专利名称：：9－((1,3－二羟基丙－2－基氧基)甲基)－2－氨基－1h－嘌呤－6(9h)－酮的无菌的即...的制作方法
技术领域：
：本发明描述了无菌、稳定的和即时使用的注射溶液，在5％葡萄糖水溶液或0.9％氯化钠水溶液中包含9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮。还描述了用于包装该溶液的封闭系统，其由三层材料制造的柔性袋构成。本发明还描述了消除存在于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)-甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮中的碱性残余物的方法，因此获得无碱性残余物并适于直接制备溶液的晶体。
背景技术：
：丙氧乌苷(9-((1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基)鸟嘌呤或DHPG，或2-氨基-1，9-((2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基)甲基-6-H-嘌呤-6-酮，或9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮)是源自无环鸟苷的合成药物，如专利US4,355,032中所述的，显示针对大多数疱疹病毒是活性的，其活性比针对巨细胞病毒的活性高100倍。已经在1989年批准作为药物，为治疗免疫抑制患者视网膜炎的静脉内溶液。因为它的毒性，只用于治疗严重的免疫抑制患者，如感染了ADIS的个体和呈现与巨细胞病毒感染相关严重疾病的免疫移植个体。在单纯疱疹病毒感染的细胞中，丙氧乌苷与无环鸟苷的作用机理是相同的。巨细胞病毒不具有病毒特异性的胸苷激酶，但是通过病毒基因编码的磷酸转移酶来进行最初的丙氧鸟苷磷酸化作用。关于作用机理，与无环鸟苷非常相似，无环鸟苷是用于治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染1型、2型和水痘带状疱疹的抗病毒剂中具有最佳治疗指数的核苷，最初用于治疗被巨细胞病毒感染的免疫抑制患者。其以两种方式来起作用竞争性抑制病毒DNA聚合酶和直接掺入到病毒DNA中。其具有广谱活性，包括埃-巴二氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒、带状疱疹病毒以及1型和2型疱疹病毒。通过兔子的疱疹角膜炎实验研究证明了其效能、耐受性和眼内渗透性。无环鸟苷丙氧鸟苷以冻干粉末使9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮及其钠盐商品化。将活性药物成分(游离酸形式)溶解于氢氧化钠中并接受无菌过滤，填充和随后的冻干来制备冻干产品，因此获得公认技术规范中的冻干产品。冻干粉末的制造商推荐相容输注溶液中的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮钠盐制剂必须冷藏保存，但不是冷冻。一旦9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)-甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮用无菌注射用水重构并用PVC袋中的0.9％氯化钠溶液稀释，当存储于5℃的冷藏下时，其物理和化学稳定性为14天。然而，因为不存在防腐的抗微生物剂，所以推荐在24小时内使用(参考LawrenceA.Trissel-HandbookonInjectableDrugs，第11版，第613至616页)。相对应的，该申请中公开的封闭系统中的新制剂是无菌的并当储存于室温(20至30℃)时至少稳定24个月。根据LABOGENS/AQUIMICAFINAEBIOTECNOLOGIA的巴西申请PI9803096，就工艺以及产物本身而言，可以改进目前销售的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮钠盐制剂，该申请，只是作为现有技术的参考文献来提及，公开了作为钠和钾的碱性盐的药物活性成分，在封装于安瓿中的水溶液中具有适于直接给药的浓度，并灭菌来确保其化学和微生物学特性。将所得到的产物转移至玻璃安瓿中，进行高压灭菌并保存于对最终的顾客有用的确定条件下。封闭系统用于非肠道溶液的封闭系统的概念是基于在环境和待给药溶液之间不存在接触的事实，通过这种方式避免由空气或因给药设备连接过程中的接触所造成的微生物污染。