掺入有干细胞或其它生物活性物质的外科缝合线的制作方法

专利名称：掺入有干细胞或其它生物活性物质的外科缝合线的制作方法
技术领域：
本发明涉及在医疗装置，尤其是外科缝合线和组织支架中固定生物活性材料，如 干细胞、其它生物细胞、生物活性分子，尤其是生长因子和其它有治疗价值的材料，以及这 种缝合线和支架在将这些材料可控地输送到患者，更具体而言，需要其的目标组织部位中 的应用。因此，除了医疗装置构件(construct)、前体(precursor)、试剂盒和包装系统，本 发明还提供了制作和使用这些材料的方法，并具体包括这样的新材料和方法其使医务人 员能够在手术室或其它医疗程序环境下以有益的方式利用从患者中提取的生物活性材料 (例如，自体移植材料)，这通过随后将这些移植材料(或它们的同种异体相等物)以治疗 构件的方式重新引入伤口或目标手术部位来进行。
背景技术：
外科缝合线通常但不是专门地广泛用于各种医疗程序中，以使人体的皮肤、内部 器官、血管和所有其它组织在被损伤或手术切断后保持在一起。除了用作组织紧固件，缝合 线和其它细长的线状医疗装置还可以用作目标组织部位的新组织生长如肌腱修复的组织 支架或结构支撑物，或者在目标组织部位的新组织生长如肌腱修复期间的组织支架或结构 支撑物。缝合线作为单独的线状材料或作为组合有针的整体件(one-piece unit)可以各 种形式获得，从单丝到复丝到编织和编制的长丝(filament)构造。它们可以由各种生物相 容性材料制成，范围从不可吸收材料，如纤维素(棉线、亚麻线)、蛋白质-纤维素(蚕丝)、 处理过的胶原蛋白(羊肠线)、尼龙、聚酯、聚丙烯、芳香族聚酰胺(“芳纶”)、聚四氟乙烯、 钢、铜、银、铝、各种合金及其类似物，包括许多专利聚合物和复合材料，到生物可吸收(或 生物可降解或生物易蚀)合成材料，如乙醇酸和乳酸的聚合物和共聚物1234。后者——生 物可吸收材料——的使用常常是优选的，因为它避免了对除去缝合线的额外外科程序(以 及与其相关的生物干扰)的需要。除了生物相容性，优选的缝合线材料还应该具有好的拉伸强度、与末端终止手段 (如捆系或打结)相容、并且能够在缝合过程中以最小的摩擦和磨损穿过组织。同样，在 缝合线穿过可能有液体渗出问题的皮肤或其它屏障的情况下，芯吸特性降低的缝合线，例 如具有疏水表面特性的缝合线是优选的。但除了这些期望的操作特性之外，也期望缝合 线——必然被免疫系统视为“外源”的材料——不引起炎症反应或促进感染。甚至更优选的 是积极地防止或抑制炎症和感染的缝合线，其不仅封闭伤口而且积极地促进充分愈合。例 如，除了为受伤的组织提供结构支持，也期望组织支架与粘附细胞和入侵细胞相互作用，并有效地引导细胞生长和新组织发育，例如，通过释放生物活性分子，如生长因子和细胞因子 [^jAL Tessmar, Joerg "Matrices and Scaffolds for Protein Delivery in Tissue Engineering", Advanced Drug Delivery Reviews, 59 (4-5) :274-291 (May, 2007), ^Mxt 参考被并入本文]。当基体材料和具体构造的选择不提供所有期望的特性时，用实现额外益处，例如 但不限于抗微生物特性、摩擦学特性、生物相容性特性和促进组织生长或修复的特性的材 料涂布缝合线，是本领域已知的。特别感兴趣的是将生物活性分子如生长因子包含于缝合 线涂层中。例如，涂覆有各种生长因子分子的生物可降解基体的缝合线的使用已经显示，导 致应用部位的组织再生提高[Dines，Joshua等，"Biologies in Shoulder Surgery :Suture Augmentation and Coating to Enhance tendon repair",Techniques in Orthopaedics Biologies in Shoulder Surgery, vol. 22(1) :20-25, (March 2007)]。然而，尽管从合成 生产中引入的选定的生长因子已经证明是有益的，但它们生产成本高，并且可能在患者中 产生不利反应。此外，组分的选定混合可能并不具有与内源组织和液体相关的需要范围的 治疗活性。对于内源性物质，移植材料，如骨髓和脂肪组织以及从其中分离的具体组分，如生 长因子和干细胞或祖细胞，也可用在缝合线和组织支架的背景下。与合成材料——其机制 和形式(modality)常常无法充分理解——相反，已知内源组织、细_1Middleton, John et al. , "Synthetic Biodegradable Polymers as Medical Devices", Medical Plastics and Biomaterials Magazine(March,1998).2Shalaby, W et al. , "Absorbable and biodegradable polymers，，，CRC Press, ISBN :0849314844(2003).3Kotwal VB et al. ,"Biodegradable polymers :Which,when and why ？ Indian J Pharm Sci，69 (5) :616-625(2007).4 美国专利 6，838，493，授予 Williams 等(2005).胞和分子的移植导致促进组织生长的共生、协同效应。尽管移植物和移植材料可 以从预期的受体(自体移植物)或匹配的供体(同种异体移植物)获得，但前者有几个明 显的优势，如内在的生物相容性、易得和可用性以及成本低。在移植材料的背景下，干细胞特别备受关注，其不但有能力分化成各种组织，而且 也有能力引发其它生物学过程，发送影响其它细胞分化、细胞向特定组织区域募集和/或 免疫调节系统调节的化学信号(因而促进快速愈合，并具有减少肿胀和减少瘢痕组织形成 的潜在的额外益处)。尽管本领域中有大量配置有这些治疗和/或生物活性物质的缝合线的例子(参 见，例如Brotz等的美国专利第6，264, 675号，以及Olmo等的美国专利公开2006/0047312、 Mopek等的美国专利公开2008/0171972，其全部通过引用被并入本文)，但这些技术常常 关注的是^^，尤其是那些提供给缝合线表面抗微生物特性或有限量的预定类型的生 物活性分子，如特定生长因子的表面涂层，其常常通过重组技术在无菌生产环境中进行生 产。然而，由于感兴趣的涂层在插入过程中被基本上除去(例如，通过与邻近组织接触而被 擦去或剥去)或在引入后快速分散，这些预制的合成涂层系统在生物学环境的背景下常常表现欠佳。很少有足够浓度和密度的生物活性物质在缝合线(以及与其相关的生物活性物 质)发挥其有益效果所需的必要时间内维持在目标部位。尽管通过给缝合线表面提供过量 的生物活性物质这种结果可以逆转，但高局部浓度的生物活性物质可以导致有害、甚至有 毒的作用。此外，考虑到制备某些生物活性物质，尤其是天然和合成的生长因子的高成本， 这不是有成本效益的方案。除了如上所述的缺点，预制涂层系统也不会容易适于与移植物和移植材料一起使 用，不论移植物和移植材料是从预期受体(自体移植物)还是匹配的供体(同种异体移植 物)中提取的。输送移植材料的目前可用选择方案通常包括将材料直接注射到感兴趣的区 域，或者在插入之前将材料注射到骨移植物或骨移植替代物中。然而，在任一情况下，通常 都没有系统将材料固定在感兴趣的区域。因此，通过将生物活性物质整合在外科紧固件和组织支架(本文通常称为“缝合 线”)中，本发明满足了本领域中对可控、长期输送感兴趣的生物活性物质，如干细胞和/ 或治疗剂到目标组织部位的需要。本发明不仅提供了这些生物活性分子的捕获和输送，而 且也提供了促进利用提取的组织和液体的独特配置，不论所述组织和液体是从预期受体 (即，自体移植材料)还是从选定的供体有机体(即，同种异体的、同源的或异源的移植材 料)提取的，以及合成产生的或从细胞培养物(重组移植材料)产生的材料。具体地，本发 明的医疗装置构件、前体、试剂盒和包装系统的实施方式相对于现有技术具有独特的和有 价值的优势，包括(i)从患者中提取的生物活性物质可以由医务人员插入到缝合线构件 的内芯中(而不是间接地制成预制状态)；(ii)干细胞和祖细胞以及感兴趣的其它细胞可 以固定在感兴趣的点、在有价值的其它材料附近和在设置有必要渗透性和生物降解性的外 鞘中；和(iii)含有生物活性物质的生物可降解颗粒可以以固定材料而不影响组装的缝合 线的整体柔韧性的方式掺入内芯中。

发明内容
本发明主要是提供外科缝合线或细长的、线性的或线状的(thread-like)组织支 架，其中径向截面包含至少两个同心区域，其部分由结构和功能性区分，以及其中至少一个 内部区域部分地包含干细胞或其它生物活性剂或治疗剂，并且所述构件可以在引入到意图 宿主组织之前被组装。两个区域可以共享共同的元件或者具有完全独立的组成。在最简 单的构件中，具有多孔性质或生物可降解性质(或其组合)的中空纵向结构或鞘围绕纵向 内部区域或芯，所述纵向内部区域或芯部分地包含干细胞或其它治疗物质。可选地，所述 鞘和芯可以包含共同的结构元件，并且区分因素可以是每个中存在的生物活性物质的性质 和密度，例如编织缝合线，其形成多孔结构，并且其中所述芯包含内部同心区域——其中孔 含有更高浓度的干细胞，而所述鞘含有外部同心区域——其中孔含有阻碍物质(barrier material)，所述阻碍物质往往会减小该区域中干细胞的浓度并因而在一段时间内减少细 胞或其它治疗物质从芯迁移到周围组织中。因此，本发明的一个目的是提供外科缝合线或细长的线性组织支架，其具有外表 面和内芯，其中(i)所述内芯由一个或多个同心内部区域组成，所述同心内部区域中的一 个或多个含有一定浓度的分散在其中的生物活性物质，如生物细胞或治疗剂；和(ii)所述 外表面由一个或多个径向布置在所述内芯周围的同心外部区域或层，以控制所述生物活性物质从所述内芯迁移到所述外表面。