮肤病或药物制剂通常基于包含至少一种油相的载体。然而，制剂也可仅基于水。因此，油、霜、糊、泡沫，呈棒状的制剂或不含油脂的凝胶或者优选乳液是合适的。
合适的乳液为具有一种或多种以分散形式存在的本发明类视色素的O/W乳液、W/O乳液、微乳液或多重乳液如O/W/O乳液或W/O/W乳液，其中乳液例如可通过如DE-A-197 26 121中的转相技术得到。
可适合作为添加剂用于化妆品或药物制剂的常规化妆品助剂例如为辅助乳化剂、脂、蜡、稳定剂、增稠剂、生物活性成分、成膜剂、香料、染料、珠光剂、防腐剂、颜料、电解质(如硫酸镁)和pH调节剂。合适的辅助乳化剂优选为已知的W/O以及O/W乳化剂如聚甘油酯、脱水山梨醇酯或部分酯化的甘油酯。脂的典型实例为甘油酯；应提及的蜡尤其为蜂蜡、石蜡或微晶蜡，如果合适的话与亲水性蜡组合。使用的稳定剂可以为脂肪酸的金属盐如硬脂酸镁、硬脂酸铝和/或硬脂酸锌。合适的增稠剂例如为交联的聚丙烯酸及其衍生物，多糖，尤其是黄原胶、瓜耳胶、琼脂、藻酸盐和纤基乙酸钠、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素，以及脂肪醇，甘油单酯和脂肪酸，聚丙烯酸酯，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。生物活性成分的含义例如理解为植物萃取物、蛋白质水解产物和维生素复合物。常规的成膜剂例如为水胶体如脱乙酰壳多糖、微晶脱乙酰壳多糖、季铵化脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸系列的聚合物、季铵化纤维素衍生物和类似化合物。合适的防腐剂例如为甲醛溶液、对羟基苯甲酸或山梨酸。合适的珠光剂例如为二醇二硬脂酸酯如乙二醇二硬脂酸酯，以及脂肪酸和脂肪酸的一甘醇酯。可使用的染料为被认可并适用于化妆品的物质，例如列于the Farbstoffkommission der DeutschenForschungsgemeinschaft[德国研究学会染料委员会]的出版物“Kosmetische Frbemittel”[化妆品着色剂]，由Verlag Chemie出版，Weinheim，1984。这些染料的使用浓度基于所有混合物通常为0.001-0.1重量％。
在许多情况下，使用其它抗氧化剂是有利的。因此，除开头所列的本发明抗氧化剂外，还可以使用所有常用于或适用于化妆品和/或皮肤病应用的抗氧化剂。
抗氧化剂有利地选自氨基酸(如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(如尿刊酸)及其衍生物，肽如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(如鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜素(如β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物，绿原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(如二氢硫辛酸)，金硫葡糖，丙硫氧嘧啶和其它硫醇(如硫氧还蛋白(thiorodoxin)、谷胱甘肽、胱氨酸、胱胺及其糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油基-、γ-亚油酸基、胆甾烯基和甘油基酯)及其盐，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂酸酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、类脂、核苷酸、核苷及盐)，以及非常低耐受剂量(如pmol至∝mol/kg)的亚砜胺(sulfoximine)化合物(如buthionine亚砜胺、高半胱氨酸亚砜胺、buthionine砜、pentathionine亚砜胺、hexathionine亚砜胺、heptathionine亚砜胺)，以及(金属)螯合剂(如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白)，α-羟基酸(如柠檬酸、乳酸、马来酸)，腐殖酸，胆汁酸、胆汁萃取物，biliburin，胆绿素，EDTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(如γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，以及安息香树脂的松柏苯甲酸酯，芸香亭酸及其衍生物，α-糖基芸香苷，阿魏酸，亚糠基葡萄糖醇，肌肽，去甲二氢愈创木酯酸，去甲二氢愈创木酸，三羟基苯丁酮，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物(如ZnO、ZnSO4)，硒及其衍生物(如硒代蛋氨酸)，均二苯代乙烯及其衍生物(如氧化二苯代乙烯、氧化反式二苯代乙烯)。
基于制剂的总重量，上述抗氧化剂(一种或多种化合物)在制剂中的总量优选为0.075-30重量％，特别优选0.1-20重量％，尤其是0.55-10重量％。
化妆品中的常规油组分例如为石蜡油、甘油硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、2-乙基己酸十六/十八烷酯、氢化聚异丁烯、凡士林、三(辛酸/癸酸)甘油酯、微晶蜡、羊毛脂和硬脂酸。