非肠道溶液可以包装于称为开放系统的塑料瓶中，其中不存在防止污染的总的保护。在这种情况下，在将产品给药于患者的过程中，产生真空，减缓了滴液的速率。此外，通过取下连接瓶子的装置来加入其他药物会引起更高的污染危险。将9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮包装于含有葡萄糖或氯化钠溶液的封闭系统中，迄今还不可行，因为稀释于0.9％氯化钠和5％葡萄糖溶液中的丙氧鸟苷钠盐的不稳定性，因为碱性pH(约11)与那些溶液(氯化钠，林格乳酸盐和葡萄糖耐受的最大pH为6)的pH不相容。从该原理开始，本发明提出了将游离酸形式的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮与葡萄糖或氯化钠溶液包装于封闭系统中，因此避免了现有技术中发现的现存的不便之处，包括在包装的安瓿中观察到的那些。
发明内容在9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖溶液生产中，可以注意到使产物接受高温的灭菌过程中和加速的稳定性研究过程中产生了黄色，这表明了降解。采用本发明的技术，通过改变9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮分子(丙氧鸟苷)的结晶种类，可以获得稳定的产物。通过该观察，本发明推断使用封闭系统中的预稀释制剂降低了药物给药的失误，减少了护理人员进行的操作步骤，还降低了污染危险。从本发明得到的产物使其自身呈现为含有9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖或0.9％氯化钠溶液，其可以包装于柔性塑料袋(封闭系统)中。作为其目的之一，本发明描述了制备药物活性成分-9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的方法，以其基本形式(游离酸形式或非盐)存在，没有游离的碱性残余物，通过纯化/结晶的制造方法获得。本发明产品呈现的主要特征为以下的事实稳定、适于存储于无菌塑料袋的封闭系统中、无菌、呈现适于作为葡萄糖或氯化钠溶液存储于封闭系统中的pH，其和所述溶液的pH相同，且是即时使用的。由于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的晶体种类的改变，终溶液的稳定是可能的，其可以通过消除存在于晶体中的碱性残余物的方法来达到。从该方法获得的活性药物成分晶体状态的改变，其中-形状、大小、粒度、透明度等，表征了如此制得的活性剂的另一个特别的方面，使得其自身不同于现有技术所述的产品。因此，本发明的另一个目的是从9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的晶体中消除碱性残余物的方法和所得晶体的最终特征，以及其用于制备可存储于封闭系统中的药物产品的目的，即本发明的目标。没有游离碱性残余物的活性药物成分是制备一种新的产品在葡萄糖溶液中的药物制剂必需的，葡萄糖，含有9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖溶液的起始物质，与碱反应形成糠醛和甲基糠醛，且这些物质与存在于葡萄糖溶液中的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)-甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮反应，产生不希望有的其他物质，这仍然在研究中。在9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游离酸形式)的纯化/结晶过程中，产生的晶体夹杂有每十亿几份(PPB)的碱性残余物。这些碱性残余物引起葡萄糖降解，并因此引起葡萄糖溶液中存在的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的降解。制备无碱性残余物的活性药物成分晶体的方法从制备0.9至1.1L，优选1L软化水中的80至110g，优选100g的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮悬浮液开始。接着，加入13.5至16.5g，优选15g无机碱如氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠(苛性钠)，优选氢氧化钠，直至当所有固体溶解形成溶液时，达到10.5至12.5的pH。