专利名称：控制释放生物活性物质的液态聚合物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及液态聚合物组合物；例如控制释放至少一种生物活性物质，例如至少一种疏水生物活性物质的这类组合物，例如液态聚合物组合物，该组合物可以例如原位形成封膜液体和／或可在病体或主体(host)(例如动物或人类)中获得长期持续释放如高效血浆特性(在大于约12个月内效率高于约70％，如至少约80％，优选至少约90％，例如约100％)和／或血浆水平持续至少约50或约60天或至少约2个月或至少约8周，例如至少约90天或约3个月或约12周或至少约120天或约4个月或约16周，或至少约150天或约5个月或约20周，或更长时间，例如最多约1年或更长，例如1-12个月。
本发明进一步涉及一种液态聚合物组合物，包括(1)约1-30％w／v生物活性物质(例如疏水生物活性物质)；(2)约1-20％w／v生物相容“聚合物”(包括“共聚物”，即由至少两种共聚单体聚合的聚合物)(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物)，例如，其中聚合物与生物活性物质的重量比可为1∶1或更小，例如0．3∶1-1∶1；和(3)至少一种亲脂溶剂或亲水和亲脂溶剂的混合物，其中亲水和亲脂溶剂的体积比为约80∶20-约0∶100，例如约80∶20-约10∶90或5∶95，亲水和亲脂溶剂，例如约65∶35-约35∶65，并且／或者其中不混溶于水或亲脂的溶剂的存在量为至少约16．5wt％(例如包括约16．465wt％)，例如至少约16．5％-约45wt％，例如至少约16．5％-约30wt％(例如至少约29wt％)或至少大于40wt％(例如且至少约42-45wt％)；例如在这种组合物中存在少于10％的聚合物和1-10％的生物活性物质或约少于7％(例如6．7％)或5％或更少的聚合物，生物活性物质含量小于或等于约10％或5％。
本发明还进一步涉及一种基本由上述物质组成的液态聚合物组合物，其中液态聚合物组合物能够例如原位形成封膜液体，并且／或者具有长期持续的释放，其中术语“基本由…组成”在专利文献中用来表示归属于它，而且该术语不包括可能阻止所述组合物如此形成封膜液体的成分。
本发明还进一步涉及制造和使用这种组合物的方法。例如，包括混合上述组分而制备这种组合物的方法；例如，优选溶解聚合物和生物活性物质(与悬浮、封装或作为固体存在不同，虽然本发明不必排除，但较不优选溶解生物活性物质)。或者，一种使用这种组合物的方法，包括对病体或主体(动物，例如哺乳动物如家养动物，例如陪伴动物或饲养动物，或人类)使用本发明组合物。
本发明涉及的这些及其它领域在下文中是显而易见的。在下文中引用了各种文献，而未承认这些文献是关于本发明的现有技术。此文中所用文献以及此文中所引文献中的参考文献在此均引入作为参考。
背景技术：
可生物降解聚合物一直用于生物活性化合物的非肠道注射控制释放制剂。在一个方法中聚合物被制成可通过注射器注射的微球，并将生物活性化合物包埋在微球中。经证明此方法在某种程度上不实用，因为生产无菌且可再生产的产品的制备过程太难，并且生产成本太高。在另一个方法中可生物降解聚合物和生物活性材料均溶解在生物相容的水溶性溶剂中得到液态组合物。当将液态组合物注射到体内时，溶剂消散到周围水性环境中，而聚合物形成从中释放生物活性材料的固体补给站。
欧洲专利申请0537559涉及含有热塑性聚合物、速率调节剂、水溶性生物活性材料和水溶性有机溶剂的聚合物组合物。一旦暴露在水性环境(例如体液)中，液态组合物就能形成可生物降解微孔固态聚合物基体，在约4周内控制释放水溶性或水分散性生物活性材料。在众多列举中热塑性聚合物可以是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯或其共聚物，并且可以高浓度(45-50％)使用。在众多其它列举中速率调节剂可以是甘油三乙酸酯(三醋精)；但是只例举了庚酸乙酯；并且速率调节剂的量不超过15％。
实际上，关于专利文献作了如下参考美国专利号 发明者4，150，108Graham4，329，332Couvreur等4，331，652Ludwig等4，333，919Kleber等4，389，330Tice等4，489，055 Couvreur等4，526，938 Churchill等4，530，840 Tice等4，542，025 Tice等4，563，489 Urist4，675，189 Kent等4，677，191 Tanaka等4，683，288 Tanaka等4，758，435 Schaaf4，857，335 Bohm4，931，287 Bae等5，178，872 Ohtsubo等5，252，701 Jarrett等5，275，820 Chang5，478，564 Wantier等5，540，912 Roorda等5，447，725 Damani等5，599，852 Scopelianos等5，607，686 Totakura等5，609，886 Wantier等5，631，015 Bezwada等5，654，010 Herbert等5，700，485 Johnson等5，702，717 Berde等5，711，968 Tracy等5，733，566 Lewis4，938，763 Dunn等5，077，049 Dunn等5，278，201 Dunn等5，278，202 Dunn等5，288，496 Lewis5，324，519 Dunn等5，324，520 Dunn等5，340，849 Dunn等5，368，859 Dunn等5，401，507 Lewis5，419，910 Lewis5，427，796 Lewis5，487，897 Polson等5，599，552 Dunn等5，632，727 Tipton等5，643，595 Lewis5，660，849 Polson等5，686，092 Lewis等5，702，716 Dunn等5，707，647 Dunn等5，717，030 Dunn等5，725，491 Tipton等5，733，950 Dunn等5，736，152 Dunn等5，744，153 Yewey等5，759，563 Yewey等5，780，044 Yewey等这些文献倾向于提供形成固态、凝胶或凝聚块的组合物；例如，在这些文献中仔细考虑了使用量相当多的聚合物，类似于欧洲专利申请0537559。