制备方法化妆品制剂有许多制备方法。例如使用热/热法、热/冷法或冷/冷法，例如如″Kosmetik-Entwicklung，Herstellung und Anwendungkosmetischer Mittel″[化妆品进展，化妆品组合物的制备和应用]，编辑Wilfried Umbach，Thieme Verlag，1995，第511页中所述。借助这些方法可制备水包油(O/W)、油包水(W/O)以及多重乳液和乳霜及凝胶。此处优选在配制剂已经冷却至低于40℃之后，在特别敏感的情况下，优选在配制剂已经冷却至室温之后，掺入活性成分。对于基于本发明的研究，以热/热法制备O/W乳液，然后将活性成分掺入室温的最终配制剂中。使用的配制剂％ 成分 INCI相A 2.00Cremophor A 6十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚，硬脂醇2.00Cremophor A 25 十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚3.00霍霍巴油 西蒙得木(霍霍巴)籽油3.00十六/十八醇 十六/十八醇10.00 石蜡油，粘稠 矿物油5.00凡士林 凡士林4.00Miglyol 812 三(辛酸/癸酸)甘油酯0.10BHT BHT相B 5.001，2-Tropylene glycol丙二醇USP0.10Edeta BD 乙二胺四乙酸二钠20.00 在软化水中的 卡波姆(Carbomer)1％Carbopol 9340.30Chemag 2000加至100软化水软化水相C 0.80在软化水中的 氢氧化钠10％氢氧化钠相D 0.50维生素E乙酸酯生育酚乙酸酯0.20苯氧基乙醇 2-苯氧基乙醇适量芳香油制备将相A和相B分别加热至约80℃。然后将相B搅拌入相A中并均化。将混合物用相C中和并后均化。将霜搅拌冷却至约40℃，搅拌加入相D并将混合物再次均化。
然后在将霜冷却至室温后，将水溶性抗氧化剂和油溶性抗氧化剂以及UV过滤剂掺入最终乳液中。为此首先加入D-L-α-生育酚和UV过滤剂，然后搅拌掺入抗坏血酸或抗坏血酸钠，随后搅拌掺入视黄醇(Retinol 15D，BASF；在中链甘油三酯中的浓度为15％的视黄醇溶液)。
然后将霜装入具有内部保护涂层的铝管中，或装入透光玻璃容器中。
根据上述制备方法，制备了具有不同量的视黄醇、(全反式)-α-生育酚和L-抗坏血酸以及至少一种UV过滤剂的霜并在40℃下储存12周以观察稳定性。
参考下列配制剂实施例进一步详细阐述本发明主题。
实施例1润肤液(O/W乳液)重量％十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇2.50十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚 2.50氢化椰油甘油酯 1.50聚氧乙烯(40)十二烷醇共聚物(PEG-40dodecyl glycol copolymer)3.00聚二甲基硅氧烷 3.00苯乙基聚二甲基硅氧烷2.00环状聚二甲基硅氧烷 1.00辛酸十六/十八烷酯 5.00鳄梨油 1.00杏仁油 2.00小麦胚芽油 0.80泛醇USP 1.00植烷三醇0.20维生素E乙酸酯 0.30丙二醇 5.00香料适量防腐剂 适量抗坏血酸钠0.20Retinol 15D0.20生育酚0.10苯甲酸二乙氨基羟基苯甲酰基己酯(UvinulA Plus) 0.06水加至100实施例2润手霜(W/O乳液)重量％十六/十八醇 1.00甘油硬脂酸酯 1.50硬脂醇1.50棕榈酸鲸蜡酯 2.00维生素E乙酸酯 0.50聚二甲基硅氧烷8.00十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇 3.00甲氧基肉桂酸辛酯 5.00丙二醇8.00泛醇 1.00月见草油 3.00聚氧乙烯(7)氢化蓖麻油 6.00油酸甘油酯1.00苯乙基聚二甲基硅氧烷 3.00蜂蜡 1.50角豆籽粒 0.80丝粉 0.80防腐剂适量香料 适量硼砂 0.10
抗坏血酸钠0.30生育酚0.60Retinol 15D0.66双(2，4-二羟基苯基)甲酮(UvinulD 50)0.05水加至100实施例3防晒液(W/O乳液)重量％聚氧乙烯(7)氢化蓖麻油 6.00聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油0.50棕榈酸异丙酯 7.00聚氧癸基乙烯(11)聚氧乙烯(45)聚氧癸基乙烯(11)嵌段共聚物2.00霍霍巴油 3.00硬脂酸镁 0.60甲氧基肉桂酸辛酯 5.00苯甲酸C12-15烷基酯5.00二氧化钛 4.00丙二醇5.00EDTA 0.20防腐剂适量Retinol 15D0.33水加至100抗坏血酸磷酸酯钠 1.00维生素E乙酸酯 0.50抗坏血酸钠0.20生育酚1.00香料 适量实施例4
多重乳液(W/O/W乳液)重量％石蜡油 7.50辛酸十六/十八烷酯 2.50硬脂酸铝0.25硬脂酸镁0.25微晶蜡H 0.50十六/十八醇 1.00羊毛脂醇1.50羊毛蜡醇软膏1.50聚氧乙烯(7)氢化蓖麻油 0.75聚氧癸基乙烯(11)聚氧乙烯(45)聚氧癸基乙烯(11)嵌段共聚物 2.00十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇2.00十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚 2.00三[月桂基聚氧乙烯(4)醚]磷酸酯 1.00羟乙基纤维素0.20丙二醇 7.50硫酸镁 0.25抗坏血酸钠 0.30生育酚 0.01Retinol 15D0.40苯甲酸二乙氨基羟基苯甲酰基己酯(UvinulA Plus) 0.06水 加至100实施例5微乳液重量％十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚 13.00