当使用苛性钠时，优选用量为约15g，优选pH为11.5。接着，将溶液加热至75至90℃，优选85℃，并加入5.4至6.6g，优选6g酸如发烟盐酸、氢氟酸、醋酸、柠檬酸，直至达到4.5至5.5，优选4.5的pH。然后将溶液冷却至5至7℃，优选5℃，9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游离酸形式)结晶。25至40分钟，优选30分钟后，在上述温度下，将固体过滤并用有机溶剂如异丙醇、丙酮、乙醇、甲醇，优选异丙醇洗涤。过滤后，将所得到的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游离酸形式)的固体悬浮于异丙醇中并强烈回流3至4小时，优选4小时。然后将所得到的悬浮液冷却至室温，20至30℃，优选25℃，并将其立即过滤。将9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游离酸形式)的固体在真空烘箱中于60至80℃，优选70℃干燥3至5小时，优选4小时，因此获得90.4至100.4g，优选95.4g干燥产物。更详细地，本发明的方法在与冷凝器连接的玻璃反应器中开始，其中在强烈搅拌下，在室温下，将9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮悬浮于软化水中，直至完全均匀。所用软化水相对于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的比例优选为10份，尽管使用8至20份也可能达到相同的效果。在搅拌下，以相对于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮1.1摩尔氢氧化钠的当量加入氢氧化钠(苛性钠)，悬浮液全部溶解。可以使用每摩尔9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的0.9至2.0摩尔氢氧化钠，优选1.1摩尔。可以使用的其他无机碱是氢氧化钾和氢氧化锂。优选使用氢氧化钠。此后，在搅拌下，将溶液的温度升高至75至90℃，优选85℃，并加入发烟盐酸(或使用其他酸如氢氟酸、醋酸、柠檬酸，优选盐酸)直至溶液达到4.5至5.5，优选4.5的pH，使用约5.4g至6.6g，优选6g盐酸。为了使9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮结晶，调节溶液pH后，在搅拌下将溶液冷却至5至7℃，优选至5℃。将系统在搅拌下保持在该温度下25至40分钟，优选30分钟，然后将悬浮液过滤，以方法开始时所用水体积的1/10比例，用5至7℃的水洗涤固体，然后以方法开始时所用水体积的1/10比例用保持于5至7℃的异丙醇洗涤固体。可以使用其他有机溶剂来代替异丙醇，如丙酮、乙醇、甲醇。优选使用异丙醇。将所得到的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固体转移至具有回流冷凝器的玻璃衬里反应器中，并以相对于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固体质量4至6份的比例加入异丙醇，优选使用4份，并在搅拌下将该悬浮液加热直至回流。可以使用其他有机溶剂来代替异丙醇，如丙酮、乙醇、甲醇。优选使用异丙醇。将系统保持在回流下3至4小时。将悬浮液冷却至20至30℃，并将其过滤。将所得到的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固体在真空烘箱中于60至80℃干燥3至4小时。该方法的终产率为89至98％。本发明的目的是9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮以其基本形式(游离酸形式，非盐)可以制成5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液的注射溶液，呈现的特征性事实为稳定至少24个月，呈现约3.0至约7.5，更优选约3.2至7.0的pH，并可以使用高温技术灭菌，例如通过高压灭菌，因为在该条件下不会降解。对于葡萄糖溶液中制得的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮注射溶液，理想的pH范围为约3.0至约7.0，更优选pH范围为约3.2至约6.5。对于0.9％氯化钠溶液中制得的注射溶液，理想的pH范围为约4.0至约7.5，更优选pH范围为约4.5至约7.0。