还提到的有Shah等人(《控制释放杂志》1993，27∶139-147)，涉及持续释放含有各种浓度的溶解在介质如甘油三乙酸酯中的聚(丙交酸-共聚-乙交酸)共聚物(PLGA)的生物活性化合物的制剂；Lambert和Peck(《控制释放杂志》1995，33∶189-195)，研究了暴露于水性流体时蛋白质从溶解在N-甲基吡咯烷酮中的20％PLGA溶液中的释放；和Shivley等人(《控制释放杂志》1995，33∶237-243)，研究了聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物在各种溶剂中的溶解度参数，以及环丙甲羟二羟吗啡酮从两个可注射植入物(5％环丙甲羟二羟吗啡酮在57％PLGA和38％N-甲基吡咯烷酮或35％PLGA和60％N-甲基吡咯烷酮中)中的体内释放。
虽然如此，仍需要可长期持续释放的组合物，以及可形成涂膜或封膜液体的聚合物组合物。
发明目的及概述我们惊讶地发现与从前的组合物相反，由含有相当大量水不混溶或亲脂溶剂及比文献所考虑的少得多的聚合物的聚合物组合物得到的配制物倾向于成为涂(封)膜液体而不是形成固体、凝胶或凝聚块(包括文献中的“含孔”固体、凝胶或块)。可见现有技术并未考虑使用亲脂溶剂或其用量及在本发明的液态聚合物配制物中所用的低聚合物量。
因此，本发明的目的可为下列任意一个或全部提供包括生物活性物质的液态聚合物组合物，例如具有长期持续释放和／或形成涂膜或封膜液体的组合物，以及提供制备和／或使用这种组合物的方法。
本发明提供了液态聚合物组合物；例如控制释放至少一种生物活性物质，例如至少一种疏水生物活性物质的这类组合物，例如液态聚合物组合物，该组合物可以例如原位形成封膜液体和／或可在病体或主体(例如动物或人类)中获得长期持续释放如高效血浆特性(在大于约12个月内效率高于约70％，如至少约80％，优选至少约90％，例如约100％)和／或血浆水平持续至少约50或约60天或至少约2个月或至少约8周，例如至少约90天或约3个月或约12周或至少约120天或约4个月或约16周，或至少约150天或约5个月或约20周，或更长时间，例如最多约1年或更长，或1-12个月或更长时间。
本发明进一步提供一种液态聚合物组合物，包括(1)1-30％w／v至少一种生物活性物质(例如疏水生物活性物质)；(2)1-20％w／v至少一种生物相容“聚合物”(包括“共聚物”，即由至少两种共聚单体聚合的聚合物)(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物)，例如，其中聚合物与生物活性物质的重量比可为1∶1或更小，例如0．5∶1-1∶1；和(3)至少一种亲水溶剂和至少一种亲脂溶剂的混合物，例如至少一种生物或生理或药物或兽医上可接受的亲水溶剂和至少一种生物或生理或药物或兽医上可接受的亲脂溶剂的混合物，其中亲水和亲脂(或疏水)溶剂的体积比为约80∶20-约0∶100，例如约80∶20-约10∶90或5∶95，亲水和亲脂溶剂，例如约65∶35-约35∶65，并且／或者其中不混溶于水或亲脂的溶剂的存在量为至少约16．5wt％(例如包括约16．465wt％)，例如至少约16．5％-约45wt％，例如至少约16．5％-约30wt％(例如至少约29wt％)或至少约20wt％或约25wt％-约30wt％、35wt％、40wt％或45wt％，或至少大于40wt％(例如且至少约42-45wt％)；例如在这种组合物中存在少于10％的聚合物和1-10％的生物活性物质或约少于7％(例如6．7％)或5％或更少的聚合物，生物活性物质含量小于或等于约10％或5％。
本发明也进一步提供了一种基本由上述物质组成的液态聚合物组合物，其中液态聚合物组合物能够例如原位形成封膜液体并且／或者具有长期持续的释放，其中术语“基本由…组成”在专利文献中用来表示归属于它，而且该术语不包括可能阻止所述组合物如此形成封膜液体的成分。因此，例如，在某些实施方案中可能不需要倾向于引起组合物例如原位具有一种或多种相反性能的试剂，例如倾向于引起组合物固化的试剂如固化剂，或使组合物形成孔的试剂。
本发明还进一步提供了制造和使用这种组合物的方法。例如，包括混合上述组分而制备这种组合物的方法；例如，优选溶解聚合物和生物活性物质(与悬浮、封装或作为固体存在不同，虽然本发明不必排除，但较不优选溶解生物活性物质)。或者，一种使用这种组合物的方法，包括对病体或主体(动物，例如哺乳动物如家养动物，例如陪伴动物或饲养动物，或人类)使用本发明组合物。
本发明另外提供的方法基本由至少一步性制备或使用这种组合物的步骤组成；其中液态聚合物组合物能够例如原位形成封膜液体并且／或者具有长期持续的释放，其中术语“基本由…组成”在专利文献中用来表示归属于它，而且该术语不包括可能阻止所述组合物如此形成封膜液体的成分。因此，例如，在某些实施方案中可能不需要倾向于引起组合物例如原位具有一种或多种相反性能的步骤，例如加入一种倾向于引起组合物固化的试剂如固化剂，或使组合物形成孔的试剂。
生物活性物质可以是任何能够对动物或人类提供生物、生理或治疗作用的生物药剂。生物活性药剂可以是任何一种或多种此处所引用的任何文献承认的或者本领域承认的已知的生物活性药剂。该药剂也可以刺激或抑制动物或人体内所需要的生物或生理活性，非限制性地包括，刺激一种产生免疫或免疫的响应。
因此，本发明提供了一种能够起释放体系作用的原位形成的涂膜或封膜液体植入物，所述释放体系将药物、药剂和其它生物活性药剂释放到在植入部位邻近或远处的组织中。优选将生物活性药剂引入到涂膜或封膜液体中，并随后释放到周围的组织流体及相关的身体组织或器官中。可通过任何适于施用流体的方法，例如借助注射器、针、套管、导液管、加压涂药器等将组合物施用到植入部位。
示例性的生物活性药剂或生物活性物质非限制性地包括fipronil、除虫菌素、双氢除虫菌素、eprinomectin、milbemycin、苯基吡唑、nodulisporic acid、雌二醇苯甲酸酯、tremblone乙酸酯、炔诺酮、黄体酮、抗菌素如大环内酯或azalide抗菌素、或非甾族消炎药(NSAID)或其组合物。
因此，本发明的一个目的可以是提供至少一种活性成分的释放，无论该成分是水不溶的还是水不混溶的；但是，本发明特别适用于疏水生物活性物质。
生物相容聚合物可以是任何生物相容聚合物，如此处所引用文献中承认的生物相容聚合物。例如，生物相容聚合物可以具有一个或多个或全部下列特征可被细胞作用而生物侵蚀，被非生物体内流体组分作用而生物降解，遇热软化但冷却后恢复原始状态并且能够基本溶于或分散于水溶性载体或溶剂中形成溶液或分散液。一旦接触水性流体，聚合物能够有助于形成涂膜或封膜液体。适于本组合物的聚合物种类一般包括任何具有上述特征者。实例为聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二氧杂环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚苹果酸、聚氨基酸、聚甲基乙烯基醚、聚马来酸酐、壳多糖、脱乙酰壳多糖、及共聚物、三聚物、或其组合物或混合物。聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯及其共聚物是优选的聚合物，高度优选聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(“PLGA”)。PLGA的构成可以类似于其在下面实施例或此处所引文献中的应用。