如下面所更加详细地描述的，通过利用任何合适的方法，范围从离子结合或共价 结合到吸附或吸收到简单的物理捕获，不论俘获(entrapment)、缠结(entanglement)或夹 带(entrainment)，所述内芯将感兴趣的生物活性物质保持相在对固定的状态。所述内芯可 以采取多孔、长丝状或编织结构的形式，或者可选地，可以采取更加流体的或粘滞的形式， 如举例来说水凝胶、乳剂或泡沫，或可选地，如卷制的(rolled)或成卷的(coiled)薄膜层。 内芯还可以包含或掺入有助于生物细胞生存或生长的物质，如培养液、自身的或同种异体 的液体，尤其是含有白蛋白的介质。外表面起保护套的作用，其抑制生物活性物质的过早移除或迁移或者在操作过程 中芯被外来物质或感染物质污染。外表面可以布置在内芯的长度上，其通过将一个相对移 动(例如，滑动、拉伸)到另一个中或将一个相对移动(例如，滑动、拉伸)到另一个上，或者 可选地通过包绕芯的径向外围，或者在另外的实施方式中，通过以液体形式施用到所述芯， 然后转变成相对固体状态。外鞘可以由薄膜组成，当内芯从分液管(dispensing tube)中 取出时，所述外鞘被挤压或涂布到含有细胞或生物活性物质的缝合线芯的外部。热塑料、溶 剂基涂层和聚合涂层在这种方法中具有特殊的价值。外鞘也可以采取多孔、编制(braided)或编织(woven)鞘、保护性薄膜样层的形式 或其组合。外表面还可以包括或掺入(a)生物可降解组分，其在目标生物学环境中防止生 物活性物质的流失直到缝合线处在适当的位置；(b)颗粒物质，其从物理上阻隔下面内芯 的孔或间隙以抑制迁移；或者(c)其组合。其还可以包括或掺入提供有益特性的组分，例 如，对生物组织具有结合亲和性的物质(例如，组织结合部分，如纤维蛋白、肝素、凝集素、 选择素、噬菌体展示产品、适配体或生物相容性粘合剂，如氰基丙烯酸酯)；治疗剂，如抗微 生物剂、抗生素、抗凝血剂以及类似物；防潮的疏水性物质；粘性、润滑或粘合物质；脂肪酸 和/或唾液酸部分。尽管本发明并不限于具体的生物活性物质，但是本发明特别适合运输和输送生物 细胞，如干细胞、前体细胞和分化的细胞，以及各种移植物和移植材料，包括自体的、同源的 和异源的移植材料，如骨髓和结缔组织。本发明的另外一个目的是提供外科缝合线或组织支架，其具有表面，所述表面包 含第一层的柔韧附件，例如，从表面突出的短的、尖状的或毛状的纤维，第一层被第二层的 生物可降解物质覆盖，所述生物可降解物质将附件的突出端与外表面结合以最初为外表面 提供相对光滑的外形，所述生物可降解物质在生物学环境中降解并释放所述突出端以为外 表面提供相对粗糙的外形。本发明的又一个目的是提供能被组装成本发明缝合线或支架的缝合线前体构件， 所述前体构件包括(i)固定长度的内芯，其能够保持一定浓度的生物活性物质，所述内芯 包括近端部分和远端部分；和(ii)处于压缩状态的编织鞘，其仅布置在内芯近端周围，使 内芯的远端暴露，其中编织鞘可以转换成同时覆盖所述内芯近端和远端部分的延长状态， 以抑制所述生物活性物质从所述内芯中迁移出来，此外，其中所述编织鞘的压缩状态长度 范围为其延长状态长度的5到90%，更优选为10到70%，甚至更优选为10到40%。如上， 内芯可以采取多种可选的形式，从多种长丝——编织的、编制的或独立的形式到卷制的或 成卷的薄膜层到多孔单丝。
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本发明的又一个目的是提供外科缝合试剂盒，其由可灭菌包装中的缝合线前体构 件，任选地组合有一种或多种附加的缝合线、缝合针或其它医疗装置而组成，所述包装具有 多个分离的隔室，包括(i)第一隔室，其含有贮存件(reservoir)和注入口，所述贮存件安 置包含暴露的内芯部分的缝合线前体构件远端部分，以及通过所述注入口，生物活性物质 可以被引入，( )第二隔室，其安置缝合线前体构件近端部分，所述缝合线前体构件近端部 分包含一个或多个编织鞘层；和(iii)任选的第三隔室，其包含一种或多种缝合线、缝合针 或其它医疗装置。第一隔室还可以包括吸出口，用于从贮存件清除过多的生物活性物质。 第二隔室优选地包括保持一个或多个编织鞘层处于压缩状态的装置，并且还可以包括第二 个注入口，通过该第二个注入口，第二种物质可以被引入。任选的第三隔室优选地安置连接 到所述前体构件近端的缝合针。在使用中，将缝合线或缝合线前体构件拖动穿过第一和第 二隔室，以便于在内芯上布置一个或多个编织鞘层来产生组装的外科缝合线或细长的组织 支架，其中一个或多个编织鞘层限制生物活性物质从内芯迁移出来。该包装还可以在所述 第一和第二隔室之间包括过渡缝，所述过渡缝包括狭窄的转换点，其有助于将暴露的内芯 拖拉到外鞘层中。