本发明的再一目的是一种适于在封闭系统中包装注射溶液的包装，其由用三层材料制造的柔性塑料袋构成。含有新的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮制剂的封闭系统中所用的柔性袋由薄膜制成，薄膜由三个截然不同的层构成，每层具有独特的保护功能。生产该薄膜的方法称为共挤压，其中将所述层组合在一起形成单层。外层由聚酯制成，聚酯是抗热性材料，具有最佳的透明度和最佳的对磨损和机械应力的抗性。中间层由提供极好的柔韧性的聚乙烯制成并且，因为它的内在特性，作为对抗与环境交换水分和蒸汽的屏障。内层由丙烯共聚物制成，其是不透水的并具有极好的柔韧性；它的主要特性在于它是化学惰性的且不与其中装填的产品相互作用。当与PVC比较时，所有这些特性构成三层的卓越包装，PVC除了呈现增塑和添加物质以外，与存储较长时间的产品相互作用。由于该封闭系统中包装的溶液的组合，本发明的另一目的是药物制剂，由稀释于包装于封闭系统中的5％葡萄糖或0.9％氯化钠溶液中的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的注射溶液组成，封闭系统由三层材料的柔性袋构成，该药物制剂准备用于产品的治疗给药。直至此刻，可用的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的注射药物制剂由小瓶中的冻干粉末构成，因为由其升高的pH与稀释剂如5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液不相容而引起的稳定性问题，必须在治疗给药前立即制备。通过在酸性pH制得的制剂，本发明解决了现有技术的这个问题，如在消除碱性残余物方法中所述的通过在酸性pH结晶来处理9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮晶体的方法可以直接获得该制剂。由该方法得到的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮晶体呈现理想的加入到0.9％氯化钠或葡萄糖溶液中而不出现降解的条件。用用于制备冻干产品的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮分子尝试了早期试验。结果，由于不能稳定葡萄糖溶液的高pH，获得了淡黄色的被氧化的溶液。通过改变以前通过LABOGEN获得的丙氧鸟苷钠的结晶分子，获得了pH约5.5的澄清的非氧化的溶液。在此pH稳定该分子，使得降低了操作过程中的危险，以前的溶液碱性太大(pH＝11)，在重构后刺激性太大，不可能接触皮肤、粘膜和眼睛。当操作该物质时，使用合适的眼镜和手套是必需的。根据AmericanSocietyofHospitalPharmacy-ASHP的实验方案，必须在层流室内操作和制备丙氧鸟苷，从而防止微生物对产品的污染并保护人员和环境免遭潜在的药物危险。进行该操作的合适设备是II类垂直层流室BSC(生物安全室)。因为本发明的溶液是预稀释的以备给药于患者，所以医院护理人员的操作步骤是最少的，降低了污染的危险并维护了操作者的安全性。封闭系统中的本发明的产品将消除对获得制备药物的层流设备的需要。封闭系统中的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮溶液的pH得到了显著改变，使其操作更容易，提高了操作者的安全性，降低了污染危险和在设备、特定的区域和操作的雇员方面的开支。一旦产品是即可给药的，就消除了毒性危险，如对于操作者的致癌性和诱变性。通过改变pH，该溶液不会引起脓肿或静脉炎，即以前的制剂(含有冻干粉末的小瓶-ROCHE)中存在的危险。使用封闭系统中的新制剂，可以观察到简化了方法中的一个步骤。鉴于起始物质的粒度分布，可以消除生产冻干粉末需要的研磨步骤，因为在溶液中操作9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的方法中，使用高搅拌反应器，其促进通过粒子计数试验确保的有效溶解。进行的实验室试验是通过HPLC的活性药物成分测定(丙氧鸟苷)、通过光度测定和旋光测定的稀释剂分析(氯化钠和葡萄糖)、pH的电位测定、粒子计数、加速的稳定性试验，通过分光光度测定搜寻降解产物(羟甲基糠醛)和微生物学分析。在体内，兔子中的致热原测试。在9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游离酸形式)的生产(纯化/结晶)过程中，产生了夹杂有每十亿几份的碱性残余物的晶体。