溶剂可以是任何生物或生理或药物或兽医上相容的疏水和水溶性溶剂，诸如此处所引文献中承认的溶剂。
亲水溶剂可以选自丙二醇、PEG、聚二醇如聚乙二醇200、聚乙二醇300和聚乙二醇400、二甘醇乙基醚(Transcutol)、异亚丙基甘油(Solketal)、二甲基异山梨醇(Arlasolve DMI)、碳酸丙二酯、甘油、glycofural、吡咯烷酮如N-甲基吡咯烷酮和2-吡咯烷酮、异亚丙基甘油、双丙甘醇甲基醚及其混合物。其它溶剂也可用作亲水溶剂。例如，亲水溶剂可以为C2-C6-链烷醇(例如乙醇、丙醇、丁醇)，丙酮，烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯，烷基酮如甲乙酮，二烷基酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲基砜，四氢呋喃，环烷基酰胺如己内酰胺，癸基甲基亚砜，油酸，碳酸丙二酯，芳族酰胺如N，N-二乙基间甲苯甲酰胺和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。亲水溶剂可以是这些溶剂的混合物。
亲脂或非水混溶性或疏水溶剂可选自柠檬酸三乙酯、Miglyol812、Miglyol 840、Crodamol GTCC、甘油三乙酸酯或苯甲酸苯甲酯；并且可以使用另外的亲脂溶剂，例如疏水的速率调节剂或增塑剂如脂肪酸，三酸甘油酯，甘油三酯，油类如蓖麻油、豆油或其它蔬菜油或其衍生物如环氧化或氢化蔬菜油如环氧化豆油或氢化蓖麻油，甾醇，高级链烷醇(例如C6或更高级的)，甘油等。亲脂溶剂可以是这些溶剂的混合物。
其它溶剂可包括二醇醚如丙二醇单甲醚、双丙甘醇单甲醚和二甘醇乙醚、二甘醇乙醚乙酸酯、双丙甘醇甲醚(Dowanol DPM)、双丙甘醇甲醚乙酸酯、甘油缩甲醛、甘油糠醛、肉豆蔻酸异丙酯、N，N-二甲基乙酰胺、PEG 300、丙二醇和极性非质子溶剂如DMSO。
在某些实施方案中可存在少于10％的聚合物和1-10％的活性化合物；例如，PLGA聚合物与活性化合物的比例小于或等于1∶1。(见例如实施例，其中例如将0．25 75／25 PLGA溶解在甘油缩甲醛中得到2．5ml溶液；在另一个烧瓶中将75／25 PLGA溶解在甘油三乙酸酯中得到2．5ml溶液；混合两种溶液并加入到一个盛有0．50g被溶进已混合的PLGA溶液的活性成分的烧瓶中；存在于配制物中的甘油三乙酸酯的量为约42wt％；其它配制物含有少至6．7％和5％的PLGA含量，药物含量为10％或5％)。
当植入即注射时，从对植入了制剂的主体或病体的粗检可见本发明的液体配制物形成了看起来像“一个带有一层由聚合物制成的薄膜的半固态补给站”。虽然不希望受任何一种特殊理论的限制，补给站不必是固态或半固态的(像该术语通常被理解的那样)；而是涂膜或封膜液体(聚合物有助于薄膜形成)。经过一段时间，补给站失去其载体(溶剂)而发生聚合物的降解。
虽然通过膜存在扩散(在优选的实施方案中颜色一般为白色)，但还是认为在补给站中不存在孔；而且很可能液体聚合物配制物没有原位形成固体或凝聚块或凝胶块。这些看法是基于这样一个事实本发明配制物中的聚合物量显著小于现有技术中所用的量；存在于本发明配制物中的水不溶或亲脂溶剂的量显著大于任何“速率调节剂”或现有技术(使得补给站中心保持液态)中所用的类似溶剂的量；并且随着活性成分穿过膜(非常非常薄的膜，在优选的实施方案中通常是白色的)的扩散，聚合物生物降解。本发明配制物非常适于释放亲脂(疏水)活性成分。
这些及其它实施方案由下列详述公开或从下列详述中变得很清楚，并被其包括。
附图简述下面以实例给出详述并非旨在将本发明限制在所述特殊实施方案内，而是与附图一起用于理解本发明，在此引入附图作为参考，在附图中
图1描述了6-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫五氟苯基)-4-(三氟甲硫基)吡唑在用实施例1的配制物处理的狗体内的血浆水平；图2描述了双氢除虫菌素在用3种实施例2的双氢除虫菌素配制物处理的牛体内的血浆水平；图3描述了eprinomectin在用实施例3的eprinomectin配制物处理的猪体内的血浆水平。
详述本发明提供了释放生物活性物质的液态聚合物组合物。
本发明提供了液态聚合物组合物；例如控制释放至少一种生物活性物质，例如至少一种疏水生物活性物质的这类组合物，例如液态聚合物组合物，该组合物可以例如原位形成封膜液体和／或可在病体或主体(例如动物或人类)中获得长期持续释放如高效血浆特性(在大于约12个月内效率高于约70％，如至少约80％，优选至少约90％，例如约100％)和／或血浆水平持续至少约50或约60天或至少约2个月或至少约8周，例如至少约90天或约3个月或约12周或至少约120天或约4个月或约16周，或至少约150天或约5个月或约20周，或更长时间，例如最多约1年或更长，或1-12个月或更长时间。
本发明进一步提供一种液态聚合物组合物，包括(1)约1-30％w／v至少一种生物活性物质(例如疏水生物活性物质)；(2)约1-20％w／v至少一种生物相容“聚合物”(包括“共聚物”，即由至少两种共聚单体聚合的聚合物)(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物)，例如，其中聚合物与生物活性物质的重量比可为1∶1或更小，例如0．5∶1-1∶1；和(3)至少一种亲脂溶剂或至少一种亲水溶剂和至少一种亲脂溶剂的混合物，例如至少一种生物或生理或药物或兽医上可接受的亲水溶剂和至少一种生物或生理或药物或兽医上可接受的亲脂溶剂的混合物，其中亲水和亲脂(或疏水)溶剂的体积比为约80∶20-约0∶100，例如约80∶20-约10∶90或约80∶20-约5∶95，亲水和亲脂溶剂，例如约65∶35-约35∶65，并且／或者其中不溶于水或亲脂的溶剂的存在量为至少约16．5wt％(例如包括约16．465wt％)，例如至少约16．5％-约45wt％，例如至少约16．5％-约30wt％(例如至少约29wt％)，或至少约20wt％或约25wt％-约30wt％、35wt％、40wt％或45wt％，或至少大于40wt％(例如且至少约42-45wt％)；例如在这种组合物中存在少于10％的聚合物和1-10％的生物活性物质，或者，约少于7％(例如6．7％)或5％或更少的聚合物，生物活性物质含量小于或等于约10％或5％。