聚氧乙烯(7)甘油醚椰油酸酯20.00辛基十二醇 5.00防腐剂 适量抗坏血酸钠 0.10生育酚 0.10Retinol 15D0.662-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(UvinulM 40) 0.07水 加至100实施例6脂质体凝胶(亲水凝胶)重量％聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油 1.00红没药醇外消旋体 0.10丙二醇 8.00泛醇 0.50水、维生素E乙酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯和卵磷脂 3.00防腐剂 适量香料 适量卡波姆 0.50抗坏血酸钠 0.15生育酚 0.15三乙醇胺 0.70Retinol 15D0.33苯甲酸二乙氨基羟基苯甲酰基己酯(UvinulA Plus)0.06水 加至100实施例7
美容品(装饰化妆品)重量％十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇9.00聚二甲基硅氧烷 5.00辛酸十六/十八烷酯 8.00马卡达姆坚果油(Makadamia nut oil) 5.00丙二醇 5.00Retinol 15D0.66水 加至100Sicovit白E 171 8.00Sicomet棕70 13E 37172.00抗坏血酸钠 0.20生育酚 0.50香料适量2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(UvinulM 40) 5.00实施例8液体美容品(装饰化妆品)重量％十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇7.00十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚 5.00聚二甲基硅氧烷 5.00辛酸十六/十八烷酯 8.00马卡达姆坚果油 5.00丙二醇 5.00Retinol 15D0.33水 加至100Sicovit白E 171 8.00Sicomet棕70 13E 37171.00抗坏血酸钠 0.10
生育酚0.01香料 适量2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(UvinulM 40)5.00实施例9防晒液(O/W乳液)重量％十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇 2.30十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚 1.00十六/十八醇 4.80辛酸十六/十八烷酯 10.0甘油单硬脂酸酯3.00凡士林3.00泛醇USP 1.00乙二胺四乙酸二钠 0.20咪唑烷基脲0.30丙二醇5.00抗坏血酸2-单磷酸酯钠 0.20维生素E乙酸酯 1.00红没药醇 0.10视黄醇0.05生育酚0.20抗坏血酸钠0.20苯甲酸二乙氨基羟基苯甲酰基己酯(UvinulA Plus) 2.00对甲氧基肉桂酸乙基己酯(UvinulMC 80) 3.00水加至100
权利要求
1.一种制剂，包含a.至少一种类视色素，b.至少一种水溶性抗氧化剂，c.至少一种油溶性抗氧化剂，和d.0.01-10重量％的至少一种UV过滤剂，其中，在制剂中存在至少1重量份一种或多种水溶性抗氧化剂和0.1-100重量份一种或多种油溶性抗氧化剂，基于每重量份类视色素，其中一种或多种水溶性抗氧化剂的含量基于制剂的总量为0.05-0.8重量％。
2.根据权利要求1的制剂，其为化妆品或药物制剂。
3.根据权利要求1或2的制剂，包含1-6重量份一种或多种水溶性抗氧化剂和1-10重量份一种或多种油溶性抗氧化剂，基于每重量份类视色素。
4.根据权利要求1-3中任一项的制剂，包含3-5重量份一种或多种水溶性抗氧化剂和3-5重量份一种或多种油溶性抗氧化剂，基于每重量份类视色素。
5.根据权利要求1-4中任一项的制剂，包含L-抗坏血酸或L-抗坏血酸的盐作为水溶性抗氧化剂。
6.根据权利要求1-5中任一项的制剂，包含α-生育酚作为油溶性抗氧化剂。
7.根据权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述类视色素为全反式视黄醇。
8.根据权利要求7的制剂，包含0.015-0.2重量％的全反式视黄醇。
9.根据权利要求1-8中任一项的制剂，其中所述UV过滤剂为UV-A、UV-B和/或宽波段过滤剂。
10.根据权利要求1-9中任一项的制剂，呈O/W、W/O或多重乳液形式。
11.根据权利要求1-10中任一项的制剂，其中所述制剂储存在不透氧且未添加保护气体的包装中。
12.根据权利要求1-11中任一项的制剂，其中所述制剂为护肤制剂。
全文摘要
本发明涉及含有a)至少一种类视色素，b)至少一种水溶性抗氧化剂，c)至少一种油溶性抗氧化剂和d)0.01－10重量％的至少一种UV过滤剂的制剂。本发明特征在于本发明制剂含有至少1重量份一种或多种水溶性抗氧化剂和0.1－100重量份一种或多种油溶性抗氧化剂，基于每重量份类视色素，其中一种或多种水溶性抗氧化剂的含量基于制剂的总量为0.05－0.8重量％。
文档编号A61Q19/00GK1909877SQ200580002591
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月14日 优先权日2004年1月22日
发明者A·普托克, A·杰特茨施 申请人:巴斯福股份公司