这些碱性残余物引起葡萄糖降解，并因此引起存在于葡萄糖溶液中的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的降解。找到的答案是消除该残余物，寻找酸性pH中新的结晶方式，如此，无碱性残余物，因而，获得新的晶体形式，结果证明了在含有9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖和氯化钠溶液中产品的稳定性大大提高。根据以前所述的消除碱性残余物的方法，以其基本形式(游离酸形式)制备9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮活性药物成分，作为准备用于其给药的0.9％氯化钠或葡萄糖溶液，无游离的碱性残余物，制备新产品制剂的初生争论点。研究证明游离碱性残余物导致葡萄糖降解，存在于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮产品制剂中的起始物质，形成糠醛和甲基糠醛，其与9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮反应产生仍然在研究中的其他物质。在长期稳定性研究过程中，监测丙氧鸟苷的葡萄糖溶液中的羟乙基糠醛，其是葡萄糖降解产物。在开始、12个月和24个月时进行测试。当pH超出所规定的限度且灭菌时间和温度超过所规定的限度时，羟乙基糠醛的存在来自葡萄糖降解。使用该新的药物制剂，可以容易地制得其他相关药物，因为原始制剂的强碱性pH，是不可能制得这些药物的阿霉素盐酸盐、鬼臼乙叉苷磷酸盐、氟康唑、甲氨蝶呤钠、骨髓生长因子和硫涕巴，为常用的剂量。鉴于冻干重构产物的治疗剂量是5mg/kg，在14至21天期间每12小时静脉输注，为了叙述保存于封闭系统中的本发明产品的治疗方法的必要调节，我们需要临床试验的结果。具体实施例方式以下实施例关于从本发明获得的几种可能性，是说明性的但不是穷举。实施例I制备其基本形式的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮游离酸形式，而无游离碱性残余物的方法向1L软化水中100g9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的悬浮液中加入15g苛性钠，pH11.5，全部溶解。此后，将溶液的温度升高至85℃，并加入约6g的发烟盐酸直至pH＝4.5。将溶液冷却至5℃并将9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游离酸形式)结晶。在5℃搅拌30分钟后，将固体过滤并用异丙醇洗涤。将9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的固体悬浮于异丙醇中，强烈回流4小时。将悬浮液冷却至室温(25℃)并立即过滤。将所得到的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游离酸形式)固体在真空烘箱中70℃干燥4小时，产生95.4g的干燥化合物。实施例II制备其基本形式的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮游离酸形式，而无游离碱性残余物的方法在配备有回流冷凝器的玻璃反应器中，以软化水相对于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮10份的比例，将9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮悬浮于软化水中，在室温下强烈搅拌直至完全均匀。在搅拌下向所得到的悬浮液中，以相对于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮1.1摩尔氢氧化钠的当量加入氢氧化钠(苛性钠)，悬浮液全部溶解。此后，在搅拌下，将溶液的温度升高至85℃，并加入发烟盐酸直至溶液的pH为4.5，使用约5.4至6.6g的盐酸。为了结晶9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮，调节溶液pH后，在搅拌下开始冷却直至温度达到5℃。将所得到的悬浮液在搅拌下保持在该温度下30分钟，然后将其过滤，以方法开始时所用水体积的1/10比例，用保持于5至7℃的水洗涤固体，然后以方法开始时所用水体积的1/10比例，用保持于5至7℃的异丙醇洗涤固体。