本发明也进一步提供了一种基本由上述物质组成的液态聚合物组合物，其中液态聚合物组合物能够例如原位形成封膜液体并且／或者具有长期持续的释放，其中术语“基本由…组成”在专利文献中用来表示归属于它，而且该术语不包括可能阻止所述组合物如此形成封膜液体的成分。因此，例如，在某些实施方案中可能不需要倾向于例如原位引起组合物具有一种或多种相反性能的试剂，例如倾向于引起组合物固化的试剂如固化剂，或使组合物形成孔的试剂。
本发明还进一步提供了制造和使用这种组合物的方法，如此处所讨论者。
本发明中所用聚合物和溶剂可以是此处所讨论者。
生物活性物质可以是任何能够对动物或人类提供生物、生理或治疗作用的生物药剂。生物活性药剂可以是任何一种或多种此处所引用的任何文献承认的或者本领域承认的已知的生物活性药剂。该药剂也可以刺激或抑制动物或人体内所需要的生物或生理活性，非限制性地包括，刺激一种产生免疫或免疫的响应。
原位形成的植入物还可提供一种将生物活性药剂释放到邻近或远处的体内组织和器官中的释放体系。在本组合物和植入物中可单独使用或联合使用的生物活性药剂包括药剂、药物、或任何适宜的生物、生理或药理活性物质，该物质在动物包括人体内可提供局部或系统的生物或生理活性，并且能够从补给站释放到邻近或周围的水性流体中。
生物活性药剂在聚合物和／或溶剂中可以混溶以提供一种与聚合物的均相混合物，或者在聚合物和／或溶剂中不溶从而与聚合物形成悬浮体或分散体。高度优选生物活性药剂在将本发明组合物施用到植入部位后立即与本发明组合物的其它组分混合。也优选生物活性药剂不与水混溶，例如至多也只是微溶于水或在水中的溶解度很低或可以溶解到亲脂(疏水)溶剂中。还优选生物活性药剂不包含将干扰聚合物的官能团。这些条件易于由本领域技术人员简单地通过比较生物活性药剂的结构和聚合物反应部位而确定。
组合物及原位形成的植入物含有生物活性药剂的量为，任选根据所需要的释放特性，和／或释放的持续时间，可有效提供所需要的生物、生理、药理和／或治疗作用的量。还优选生物活性药剂以有效提供可接受的溶液或分散体粘度的量包含在聚合物组合物中。
适宜的生物活性药剂包括用于防止植入部位感染的物质，例如抗病毒、抗细菌、抗寄生物、抗真菌的物质及其组合物。该药剂还可以是能够用作兴奋剂、镇静剂、安眠药、止痛药、抗痉挛药等的物质。释放体系可包含大量单独或结合的生物活性药剂。这些生物活性药剂的实例包括但不限于抗炎药剂如氢化可的松、强的松、氟氢可的松、去炎松、地塞米松、倍他米松等。抗菌药剂如青霉素、头孢菌素、万古霉素、杆菌肽、多链丝霉素、四环素、氯霉素、红霉素、链霉素等。抗寄生物药剂如阿的平、氯喹、奎宁等。抗真菌药剂如制霉菌素、庆大霉素、双氯苯咪唑、发癣退、十一烷酸及其盐等。抗病毒药剂如阿糖腺苷、无环鸟苷、三氮唑核苷、盐酸金刚烷胺、碘苷、二去氧尿苷、干扰素等。抗肿瘤药剂如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、博来霉素、肿瘤坏死因子、结合毒素的肿瘤特种抗体等。止痛药剂如水杨酸、水杨酸酯及盐、醋氨酚、异丁苯丙酸、吗啡、保泰松、消炎痛、苏灵大、甲苯酰吡酸、苯酰吡酸钠等。局部麻醉剂如可卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、利多卡因等。疫苗、或抗原、抗原决定基、人或动物病原体，如肝炎、流感、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、嗜血杆菌、白喉、破伤风、狂犬病、小儿麻痹症的免疫原、以及兽医疫苗等。中枢神经系统药剂如镇定剂、镇静剂、抗抑郁剂、安眠药、B-肾上腺素能阻滞剂、多巴胺等。生长因子如菌落刺激因子、表皮生长因子、促红细胞生成素、成纤维细胞生长因子、神经生长因子、人生长激素、血小板源性生长因子、类胰岛素生长因子等。激素如黄体酮、雌激素、睾丸素、促卵泡激素、绒促性素、胰岛素、内啡肽、生长激素等。抗组胺剂如苯海拉明、氯屈米、氯环嗪、异丙嗪、甲氰咪胍、特非那定等。心血管作用药剂如戊脉安盐酸盐、洋地黄、链激酶、硝酸甘油paparefine、磷酸双异丙吡胺、异山梨醇二硝酸酯等。抗溃疡药剂如甲氰咪胺盐酸盐、sopropamide碘化物、溴化丙胺太林等。支气管扩张药如metaproternal硫酸盐、氨茶碱、舒喘宁等。血管扩张药如茶碱、烟酸、烟酸酯、戊基硝酸酯、长压定、氯甲苯噻嗪、硝苯吡啶等。
用于本发明配制物中的生物活性药剂对于本发明有关从业者是熟知的。本发明配制物中所考虑的生物活性药剂的种类包括杀虫剂、杀螨剂、杀寄生物药、生长激素及油溶性非甾族消炎药(NSAID)。属于这些种类的特种化合物包括例如除虫菌素、milbemycins、nodulisporic acid及其衍生物、雌激素、黄体酮、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑、和COX-2抑制剂。
除虫菌素和milbemycins系列化合物是对付很大范围内的体内外寄生物的有效驱虫剂和抗寄生物药剂。属于该系列的化合物或者是天然产品或者是其半合成衍生物。这两个系列化合物的结构密切相关并且它们均参与复杂的16元大环内酯环；但是，milbemycin在内酯环的13-位不含糖苷配基取代基。天然产品除虫菌素在Albers-Schonberg等人的美国专利4，310，519中公开，而22，23-二氢除虫菌素化合物公开于Chabala等人的美国专利4，199，569中。关于除虫菌素的一般性讨论，包括对其在人体和动物体中应用的讨论见W．C．Campbell编的“双氢除虫菌素和Abamectin”，Springer-Verlag，纽约(1989)。而且，生物活性药剂如除虫菌素或双氢除虫菌素可与其它生物活性药剂合用；并且关于除虫菌素、双氢除虫菌素和生物活性药剂合用的问题特别可参考Kitano的美国专利4，468，390、Beuvry等人的美国专利5，824，653、von Bittera等人的美国专利4，283，400、1980年6月2日出版的欧洲专利申请0 007 812 A1、1975年4月9日出版的英国专利说明书1 390 336、欧洲专利申请0 002 916 A2、Ancare新西兰专利237 086、1975年11月19日出版的Bayer新西兰专利176193等。
天然产生的milbemycins描述于Aoki等人的美国专利3，950，360以及“默克索引”12版所引的大量参考书中，S．Budavari编，Merck＆ Co．，Inc．Whitehouse Station，新泽西(1996)。这些种类化合物的半合成衍生物在本领域是为人熟知的并且描述于例如美国专利5，077，308，美国专利4，859，657，美国专利4，963，582，美国专利4，855，317，美国专利4，871，719，美国专利4，874，749，美国专利4，427，663，美国专利4，310，519，美国专利4，199，569，美国专利5，055，596，美国专利4，973，711，美国专利4，978，677，和美国专利4，920，148中。