内芯的近端和一个或多个编织鞘层的近端优选彼此连接，并连接到常规 缝合针的柄端，同时，内芯远端和一个或多个编织鞘层均可以提供有并列的止动组件，其在 鞘层充分延伸过暴露的内芯时配合并相互锁定。在一个实施方式中，鞘层远端止动件可以 与过渡缝成整体，以便当内芯充分拖动穿过所述过渡缝并进入所述第二隔室时止动组件配 合、相互锁定并抑制随后两个远端的相对移动。在并列的止动组件的另一个实施方式中，或者鞘层的远端或者芯的远端可以具有 设计的远端止动组件，其可以分别卷曲或另外啮合芯或鞘的未经装饰的(unadorned)远端。在上述试剂盒的优选实施方式中，第一和第二隔室通过液压分隔。在可选的实施 方式中，它们是液压连通的，任选地包括布置在该包装中第二隔室和缝合构件近端之间的 狭窄的转换点。在可选的实施方式中，外科缝合试剂盒可以包括组合有一种或多种缝合线、缝合 针或其它医疗装置的、在可灭菌包装中的外科缝合线前体构件，该包装具有多个分离的隔 室，包括(i)第一隔室，其包括贮存件和注入口，通过该注入口，生物活性物质可以被引入， 其中贮存件以变形的状态保持前体构件的远端部分，所述前体构件具有外表面和内芯并且 由交织的长丝或多孔单丝的基体组成，以便交织的长丝之间的间隙或单丝的孔具有第一大 小和形状，其足以允许引入到所述贮存件的生物活性物质迁移穿过外表面并进入内芯中； ( )转换口，前体的近端部分通过该转换口以形成外科缝合线，其中该口具有引起间隙或 孔采取第二大小和形状的设计，所述第二大小和形状足以限制生物活性物质从内芯迁移穿 过外表面；和(iii)任选的第二隔室，其邻接转换口，包含一种或多种缝合线、缝合针或其 它医疗装置。在又一可选的实施方式中，外科缝合试剂盒可以包括组合有一种或多种缝合线、 缝合针或其它医疗装置的、在可灭菌包装中的外科缝合线前体构件，该包装具有多个分离 的隔室，前体构件可以被连续地拖动通过这些隔室，并且在这些隔室中前体构件可以暴露 于不同的物质，作为一系列的同心层并入组装的缝合线中。外科缝合线前体可以任选地 包含多孔构件，并且多个分离的隔室可以任选地包含(i)第一隔室，其含有贮存件和注入口，通过该注入口，生物活性物质可以被引入，以便该物质与缝合线前体的孔相互作用；和 (ii)第二隔室，其含有阻碍物质，或使阻碍物质与前体接触的装置，以便从第一隔室拖动通 过第二隔室的前体导致在所得的缝合线构件中阻碍物质覆盖生物活性物质。除了医疗装置构件、前体、试剂盒及其包装系统，本发明的又一个目的是提供制作 外科缝合线(或细长的、线性的和/或线状的组织支架)的方法，所述外科缝合线具有外表 面和内芯，由交织的长丝或多孔单丝的基体组成，其中一定浓度的生物活性物质，如生物细 胞或治疗剂分散在整个所述内芯中，该方法包括如下步骤(a)沿着或围绕纵轴压缩或另 外处理基体，以便使交织的长丝之间的间隙或单丝的孔变形成第一大小和形状，所述第一 大小和形状足以允许生物活性物质从周围的介质迁移穿过外表面并进入内芯中；和(b)沿 着纵轴或围绕纵轴处理含生物活性物质的基体，以便使所述间隙或孔收缩成第二大小和形 状，所述第二大小和形状足以限制生物活性物质从内芯迁移穿过外表面。在该方法的背景 下，外表面可以任选地包含多孔鞘，这样，步骤(b)的处理包括沿着纵轴或围绕纵轴使所述 鞘变形，以便减小鞘层中孔口的至少一个尺寸，从而减小可能通过所述孔口的颗粒大小。可 选地，步骤(b)的处理可以包括沿着纵轴或围绕纵轴使所述鞘变形，以便压缩包含在其中 的芯周围的鞘层，其以削弱芯中生物活性物质迁移的方式进行。在优选的实施方式中，生物 活性物质包括大小能够穿过第一大小和形状的孔但不能穿过第二大小和形状的孔的颗粒。本发明的又一个目的是提供制作外科缝合线或组织支架的方法，所述外科缝合线 或组织支架具有编织或薄膜结构的外表面和由复丝或多孔单丝组成的内芯，其中一定浓度 的生物活性物质，如生物细胞和治疗剂分散在整个所述内芯中，该方法包括如下步骤(a) 提供没有周围鞘的、内芯的暴露部分；(b)使该暴露部分与含有生物活性物质的介质接触， 以便将生物活性物质夹带在芯纤维间或所述芯的孔中；和(b)处理所述芯或鞘，使所述鞘 包绕所述芯，同时生物活性物质存在于所述芯中。本发明的又一个目的是提供一种这样的方法将目标药剂应用到医疗装置的一部 分，并随后用另外的药剂或物质涂覆或覆盖该部分，以产生含有涂覆的目标药剂的医疗装 置，该方法包括以下步骤 提供无菌包装，其包括贮存件、至少一个注入口和至少一个吸出口，所述贮存件 用于安置医疗装置或其部分，所述至少一个注入口构造成允许无菌引入至少一种目标药剂 至贮存件中，以及所述至少一个吸出口构造成允许无菌排出至少一种目标药剂，其中所述 注入口和吸出口可以任选地是通用的口； 任选地通过所述至少一个注入口将有助于使目标药剂结合到医疗装置的接合 剂引入至贮存件中，并且任选地通过所述至少一个吸出口从贮存件排出任何过量的接合 剂； 通过所述至少一个注入口将目标药剂引入至贮存件中，并且使医疗装置结合、 吸收、吸附或另外固定所述目标药剂； 通过所述至少一个吸出口从贮存件排出残余的目标药剂； 任选地将冲洗物质引入至贮存件中，以便于稀释和清除过量的目标药剂，并随 后通过所述至少一个吸出口从贮存件排出所述冲洗物质；以及 通过所述至少一个注入口将一种或多种额外的目标药剂或涂层分子引入至贮 存件中，并使所述医疗装置结合、吸收、吸附或另外固定额外的目标药剂或涂层物质。