将所得到的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固体转移至配备回流冷凝器的玻璃衬里反应器中，以相对于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固体质量4份的比例加入异丙醇，并在搅拌下将该悬浮液加热至回流温度。保持回流3至4小时。将悬浮液冷却至20至30℃，并将其过滤。将所得到的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固体在真空烘箱中于60至80℃干燥3至4小时。该方法的终产率为89至98％。表1稳定性研究产品5％葡萄糖溶液中的丙氧鸟苷(1mg/mL)批号新产品试制1，制造日期2000年2月批量大小100单位包装三层塑料袋-250mL结果长期稳定性研究-30℃±2℃加速的稳定性对基本包装中的5％葡萄糖中的丙氧鸟苷注射溶液分别进行在40℃和50℃烘箱中的180天和90天研究。在30、60、90、180天分析放置于40℃的袋子，在30、60和90天中分析放置于50℃的袋子。表II稳定性研究产品5％葡萄糖溶液中的丙氧鸟苷(1mg/mL)批号新产品试制2，制造日期2000年2月批量大小100单位包装三层塑料袋-250mL结果长期稳定性研究-30℃±2℃加速的稳定性对基本包装中的5％葡萄糖中的丙氧乌苷注射溶液分别进行在40℃和50℃烘箱中的180和90天研究。在30、60、90、180天分析放置于40℃的袋子，在30、60和90天分析放置于50℃的袋子。表III稳定性研究产品5％葡萄糖溶液中的丙氧鸟苷(1mg/mL)批号新产品试制3，制造日期2000年2月批量大小100单位包装三层塑料袋-250mL结果长期稳定性研究-30℃±2℃加速的稳定性对基本包装中的5％葡萄糖中的丙氧鸟苷注射溶液分别进行在40℃和50℃烘箱中的180和90天研究。在30、60、90、180天分析放置于40℃的袋子，在30、60和90天分析放置于50℃的袋子。表IV稳定性研究产品0.9％氯化钠溶液中的丙氧鸟苷(1mg/mL)批号新产品试制，制造日期2002年8月批量大小100单位包装三层塑料袋-250mL结果长期稳定性研究-30℃±2℃加速的稳定性对基本包装中的0.9％氯化钠中的丙氧鸟苷注射溶液分别进行在40℃和50℃烘箱中的180和90天研究。在30、60、90、180天分析放置于40℃的袋子，在30、60和90天分析放置于50℃的袋子。只是作为说明，如与该问题有关的文献中所述(GuidelineforParenteralAdministrationofAntimicrobialsF.Hoffmann-LaRocheLtd，Basel-Switzerland)，以下的推荐对于现有技术中所述丙氧鸟苷的给药是必不可少的，证明了本发明创造性的深度，其超过现有技术的优势是明显的推荐用10mL注射用无菌水重构每个小瓶并稀释成合适体积的输注溶液，通过静脉输注给药大约一小时。静脉内快速浓注否。毒性可能提高。间歇灌注是。将重构的内容物稀释于输注溶液中并将其在一个小时的过程中递送。连续静脉内由于细菌污染的危险不推荐。肌内是，但是由于注射溶液升高的pH(pH～11)会引起注射部位的刺激。还可以进行皮下给药，但是具有相同的局部刺激危险。可混溶溶液0.9％的氯化钠水溶液。5％的葡萄糖水溶液。林格溶液。林格乳酸盐溶液。稳定性当重构于自身的小瓶内时，室温下12小时。当稀释时，因为细菌污染的危险，尽快使用。如果不可能立即使用，将其在冷藏下保存，最长时间段为24小时，避免冷冻。观察不用抑菌水稀释。只使用注射用无菌双蒸水。重构后检查小瓶避免颗粒物质的存在或变色。不是次要的事情也作为说明描述于ConselhoFederaldeFarmacia-Brazil的TechnicalOpinionn°005/95，关于ValidationofTechnicalAnalysisAppropriatetoProductsandBy-productsResultingfromobtainingtheNewDevelopedMolecule(适于由获得新产生分子过程中产生的产物和副产物的技术分析的确认)。题目制备和静脉内给药丙氧鸟苷和两性霉素B。分析鉴于传送了以下信息的ConselhoFederaldeFarmacia中提出的教导丙氧鸟苷，一种抗病毒剂，因为其致癌性和致突变性，被认为是危险药物。因此，当操作、制备和给药时，必须小心。因为所得到的溶液是强碱性的(pH＝11)并在重构后是刺激性的，必须避免接触皮肤、粘膜和眼睛。当操作时，必需使用眼镜和手套。