nodulisporic acid及其衍生物是一类本领域实践人员已知的杀螨剂、抗寄生物药剂、杀虫剂和驱虫剂。这些化合物用于治疗或防止人和动物感染。这些化合物描述于例如美国专利5，399，582和W096／29073中。因此，该类化合物可与其它杀虫剂、杀寄生物剂和杀螨剂联合施用。这种联合施用包括驱虫剂，如上面所讨论者，包括双氢除虫菌素、除虫菌素和emamectin以及其它药剂如噻苯达唑、非班太(抗蠕虫药)或甲噻嘧啶；苯基吡唑如fipronil；和昆虫生长调节剂如lufenuron。这些联合施用也在本发明的考虑之中。
一般所有类型的这类杀虫剂均可用于本发明。这一类型的一个实例包括取代的吡啶基甲基衍生物如imidacloprid。这类药剂描述于例如美国专利4，742，060或EP 892，060中。
吡唑如苯基吡唑和N-芳基吡唑是另一类对所有虫害包括吸血类害虫如壁虱、跳蚤等动物身上的寄生虫具有优异的杀虫活性的杀虫剂。这类药剂通过作用于无脊椎动物的γ-丁酸受体而杀死虫害。这类药剂描述于例如美国专利5，567，429、美国专利5，122，530、EP 295，117和EP 846686 A1(或1996年11月30日提交的Banks GB 9625045，还认为等同于1997年11月17日提交的USSN 309，229)。决定在本发明配制物中使用哪个化合物属于从业者的技术水平范围。
昆虫生长调节剂是另一类也可在本发明配制物中提供的杀虫剂或杀螨剂。属于这类的化合物是从业者所熟知的并且代表较大范围的不同的化学品种类。这些化合物均通过干扰虫害的发育或生长而起作用。昆虫生长调节剂描述于例如美国专利3，748，356；美国专利3，818，047；美国专利4，225，598；美国专利4，798，837；和美国专利4，751，225，以及EP 179，022或U．K．2，140，010中。决定在本发明配制物中使用哪个化合物也属于从业者的技术水平范围。
雌激素、黄体酮和雄激素指亦为本领域从业者熟知的化学品化合物种类。实际上，雌激素和黄体酮是最广泛使用的处方药并且例如可单独或联合使用以对绝经后妇女进行避孕或激素替代治疗。雌激素和黄体酮是天然产生的或是合成制备的。这类化合物还包括雌激素或黄体酮受体拮抗剂。抗雌激素如三苯氧胺和克罗米芬用于治疗乳腺癌和不育症。抗孕酮用作避孕和抗癌药，以及人工流产或终止怀孕。
雄激素和抗雄激素在结构上与雌激素和黄体酮相关，因为它们也是由胆固醇生物合成的。这些化合物基于睾丸素。雄激素用于治疗性腺机能减退并促进肌肉发育。抗雄激素用于例如治疗前列腺增生和癌症、粉刺及男性型秃发以及抑制性犯罪男士的性冲动。雌激素、黄体酮和雄激素描述于例如“Goodman and Gilman的治疗的药理基础”第9版，J．G．Handman和L．Elimbrid编，第57-60章，1411-1485页，McGraw Hill，纽约(1996)或者“药物化学原理”第2版，W．O．Foye编，第21章，495-559页，Lea ＆ Febiger，费城(1981)。
雌激素、黄体酮和雄激素也在动物管理中作为生长促进剂用于饲养动物。在该领域中已知这类化合物作为促进生长的类固醇用于诸如牛、羊、猪、家禽、兔子等动物。促进动物生长的释放体系描述于例如美国专利5，401，507、美国专利5，288，469、美国专利4，758，435、美国专利4，686，092、美国专利5，072，716和美国专利5，419，910中。
NSAID在本领域是为人熟知的。属于这类的化合物种类包括水杨酸衍生物、对氨基苯酚衍生物、吲哚和茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、氨茴酸(fenamates)、烯醇酸和链烷酮。NSAID通过不可逆或可逆抑制环氧酶来干扰前列腺素的生物合成而发挥其活性。还包括COX-2抑制剂，通过抑制COX-2受体发挥作用。这类化合物具有止痛、退热及非甾族消炎性能。属于这类的化合物描述于例如“Goodman andGilman”的第27章第617-658页或Foye所编书的第22章第561-590页及美国专利3，896，145、美国专利3，337，570、美国专利3，904，682、美国专利4，009，197、美国专利4，223，299和美国专利2，562，830以及“默克索引”中所列的特殊药剂。
大环内酯是一类包含多元内酯环的抗菌素，环上连有一个或多个脱氧糖。大环内酯一般是抑制细菌的，但已显示在高浓度时对非常敏感的有机体是杀菌性的。大环内酯对革兰氏阳性球菌和杆菌是最有效的，虽然它们对某些革兰氏阴性有机体也确实具有一些活性。大环内酯通过可逆连接50 S核蛋白体亚单位来抑制细菌蛋白合成而发挥其抑制细菌活性。(“Goodman ＆ Gillman的治疗的药理基础”第9版，J．G．Hadman和L．E．Limbrid编，第47章，1135-1140页，McGraw Hill，纽约(1996))。
大环内酯类是无色的且通常为晶体。该化合物在接近中性溶液中一般是稳定的，但在酸或碱性溶液中只具有有限的稳定性。这是因为糖苷键在酸中水解而内酯环在碱中皂化(“药物化学原理”第2版，W．F．Foye编，第31章，782-785页，Lea ＆ Febiger，费城(1981))。因此，需要用于非肠道注射例如静脉、肌肉、皮下施用大环内酯抗菌素的药物组合物或兽医组合物。
本发明中的生物活性药剂可以是大环内酯，因为大环内酯在许多有机溶剂中可溶而在水中只微溶。大环内酯在有机溶剂体系中的溶液通过肌肉和皮下途径施用于人和兽医实践中。
大环内酯类包括红霉素及其衍生物以及其它衍生物如azalides。红霉素(MW 733．94道尔顿)是通过一种红色链霉素(Streptomyceserythreous)的生长而生产的大环内酯抗菌素的普通名称。它是三种红霉素A，B和C的混合物，主要由红霉素A组成。其化学名称为(3R*，4S*，5S*，6R*，7R*，9R*，11R*，12R*，13S*，14R*)-4-[(2，6-二脱氧基-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基)-氧基]-14-乙基-7，12，13-三羟基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6[[3，4，6-三脱氧基-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖-己吡喃糖基]氧基]氧杂环十四烷-2，10-二酮，(C37H67NO13)。
红霉素对许多革兰氏阳性和一些革兰氏阴性细菌以及其它有机体包括支原体、螺旋体、衣原体和立克次氏体具有广泛且基本是抑制细菌的作用。在人体中，发现它在治疗许多感染方面是有用的。发现其在兽医实践中广泛用于治疗感染性疾病如牛、猪和羊的肺炎、乳腺炎、子宫炎、鼻炎和支气管炎。