本发明的又一个目的是提供使医疗装置连续暴露于多种目标药剂或物质的方法， 该方法包括以下步骤 提供无菌包装，其包含两个或更多个分离的隔室或区域，其中第一隔室或区域 安置医疗装置或其部分并包括至少一个注入口，所述注入口构造成允许将至少一种目标药 剂无菌引入至隔室中； 通过所述至少一个注入口将目标药剂引入至第一隔室中并使医疗装置结合、吸 收、吸附或另外固定所述目标药剂；以及 将含目标药剂的医疗装置拖拉到第二隔室中，并使该装置暴露于一种或多种额 外的目标药剂或涂层分子。本领域的技术人员应该会理解，本发明的一个或多个方面能满足某些目的，而一 个或多个其它的方面能满足某些其它的目的。每个目的的所有方面可能不会同等地应用于 本发明的每一方面。因此，前述的和随后介绍的目的可以关于本发明的任何一方面可选择 地考虑。当结合附图和实施例阅读以下详细的描述时，本发明的这些和其它目的和特征将 变得更充分明显。然而，要理解的是，前述的发明概述和下面的详细描述均是优选的实施方 式，并不限制本发明或本发明其它可选的实施方式。具体地，尽管本文参考许多具体的实施 方式对本发明进行了描述，但要认识到，该描述是说明本发明，而不应该被解释成限制本发 明。本领域的技术人员可能会想到各种修改和应用，而不背离所附权利要求描述的本发明 的精神和范围。同样地，从该概述和下面描述的某些实施方式来看，本发明的其它目的、特 征、益处和优势将是明显的，并且对于本领域的技术人员而言将是非常明显的。单独从以上 和所附的实施例、数据、附图以及所有从中得出的合理推论来看，或同时考虑并入本文的参 考文件，这些目的、特征、益处和优势将是明显的。
附图简介在考虑到下面的附图简介和本发明的详细描述及其优选实施方式后，本发明的各 个方面和应用对技术人员而言将变得明显Sl描述了适合用于制作本发明外科缝合线的编织材料(10)的说明性实例，其中 交织的长丝(1 限定出相应的间隙孔或间隙(14)。该材料(右侧)具有布置在其上的相 应的非极性薄膜(16)而和(左侧)没有相应的非极性薄膜(16)布置在其上。该薄膜起阻 碍的作用，以阻塞编织材料的间隙。Sl描述了适合用于制作本发明外科缝合线的编织材料00)的说明性实例，所述 编织材料00)由常规长丝(1 和可快速降解的长丝0 编织而成。如

图1中，交织的长 丝限定出多个孔或间隙(14，24)。图的左侧描述了具有完整的可快速降解长丝的编织材料。 图的右侧描述了可快速降解长丝已经分散(降解、溶解等)后的编织材料。一部分长丝的 降解导致织物的松散和相应间隙的04)增大。Sl描述了适合用于制作本发明外科缝合线的编织材料(30)的说明性实例，所述 编织材料(30)由多条交织的长丝(1 形成，所述交织的长丝(1 限定出多个孔或间隙 (14)。图3A描述了处于压缩的“开放”状态的材料。图:3B示出了图3A材料的孔，其具有 感兴趣的物质(35)可以渗透或穿过的“开放”几何结构。图3C描述了处于延伸的“关闭” 状态的材料。图3D示出了图3C材料的孔，其具有狭窄的不可渗透的孔。
Mi是适合用于制作本发明外科缝合线的编织鞘GO)的说明性实例的照片，描述 了所述鞘从压缩状态(左侧，44)转变到延伸状态(右侧，46)。@是适合用于制作本发明外科缝合线的前体构件(50)的说明性实例的照片，该 构件由复丝内芯(52)和可扩张外鞘(51)组成。左侧描述了处于最初展开(splayed)取向 的复丝芯，以最佳暴露于生物活性物质；右侧描述了完成的缝合线构件，其中鞘布置在含有 感兴趣生物活性物质的复丝芯之上。_描述了适合用于制作本发明外科缝合线的前体构件(60)的可选择的实例，所 述前体构件(60)由薄膜状或带状芯(62)和可扩张外鞘(61)组成。描述了当薄膜状芯被 拖动或聚集进入和/或通过外鞘(中间部分)的长度(L)以产生包含于鞘中的卷制的、折 叠的或挤压的配置(右侧，62B)时薄膜状芯从未卷制的构造(左侧，62A)的转变，所述未卷 制的配置设计用来最佳暴露于生物活性物质。Ml描述了处于预组装(pre-assembled)(图7A)状态和组装(图7B)状态的本 发明外科缝合线(70)的说明性实例的侧视图。图7A描述了连接有常规缝合针(73)的预 组装缝合线(70)，所述缝合线由压缩的外鞘(71)和便于捕获生物活性物质的处于暴露或 展开配置的复丝内芯(72)组成。尽管鞘近端(75)粘附或另外组装于缝合针，但鞘(74)和 芯(76)的远端设置有配合止动元件(77，78)。