根据AmericanSocietyofHospitalPharmacy-ASHP的实验方案，必须在层流室内操作和制备丙氧鸟苷，防止微生物对产品的污染并保护个体和环境免遭药物的潜在危险。进行该操作的合适设备是II类垂直层流室BSC(生物安全室)。开始，必须用10mL注射用无菌水重构两性霉素B(一种杀真菌剂)，而不用抑菌剂，获得5mg/mL的浓度，形成胶状悬浮液。为了静脉内输注，必须用5％葡萄糖溶液将胶状悬浮液稀释成500mL，达到0.1mg/mL的浓度。不应当使用含有电解质(例如，0.9％的NaCl)或含有抑菌剂的溶液来重构和/或稀释两性霉素B，因为存在使药物沉淀的危险。对于通过静脉内输注给药，必须根据严格的无菌技术来制备两性霉素B，意思是，使用无菌手套、针头和注射器，用酒精棉球清洁小瓶顶端等。尽管两性霉素B对光敏感，但如果在制备后直至8小时内给药，不需要遮盖输注袋。鉴于治疗免疫抑制患者每天需要施以新药物以及保健护理人员缺乏有关制备和给予这些药物时他们可能暴露于危险中的知识是非常普遍的，使他们保持在不断升级的程序下是必不可少的。权利要求1.即时使用的注射溶液，其特征在于a)包含游离酸形式的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮；b)制成5％葡萄糖或0.9％氯化钠水溶液中的即时使用的预稀释溶液；c)呈现约3.0至约7.5的pH；d)无菌；e)稳定至少24个月。2.根据权利要求1的注射溶液，其特征在于制成5％葡萄糖水溶液中的即时使用的预稀释溶液。3.根据权利要求2的注射溶液，其特征在于呈现约3.0至约7.0的pH。4.根据权利要求3的注射溶液，其特征在于呈现约3.2至约6.5的pH。5.根据权利要求1的注射溶液，其特征在于制成0.9％氯化钠水溶液中的即时使用的预稀释溶液。6.根据权利要求5的注射溶液，其特征在于呈现约4.0至约7.5的pH。7.根据权利要求6的注射溶液，其特征在于呈现约4.5至约7.0的pH。8.用于包装权利要求1中所述的即时使用的注射溶液的惰性封闭系统，其特征在于包括由三层材料制造的柔性袋，呈现透明性、抗热性和抗机械性以及不渗透性。9.根据权利要求8的封闭系统，其特征在于三层材料是三个截然不同层的组合物，外层是聚酯层，中间层是聚乙烯层和内层是丙烯共聚物层。10.根据权利要求9的封闭系统，其特征在于抗热性的聚酯层具有抗机械性或抗磨性，聚乙烯层提供了柔韧性并作为对抗与环境交换水分和蒸汽的屏障，聚酯共聚物层与包装物质的接触是化学惰性的，具有不渗透性和高柔韧性。11.从9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮中消除碱性残余物的方法，其特征在于包括以下步骤a)将9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮悬浮于软化水中；b)加入无机碱将pH升高至10.5至12.5；c)将所得到的溶液11(b)的温度升高至75至90℃；d)加入无机或有机酸将pH调节至4.5至5.5；e)将溶液冷却至5至7℃，并在搅拌下将所得到的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮晶体保持25至40分钟；f)将11(e)所得到的晶体过滤并用选自丙酮、乙醇、甲醇和异丙醇的有机溶剂来洗涤；g)将11(f)所得到的晶体在选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇的有机溶剂中强烈回流3至4小时；h)将11(g)所得到的悬浮液冷却至20至30℃，将晶体过滤并在真空和60至80℃下干燥。12.根据权利要求11的方法，其特征在于11(b)中所用的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钠。13.根据权利要求12的方法，其特征在于无机碱是氢氧化钠。14.根据权利要求11的方法，其特征在于步骤11(f)和11(g)中所用的有机溶剂是异丙醇。15.无菌、稳定、准备用于治疗给药的药物制剂，其特征在于包括作为活性药物成分的游离酸形式的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮，由注射用0.9％氯化钠或5％葡萄糖水溶液配成，呈现约3.0至7.5的pH，包装于由三层材料制造的柔性袋特别包装中。16.根据权利要求15的药物制剂，其特征在于所述溶液是0.9％氯化钠溶液，pH为约4.0至约7.5，当存储于室温时稳定至少24个月。17.根据权利要求16的药物制剂，其特征在于pH为约4.5至约7.0。