红霉素的其它衍生物包括碳霉素、clarithromycin、交沙霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、蜜柑霉素、三冈霉素、竹桃霉素、原始霉素、rokitamycin、蔷薇霉素、roxithromycin、螺旋霉素、泰乐菌素、三乙酰夹竹桃霉素和维及尼霉素。与红霉素一样，许多这类衍生物也作为组分混合物存在。例如，碳霉素就是碳霉素A和碳霉素B的混合物。柱晶白霉素以各种比例的组分A1，A2，A3，A9，B1-B4，U和V的混合物存在。组分A3还已知为交沙霉素而柱晶白霉素V还已知为三冈霉素。麦迪霉素的主要成分为麦迪霉素A而次要成分为麦迪霉素A2，A3和A4。同样，蜜柑霉素为几种组分，蜜柑霉素A和B的混合物。蜜柑霉素A还已知为维及霉素M1。原始霉素由原始霉素IA，IB和IC(分别与维及霉素B2，B13和B2相同)及原始霉素ⅡA和ⅡB(与维及霉素M1和26，27-二氢维及霉素M1相同)组成。螺旋霉素由三种组分，螺旋霉素Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ组成。维及霉素由维及霉素S1和维及霉素M1组成。所有这些组分均可用于本发明。这些大环内酯的来源是从业者熟知的并描述于参考文献如“默克索引”12版，S．Budarari编，Merck ＆ Co．，Inc．WhitehouseStation，新泽西州(1996)中。
azalides为与红霉素A有关的半合成大环内酯抗菌素，并显示了与其类似的溶解特性。azithromycin的结构是已知的。有用的azalide化合物公开于EP 508699中，在此引用作为参考。大环内酯化合物相应的碱和酸加成盐和酯衍生物也考虑用于本发明。这些盐由相应的有机或无机酸或碱形成。这些衍生物包括常规的盐酸盐和磷酸盐及乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯。这些衍生物可具有不同的名称。例如，竹桃霉素(oleandomycin)的磷酸盐为竹桃霉素(matromycin)而竹桃霉素(oleandomycin)的三乙酰基衍生物为三乙酰夹竹桃霉素。Rokitamycin为柱晶白霉素V4-B-丁酸盐、3B-丙酸盐。
其它的抗菌素也可用作本发明实践中的生物活性药剂。
生物活性药剂可以为例如肽或蛋白质。生物活性药剂也可以是一种物质或其代谢前体，它能够促进细胞和组织的生长和生存，或者增加功能单元例如血球、神经元、肌肉、骨髓、骨细胞和组织等的活性。例如，生物活性药剂可以是一种神经生长促进物质，例如神经节苷脂、磷脂酰丝氨酸、神经生长因子、脑源神经营养因子、成纤维细胞生长因子等。为了促进组织生长，生物活性药剂可以是硬或软组织促进物质或其组合物。适宜的组织生长促进剂包括例如纤连蛋白(FN)、内皮细胞生长因子(ECGF)、牙骨质附着提取物(CAE)、人生长激素(HGH)、牙周韧带细胞生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)、动物生长激素、血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、蛋白质生长因子白细胞介素-1(IL-1)、转化生长因子(TGF．β．-2)、胰岛素样生长因子Ⅱ(ILGF-Ⅱ)、人体α-凝血酶(HAT)、骨诱导因子(OIF)、骨形态发生蛋白(BMP)或由其衍生的蛋白质、脱矿质的骨基质、及其释放因子。而且，药剂可以是骨生长促进物质如羟磷灰石、磷酸三钙、二或多膦酸、抗雌激素、氟化钠制剂、磷酸根与钙的比例类似天然骨质的物质等。骨生长促进物质可以是例如骨片、骨晶、或骨和／或牙的无机成分、合成羟磷灰石的形式、或其它适当形式。该药剂可通过例如抑制骨吸收、促进骨矿化、或抑制钙化而进一步治疗骨代谢紊乱如异常钙和磷酸盐代谢。见例如Benedict等人的美国专利4，939，131、Gall等人的美国专利4，942，157、Young的美国专利4，894，373、Walsdorf等人的美国专利4，904，478、和Baylink等人的美国专利4，911，931、Hayward等人的美国专利4，916，241、Peterlik等人的美国专利4，921，697、Bolander等人的美国专利4，902，296、Urist的美国专利4，294，753、Urist的美国专利4，455，256、Urist的美国专利4，526，909、Urist的美国专利4，563，489、Urist的美国专利4，596，574、Urist的美国专利4，619，989、Urist的美国专利4，761，471、Urist的美国专利4，789，732、Urist的美国专利4，795，804、和Urist的美国专利4，857，456，在此引入其公开内容作为参考。
再次，生物活性药剂或生物活性试剂可以是抗肿瘤剂、抗肿瘤药或抗癌药剂。
生物活性药剂可以例如不带电的分子、分子复合物、盐、醚、酯、酰胺的形式或其它形式包含在组合物中以提供有效的生物或生理活性。
关于本发明实践中有用的生物活性药剂，还可参考Williams和Chern的美国和PCT申请“含有氢化蓖麻油的长效可注射制剂”，1998年9月14日提交，美国序列号09／15277，PCT申请号US98／190，由美国申请序列号60／067，374要求优先权，在此将其引入作为参考。
由前述，生物活性药剂可被改变。适用于本发明配制物中的量可由技术人员根据本领域的知识而无需过多的实验来决定，并且本公开内容考虑了医学、兽医或药物领域技术人员通常所考虑的因素，如所涉及的物种、年龄、重量、常规健康状况、主体或病体或动物或人的性别、及治疗条件和LD50(半数致死量)以及生物活性物质的其它特性。
因此，本发明组合物的施用最终将根据参与病体或主体或动物或人健康护理的专业人员如内科医生或兽医，或如果是专用的，牙医的学识和方案来完成。特殊组合物的挑选将依赖于恶劣条件或治疗条件，该选择由参与健康护理的专业人员确定。可以使用注射施用法或其它将液体施用到或施加进入组织的方法。施用于病体、主体、动物或人的组合物的量和浓度一般将足以完成所预期的任务。为了施用生物活性药剂，其量和释放速率将遵循生物活性药剂制造者的建议。一般，生物活性药剂在液体聚合物配制物中的浓度可以为0．01mg每克混合物至400mg每克混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了一种控制释放疏水生物活性物质的液体聚合物组合物，包括(a)1-30％w／v疏水生物活性物质；(b)1-20％w／v聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物；(c)亲水和亲脂溶剂的混合物，其中亲水和亲脂溶剂的体积比为约80∶20-约5∶95。