图7B描述了组装的缝合线(70)和针(73) 的组合，其中外鞘(71)已经被延伸来覆盖复丝芯(未显示)，保护缝合线芯和保持在其中的 生物活性物质。在这种组装的状态下，配合止动元件(77，78)扣紧或另外锁定地啮合以防 止鞘和芯之间的相对运动。S8描述了适合用于从图6或7所示的前体缝合线/针构件组装本发明外科缝合 线的多区域包装系统(80)的说明性实例的俯视图。该包装的第一区域(81)——其采取可 延伸的袋(如所示)或刚性贮存件(未显示)的形成——安置预组装缝合线(70)暴露的 复丝芯(72)，并设置有至少一个弹性体的和/或可再密封的注入口(82)，用于引入生物活 性物质。该包装的第二区域(8 保持外鞘(71)处于其压缩状态。在该包装的外部，或可 选地在任选的第三区域(未显示)中，安置常规缝合针(7 或类似装置，缝合针被粘附或 组装到缝合线鞘的近端(7 。布置在第一和第二区域之间的液压密封件(84)削弱了生物 活性物质向第一区域外的泄露。布置在缝合针和压缩的缝合线鞘之间的夹点(8 限制缝 合线鞘的延伸，直到施加适当的操作压力。Ml描述了适合用于从图6或7所示的前体缝合线/针构件组装本发明外科缝合 线的可选择的多区域封装系统(90)的俯视图(图9A)和侧视图(图9B)。该包装的第一 区域(91)——其采取可延伸的袋(未显示)或刚性贮存件(如所示)的形式——优选以卷 曲的或另外未阻碍的配置安置预组装缝合线(70)暴露的复丝芯(72)和远端止动件(78)。 该第一区域设置有至少一个可再密封注入口(9 以引入生物活性物质，以及至少一个任 选的吸出口以清除过量的生物活性物质(未显示)。第二区域(9 保持外鞘(71)处于其 压缩状态。同样，在该第二区域中，或可选地在该包装的外部或在任选的第三区域中，放置 常规缝合针(7 或类似装置，所述缝合针被粘附或组装到缝合线鞘的近端(7 。第一和第 二区域被密封膜(94)分离，复丝芯可以被拖动或拉动通过该密封膜(94)。外鞘远端止动 件(77)优选邻近于密封膜。当还在包装中时，鞘远端止动件可以夹在手指间，并且当针被 拔出和缝合线鞘被延伸时，可以拿着鞘远端止动件，拖动或拉动其中的芯，直到配合止动元件(77，78)扣紧或另外锁定地啮合以防止鞘和芯之间的相对运动。aio描述了适合用于从常规缝合线/针构件组装本发明外科缝合线的包装系统 (100)的又一个说明性实例的俯视图。第一个包装区域(101)优选采用贮存件的形式，所述 贮存件安置要用治疗物质浸泡的缝合线远端。所述缝合线优选以卷曲的或另外未阻碍的配 置部署在第一区域中。该第一区域设置有至少一个可再密封注入口(10 以引入生物活性 物质。任选地，该区域或其它区域也可以包括吸出口以清除过量的生物活性物质或引入冲 洗剂(未显示)，或注入口可以构造成额外地实现该目的。第一液压密封件(10 将第一区 域和第二区域(104)隔开。第二区域也设置有至少一个可再密封注入口(105)，用于引入 额外的目标药剂，尤其是密封剂，以便以形成鞘层的方式用额外的材料层(一个或更多个) 覆盖缝合线表面，这在本发明的背景下帮助将生物活性物质保持在芯中。第二液压密封件 (106)将第二区域与第三区域(107)隔开，第三区域(107)安置组装到缝合线近端(155)的 常规缝合针(15 或类似装置。第三区域任选地设置有一个或多个易碎缝(108)，其有助于 打开包装和移除缝合针。在使用中，抓住针并从包装中拖出，从而将缝合线鞘从第二区域拖 动到第三区域再到包装外部，这进而将内芯从第一区域拖动通过第二、第三区域再到包装 外，以产生组装的缝合线和针的组合(未显示)，其中包含一个或多个涂布层的外鞘覆盖含 生物活性物质的内芯，因而保护缝合线芯和保持在其中的生物活性物质。Mll描述了适合用于从缝合线/针构件(160)组装本发明外科缝合线的包装 系统(110)的又一个说明性实例的俯视图。描述的包装系统包括呈管状形式的包装区域 (111)—尽管考虑任何适合的贮存件形状。包装区域优选以卷曲的或另外未阻碍的配置 安置缝合线的远端(162)。该区域设置有两个或更多个弹性体的和/或可再密封的口，第一 口(112A)适于引入结合物质、生物活性物质、冲洗物质或密封物质，以及第二口(112B)适 于在引入其它物质之前清除过量的生物活性物质。第一和第二口的安排确保了流通设计， 其中没有未经处理的小块区域。所描述的组件优选被安置来分布在无菌和保护包装中(未 显不)ο本发明详述和优选实施方式本发明涉及缝合线和缝合线前体构件，所述缝合线前体构件由含生物活性物质的 缝合线芯组成，所述缝合线芯具有布置在其上的保护外鞘或薄膜，以抑制生物活性物质的 过早清除或迁移。本文更详细描述的是适合的鞘结构、适合的缝合线芯结构、在所述结构中 固定生物细胞和治疗剂的适合的装置、在所述结构中药剂的治疗组合、输送药剂到所述结 构和组装结构的方法、使用方法以及与本发明元件有关的试剂盒和包装。