18.根据权利要求15的药物制剂，其特征在于所述溶液是5％的葡萄糖溶液，pH为约3.0至7.0，当存储于室温时稳定至少24个月。19.根据权利要求18的药物制剂，其特征在于pH为约3.2至约6.5。20.根据权利要求15的药物制剂，其特征在于游离酸形式的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的活性药物晶体无碱性残余物。21.根据权利要求20的药物制剂，其特征在于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的活性药物晶体由权利要求11中所述的方法获得。22.根据权利要求15的药物制剂，其特征在于用于柔性袋制造中的三层包装材料是三个截然不同层的组合物，外层是聚酯层，中间层是聚乙烯层和内层是丙烯共聚物层。23.根据权利要求15的药物制剂，其特征在于由三层材料制造的柔性袋与溶液接触是惰性的，透明，具有抗热性、抗机械性和抗磨性，并且是不渗透构造的封闭系统。24.权利要求8中所述封闭系统的用途，其特征在于用于包装含有9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的5％葡萄糖或0.9氯化钠水溶液。25.权利要求24中所述封闭系统的用途，其特征在于根据权利要求11中所述的消除碱性残余物的方法来处理9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮晶体。26.权利要求1的注射溶液的用途，其特征在于治疗携带病毒感染的免疫抑制患者。27.根据权利要求26的用途，其特征在于治疗携带AIDS的个体和免疫移植个体。28.根据权利要求26的用途，其特征在于对抗广谱的病毒感染，包括埃-巴二氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒、带状疱疹病毒以及1和2型疱疹病毒。29.权利要求8的封闭系统的用途，其特征在于治疗携带病毒感染的免疫抑制患者。30.根据权利要求29的用途，其特征在于治疗携带AIDS的个体和免疫移植个体。31.根据权利要求29的用途，其特征在于对抗广谱的病毒感染，包括埃-巴二氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒、带状疱疹病毒以及1和2型疱疹病毒。32.根据权利要求11制得的无碱性残余物的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮晶体的用途，其特征在于用于制备预稀释的5％葡萄糖和0.9％氯化钠溶液以用于治疗携带病毒感染的免疫抑制患者。33.根据权利要求32的用途，其特征在于治疗携带AIDS的个体和免疫移植个体。34.根据权利要求32的用途，其特征在于对抗广谱的病毒感染，包括埃-巴二氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒、带状疱疹病毒以及1和2型疱疹病毒。35.权利要求15的药物制剂的用途，其特征在于治疗携带病毒感染的免疫抑制患者。36.根据权利要求35的用途，其特征在于治疗携带AIDS的个体和免疫移植个体。37.根据权利要求35的用途，其特征在于对抗广谱的病毒感染，包括埃-巴二氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒、带状疱疹病毒以及1和2型疱疹病毒。38.治疗病毒感染患者的方法，其特征在于包括给予制成根据权利要求1的注射溶液的药物。39.治疗病毒感染患者的方法，其特征在于包括使用根据权利要求15制得的药物制剂。全文摘要本发明描述了无菌、稳定和即时使用的注射溶液，在5％葡萄糖水溶液或0.9％氯化钠水溶液中含有9－((1，3－二羟基丙－2－基氧基)甲基)－2－氨基－1H－嘌呤－6(9H)－酮。还描述了用于包装该溶液的封闭系统，其由三层材料制造的柔性袋构成。本发明还描述了消除存在于9－((1，3－二羟基丙－2－基氧基)甲基)－2－氨基－1H－嘌呤－6(9H)－酮中的残余碱度的方法，因此获得无碱性残余物并适于直接制备溶液的晶体。本发明涉及医药和治疗领域，主要用于治疗携带病毒感染的免疫抑制患者。文档编号B32B27/36GK101072567SQ200480038694公开日2007年11月14日申请日期2004年11月25日优先权日2003年11月28日发明者H·佩里洛,J·坎波斯内托,M·克鲁切利申请人:哈莱克斯·伊什塔尔医药工业有限公司,拉博根精密化学生物技术私人合伙公司