在某个优选的实施方案中，生物活性物质如至少一种疏水生物活性物质以1-10％w／v，更优选5-10％w／v的浓度存在。
在另一个优选的实施方案中，聚合物如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物以1-10％w／v，更优选1-5％w／v的浓度存在。
在另一个优选的实施方案中，聚合物如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物与生物活性物质如至少一种疏水生物活性物质的重量比为1∶1或更小；更优选为0．5∶1-1∶1。
在另一个优选的实施方案中，亲水和亲脂溶剂的体积比为约65∶35-约35∶65。
本发明另一方面提供了一种控制释放疏水生物活性物质的液体聚合物组合物，包括(a)疏水生物活性物质；(b)聚(丙交酯-共-乙交酯)；(c)甘油缩甲醛和甘油三乙酸酯的混合物。
本发明另一方面提供了一种控制释放至少一种生物活性物质例如至少一种疏水生物活性物质的方法，该方法包括用此处所述的液体聚合物组合物注射动物。
除了以上所述，此处所用下列术语定义如下(除非另外说明)“聚合物”包括“共聚物”；“共聚物”为聚合至少两种单体得到的聚合物；因此，“共聚物”可以包括“三聚物”或由两种、三种或多种单体得到的聚合物。
“疏水生物活性物质”表示用于人或动物保健的化合物，其在室温下水中溶解度＜2％，优选＜1％。适用于本发明的疏水生物活性物质的实例包括但不限于除虫菌素(例如双氢除虫菌素、eprinomectin等)、milbemycins、苯基吡唑，nodulisporic acid及诸如美国专利5，399，582和WO 96／29073所公开的衍生物，雌二醇苯甲酸酯、去甲雄三烯醇酮乙酸酯、黄体酮、炔诺酮、不溶于水的NSAID等。
“聚(丙交酯-共-乙交酯)”表示乳酸和乙醇酸的共聚物，丙交酯和乙交酯的比例为95∶5-50∶50，优选75∶25-65∶35。乳酸可以是d-或1-或d1-乳酸。共聚物可以是以上定义参数范围内的单一共聚物或共聚物的混合物。
“亲水溶剂”表示与水互溶的溶剂，优选当与水混合比例为1∶9-9∶1时形成单一相溶液者。适于本发明的亲水溶剂的实例包括但不限于甘油-缩甲醛、甘油糠醛、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、异亚丙基甘油、双丙甘醇甲基醚及其混合物。
“亲脂溶剂”表示与水不混溶的溶剂，优选室温下在水中的溶解度小于10％。适于本发明的亲脂溶剂的实例包括但不限于甘油三乙酸酯、苯甲酸苯甲酯及其混合物。
一旦注射，本发明的液体组合物能够提供长期药物释放，而不像典型的现存液体可注射制剂那样脉冲式药物释放。不受理论约束，假设一旦注射，本发明的液体制剂开始时形成带有一层由液核周围的聚合物制成的薄膜的补给站(看起来是“半固态的”)，同时一部分亲水溶剂携带着用它溶解的生物活性化合物从补给站扩散开去。开始时从补给站的药物释放主要通过薄膜渗透进行。在给定的聚合物和药物浓度下，薄膜渗透和起始药物释放速率是由亲水和亲脂溶剂在液态载体中的比例控制的。经过一段时间，补给站失去了其液态载体而聚合物的降解逐渐变成主要的药物释放机理。因此适当调节液体配制物组合物允许渗透控制和侵蚀控制药物释放的交叠并得到可经过长时间的平缓且扩展的药物释放框架。因此，补给站生物降解，不必希望受任何特殊理论的限制，不必形成与现有技术组合物有联系的固体或其它物理形态。
本发明液体组合物中亲脂溶剂的存在减少了生物活性化合物的起始释放，因此消除了其中使用大部分亲水载体的现存液态可注射制剂的典型脉冲式药物释放。亲水溶剂的存在更易形成聚合物薄膜而防止了生物活性化合物的沉淀，因此使得出现比只使用亲脂载体时更高水平的药物释放。在本发明中，优选的亲水∶亲脂溶剂比为80∶20-20∶80，最优选为65∶35-35∶65。
其它可能影响本发明液体配制物性能的因素包括(1)聚合物，例如PLGA聚合物浓度，(2)生物活性化合物与聚合物的比例，(3)聚合物中共聚单体，例如丙交酯∶乙交酯的比例，和(4)聚合物的分子量。因素(3)和(4)是本领域熟知的(见此处所引文献)。但是，本发明与现存技术的显著差别特别在于(1)和(2)方面。
本发明的液体配制物含有不超过20％的聚合物，例如PLGA聚合物，优选少于10％的聚合物，以保持相对恒定的药物释放速率同时确保相当长的药物释放持续时间(大于3个月)。因此本发明配制物中聚合物，例如PLGA的浓度与已知配制物中的形成鲜明对比，后者规定了相当大比例的聚合物如PLGA聚合物。液体配制物中生物活性物质的浓度可为1％-30％。优选聚合物，例如PLGA聚合物与生物活性化合物的比例小于或等于1∶1；该比例显著小于通常所规定者。在此处所描述的范围内，较高的聚合物浓度降低药物释放速率，并且提高聚合物∶生物活性化合物的比例也降低释放速率。
液体组合物可通过在无菌可注射产品所用的常规生产条件下将所有固体组分溶解在载体中而制备。本发明组合物可包含通常用于非肠道注射制剂中的另外的惰性物质，包括但不限于抗微生物剂、抗氧剂等。
本发明液体组合物可通过肌肉或皮下注射施用于温血动物如人、牛、羊、猪、狗、马、猫等(例如哺乳动物如人及陪伴动物和饲养动物)。该制剂一般制成含有1-30％，优选1-10％生物活性化合物。例如，在治疗50kg体重牛的约1ml优选剂量体积中，该制剂在每ml溶液中含有50-100mg或约5-10％w／v除虫菌素化合物。但是，根据化合物的活性及所治疗的动物，低至1％的生物活性化合物也是可用的。
下列实施例用于说明本发明而不应理解为是以任何方式对本发明加以限制。实施例1制备含有6-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫五氟苯基)-4-(三氟甲硫基)吡唑的长效可注射制剂将聚(DL-丙交酯／乙交酯)75／25(PLGA，0．25g)溶解在足量的甘油-缩甲醛中得到2．5ml溶液。在另一个单独的烧瓶中将聚(DL-丙交酯／乙交酯)75／25(0．25g)溶解在足量的甘油三乙酸酯中得到2．5ml溶液。将两种PLGA溶液充分混合并加入到盛有活性组分(0．50g)的烧瓶中。混合烧瓶中的物料直到活性组分溶解，并将所得溶液无菌过滤到一个小瓶中密封。实施例2制备含有双氢除虫菌素的长效可注射制剂按照实施例1的一般步骤得到下列双氢除虫菌素制剂
*TA=甘油三乙酸酯；GF=甘油-缩甲醛为了对比，即说明与现有技术中的组合物相比，在本发明中使用了多多少的溶剂在本实施例的制剂1中，甘油三乙酸酯亲脂溶剂以约16．45wt％存在。在本实施例的制剂2中，甘油三乙酸酯亲脂溶剂以约29wt％存在。在本实施例的制剂3中，甘油三乙酸酯亲脂溶剂以约42wt％存在。在本实施例的制剂4中，甘油三乙酸酯亲脂溶剂以约43wt％存在。实施例3制备含有eprinomectin的长效可注射制剂按照实施例1的一般步骤得到下列eprinomectin制剂