尽管任何与本文描述的那些方法和材料相似或相当的方法和材料可以用于实施 或测试本发明的实施方式，现在描述优选的方法、装置和材料。然而，在描述本材料和方法 之前，要理解的是，本发明并不限于本文描述的具体分子、组成、方法学或方案，因为这些可 以根据常规试验和优化而变化。还要理解的是，说明书中使用的术语仅是为了描述具体形 式或实施方式，而并不意欲限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求限定。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人 员通常理解的意思相同。然而，在冲突的情况下，遵照本说明书，包括定义。因此，在本发明 的上下文中，以下定义适用A.本发明的元件
如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个(a，an) ”和“该(the) ”包括复数 指代，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及一个“分子”是指一个或多个分子及本 领域技术人员所知的其等价物，等等。在本发明的上下文中，术语“医疗装置”同时包括意图有限引入或暂时引入的装置 (例如，可生物易蚀缝合线或组织支架)和意图长期或永久插入的装置(例如，人造韧带或 肌腱)。如本文和所附权利要求中所用，术语“医疗装置”指任何器械、设备、器具、工具、材 料、机器、发明物、植入物、体外试剂或其它相似或相关的物品，包括意图诊断、预防、监控、 治疗或减轻疾病、损伤或残障的组件部分(component party)或附件。它还包括任何意图影 响人或其它动物身体的结构和功能的物品，并且其并不仅仅通过药理学、免疫学或者代谢 方法在身体中或身体上实现其主要预期作用，而是通过这些方法可以有助于其功能。本发 明考虑的医疗装置的说明性实例包括但不限于针、导管(例如，静脉内导管、导尿管和动脉 导管)、支架(stent)、分流通管(例如，脑积水分流、透析移植)、管(例如，鼓膜切开术管、 鼓室通气管)、移植物(例如，乳房植入物、人工晶状体)、假体、和人工器官以及与之相关的 电缆、导线、电线和电极(例如，起搏器和植入式除颤器的导线、双极和单极RF电极、血管导 丝)。同样考虑的是设备，如伤口敷料、缝合线、钉、吻合器、椎间盘、骨针、缝合锚、止血阻碍 物、夹具、螺钉、金属板、夹子、血管移植物、组织粘合剂和组织密封剂、组织支架、各种类型 的敷料、骨替代物、韧带植入装置或肌腱植入装置、管腔内装置、血管支架、以及其它与躯体 接触的设备，其可能受益于结合治疗物质，如治疗剂、生物活性分子和生物细胞或组织。如本文所使用的，术语“缝合线”指细长的、大致管状和线状的医疗装置，其设置有 近端、远端和纵轴，其中沿纵轴的长度等于或大于沿任何其它轴的长度的两倍，并且其中该 设备沿纵轴可弯曲。通常，缝合线用于连接组织或医疗假体；然而，在本发明的背景中，缝合 线也可用于将治疗物质固定和输送到组织部位或用作组织生长的支架。在缝合线的背景中，术语“结构特性”通常指那些特性，其使设备经受纵向、圆周方 向或径向的拉力、而不存在过早失灵或者不存在在设备的预期功能寿命内会阻止设备以其 预期的方式运行的屈服水平。在本发明的背景中，术语“多孔”涉及在本发明鞘或芯的材料基体中功能相关大小 的空隙或开口。在鞘或芯中的孔、或通过鞘或芯或在鞘或芯外面的通道的背景下，功能相关 大小是允许或抑制细胞、治疗物质或可能另外具有迁移性的其它构件物质通过的大小。在 干细胞和其它生物细胞的情况下，允许单细胞通过的功能相关大小大于细胞的大小，细胞 大小通常在5到50μπι的范围内。虽然因为在许多情况下，目标是抑制流动，而又不需要全 部防止流动，大得多直径的开口可以提供期望的结果，尤其是在任何间隙液体(或细胞载 体介质)具有足够延迟流动的粘性，流动途径相对长或盘绕的情况下，或者在液体中存在 具有阻止流动的尺寸或密度的其它物质的情况下。但在大多数情况下，尤其是对于在缝合 线和本发明鞘的优选实施方式中常见的编织基体，多孔介质如鞘中的开口不是圆的，在许 多情况下，几何结构根据介质所处的应力类型而变化；在这种情况下，相关尺寸通常是穿过 开口的最小尺寸。在疏松介质(bulk media)的情况下，如在包含生物细胞的缝合线芯中，相关孔隙 率是这样大小的空隙所述大小包含介质中治疗物质的总量以具有治疗效应，或者所述大 小是使生物细胞包含在介质中的所需要的。在缝合线芯的情况下，相关空隙可以包括复丝