为了对比，即说明与现有技术中的组合物相比，在本发明中使用了多多少的溶剂在本实施例的制剂2中，甘油三乙酸酯亲脂溶剂以约45wt％存在。并且，注意到在根据本发明的制剂中亲脂溶剂可以是所用溶剂体积的100％，如上述一般性说明中所讨论的。实施例4含有6-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-硫五氟苯基)-4-(三氟甲硫基)吡唑的长效可注射制剂对付狗身上跳蚤的活性使用实施例1的制剂以单次皮下剂量10mg／kg治疗3只小猎兔犬。狗在治疗前后至少各6小时内禁食。在第1天(第0天=施用药物当天)让动物侵染约100只跳蚤。在侵染约48小时后梳理动物、清点跳蚤并除去。在第12天和第26天侵染动物，并且在侵染约48小时后梳理、清点跳蚤并除去。以后大约隔一个月重复进行侵染／清点。
在治疗后第0天的1、2、3和6小时，治疗后第1天即在24小时，以及如果观察到呕吐时从动物身上采集血样。当跳蚤计数确定时也采集血样。治疗6小时后每小时观察一次动物是否呕吐。证明在＞12个月时间内效率接近100％而被治疗动物没有发生呕吐。各个狗的血浆水平曲线示于图1中。实施例5长效双氢除虫菌素制剂在牛身上的血浆水平曲线在用实施例2的双氢除虫菌素制剂1、2和3处理的健康牛身上测定双氢除虫菌素的血浆水平。将每种制剂以单次皮下注射剂量1mg／kg施用到5只牛身上(一般体重为125-250kg)。对每个被处理的动物在第1-7(每天)、10、14天及其后15周内每周采集10ml haparinized血样。血浆水平曲线(每组中为5只动物的平均值)示于图2。实施例6长效eprinomectin制剂在猪身上的血浆水平曲线在用实施例3的eprinomectin制剂2处理的猪身上测定eprinomectin的血浆水平。用实施例3的制剂2以1．5mg／kg的剂量对3只猪(在第-50天接种2，000个传染性鞭虫属本身的卵，并在第0天口服15，000个传染性结节线虫种的幼虫)进行皮下注射。在第3、7天及其后每周从各动物身上采集10ml血样。血浆水平曲线示于图3(药物／PLGA在100甘油-缩甲醛中的交替制剂)。
***经过详细说明本发明优选实施方案，应该理解由附加权利要求规定的本发明不应被限制在上述说明所列的特殊细节中，因为其中许多明显的变化在不背离本发明精神和范围的情况下也是可行的。
权利要求
1．一种控制释放疏水生物活性物质的液体聚合物组合物，其包括(a)1-30％疏水生物活性物质；(b)1-20％聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物；其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物与疏水生物活性物质的重量比为1∶1或更小；和(c)亲水和亲脂溶剂的混合物，其中亲水和亲脂溶剂的体积比为约80∶20-约5∶95。
2．权利要求1的组合物，其中所述生物活性物质以约1-10％存在。
3．权利要求1的组合物，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物以约1-10％存在。
4．权利要求1的组合物，其中所述亲水和亲脂溶剂的比例为约65∶35-约35∶65。
5．权利要求1的组合物，其包括(a)1-10％疏水生物活性物质；(b)1-10％聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物与疏水生物活性物质的重量比为1∶1或更小；(c)亲水和亲脂溶剂的混合物，其中亲水和亲脂溶剂的体积比为约65∶35-约35∶65。
6．权利要求1的组合物，其包括(a)5-10％疏水生物活性物质；(b)5-10％聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物与疏水生物活性物质的重量比为1∶1或更小；(c)亲水和亲脂溶剂的混合物，其中亲水和亲脂溶剂的体积比为约65∶35-约35∶65。
7．权利要求1的组合物，其中所述生物活性物质选自fipronil、除虫菌素、双氢除虫菌素、eprinomectin、milbemycins、nodulisporicacid及其衍生物、雌二醇苯甲酸酯、去甲雄三烯醇酮乙酸酯、黄体酮和炔诺酮。
8．权利要求1的组合物，其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的丙交酯∶乙交酯的比为约95∶5-约50∶50。
9．权利要求1的组合物，其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的丙交酯∶乙交酯的比为约75∶25-约65∶35。
10．权利要求1的组合物，其中所述亲水溶剂选自甘油缩甲醛、glycofural、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、异亚丙基甘油、双丙甘醇甲基醚及其混合物。
11．权利要求1的组合物，其包括(a)5-10％疏水生物活性物质；(b)5-10％聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其中聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的丙交酯∶乙交酯比为约75∶25-约65∶35，并且聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物与疏水生物活性物质的重量比为1∶1或更小；(c)甘油缩甲醛和甘油三乙酸酯的混合物，其中甘油缩甲醛和甘油三乙酸酯的体积比为约65∶35-约35∶65。
12．在包括人的动物体中控制释放疏水生物活性物质的方法，其包括用权利要求1的液体聚合物组合物对所述动物进行注射。
13．一种液体聚合物组合物，其包括(a)约1-30％至少一种生物活性物质；(b)约1-20％至少一种生物相容聚合物，其中聚合物与生物活性物质的重量比为1∶1或更小；和(c)至少一种亲脂溶剂或至少一种亲水溶剂和至少一种亲脂溶剂的混合物，其中亲水和亲脂溶剂的体积比为约80∶20-约0∶100，和／或其中亲脂溶剂以至少约16．5wt％的量存在。
14．在包括人的动物体中控制释放疏水生物活性物质的方法，其包括用权利要求13的液体聚合物组合物对所述动物进行注射。
全文摘要
通过使用在亲水和亲脂溶剂的混合物中包括聚合物如聚(丙交酯－共－乙交酯)共聚物的液体聚合物组合物实现了疏水生物活性物质在体内的长期控制释放而未发生药物“脉冲式”释放。
文档编号B32B5/00GK1293553SQ99804136
公开日2001年5月2日 申请日期1999年3月18日 优先权日1998年3月19日
发明者R·T·彻恩, J·R·青格尔曼 申请人:麦克公司