15芯中纤维之间的空间、芯和鞘之间的空间、含颗粒的芯中颗粒之间的空间、或者芯中实际疏 松物质(例如，海绵状物质)中的空隙。研究已经表明，孔大小在100到500μπι的范围内 有利于干细胞繁殖和分化，尽管在本发明中在该范围之外的孔大小也有价值。5医疗装置，尤其是外科缝合线，可以由多种材料制成。本发明的某些方面特别感兴 趣的是生物可降解和生物相容性材料。生物可降解聚合物可以包括但不限于聚酯家族，如 聚乙交酯和聚丙交酯；聚原酸酯家族；聚酐家族；聚膦腈家族和聚羟基脂肪酸酯。生物相容 性聚合物的更具体的实例包括羟基羧酸的聚酯，如聚(L-丙交酯)(PLLA)和聚乙交 酯(PGA)；聚对二噁烷酮(PDO)；聚己内酯(PCL)；聚乙烯醇(PVA)；聚氧化乙烯(PEO)；美国 专利第6，333，029和6，355，699号中公开的聚合物；以及用于构建医疗植入物装置的任何 其它生物可再吸收和生物相容性聚合物、共聚物或聚合物或共聚物的混合物。此外，天然材料在医疗装置中常用，例如胶原蛋白和蚕丝。使用包括本文参考 的专利中所列出的技术，这些生物相容性材料其中一些可以与生物活性分子如生长因子结 合。所述生物可降解材料也可以包括可以适合或不可以适合与生物活性分子结合的材料。 本发明的某些方面允许将生物活性分子掺入到医疗或外科装置构件的构造中，而不必与装 置材料结合以及化学连接，因此，任何作为医疗装置的一部分例如外科缝合线构件有价值 的生物可降解和/或生物相容性材料在本发明中都具有价值。此外，随着新的生物相容性、 生物可再吸收材料的开发，预期它们中的至少一些在本发明的背景下是有用的材料。应该 理解，仅通过举例说明了上述材料，而本发明并不限于任何具体的材料，除非在权利要求中 有明确要求。临床用骨髓通常作为吸出物而获得，所述吸出物通过使用注射型装置从目标患者 的骨骼中提取。由于髋骨大并临近身体表面而通常将髋骨用作来源。在一些应用中，骨髓 不加处理便被使用，但是在许多情况下，一些形式的分离技术，如_5Mygind T, et al. , "Mesenchymal stem cell ingrowth and differentiation on coralline hydroxyapatite scaffolds", Biomaterials,28(6) 1036-1047 (February 2007).离心被用于浓缩期望部分的骨髓。生物活性分子，包括细胞因子，如生长因子，常 常是这种分离过程的目标。干细胞、祖细胞或其它细胞也可以是期望的目标。感兴趣的细 胞和分子通常也从脂肪(adipose，fat)组织以及各种体液中获得。任何身体组织都具有潜 力，肌肉和神经组织以及与生殖过程相关的组织特别受关注。取自患者的材料比其它来源 具有几个优势，诸如内在的生物相容性、较低成本的潜力、提供多种有用的可能具有协同 效用的化合物。在当前的外科实践中，骨髓衍生物通常经注射通过注射器到期望活性的区 域而被重新引入体内。多孔保持介质，如胶原蛋白海绵常被用于将所述材料保留在该区域。术语“细胞”或“生物细胞”指在活有机体中能够执行有用的生物学功能，尤其是 能进行复制以形成组织结构的任何细胞。生物细胞可以包括来自意图宿主有机体的细胞或 来自供体有机体的细胞。生物细胞可以包括来自重组或基因工程技术的细胞。本文所述使 用的术语包括干细胞、祖细胞和充分分化的细胞，包括下列中的一种或多种软骨细胞； 纤维软骨细胞；骨细胞；造骨细胞；破骨细胞；滑膜细胞；骨髓细胞；间质细胞；基质细胞； 干细胞；胚胎干细胞；起源于脂肪组织的前体细胞；外周血祖细胞；分离自成体组织的干细胞；基因转化细胞；软骨细胞与其它细胞的组合；骨细胞与其它细胞的组合；滑膜细胞与其 它细胞的组合；骨髓细胞与其它细胞的组合；间质细胞与其它细胞的组合；基质细胞与其 它细胞的组合；干细胞与其它细胞的组合；胚胎干细胞与其它细胞的组合；分离自成体组 织的前体细胞与其它细胞的组合；外周血祖细胞与其它细胞的组合；分离自成体组织的干 细胞与其它细胞的组合；以及基因转化细胞与其它细胞的组合。如果发现其它细胞具有治 疗价值，预期这些细胞中至少一些在本公开的概念中会有用，并且这些细胞应当包含在“细 胞”的含义之中，除非另有明确限制。术语“干细胞”代表一类未分化的细胞，其具备自我更新的能力，同时保留不同的 潜能以形成分化的细胞和组织。干细胞可以是全能的、多潜能的或多能的。也存在已经失去 分化能力的衍生干细胞，其被称为‘无能(nullipotent) ’干细胞。全能干细胞(totipotent stem cell)是有能力形成在完整有机体中发现的所有细胞和组织，包括胚外组织(即，胎 盘)的细胞。全能细胞包括极早期胚胎(8个细胞)，并有能力形成完整的有机体。多潜能 干细胞(pluripotent stem cell)是有能力形成在完整有机体中发现的所有组织的细胞， 尽管多潜能干细胞不能形成完整的有机体。多能细胞(multipotent cell)形成分化细胞 和组织的能力有限。通常，成体干细胞是多能干细胞，并且是前体干细胞或者谱系限制干细 胞——其有能力形成一些细胞或组织，并补充衰老或损坏的细胞/组织。在WO 08/007082 中可以找到进一步的信息，其内容通过引用而并入本文。术语“祖细胞”指单能或多能细胞，其包含干细胞和完全分化细胞之间的细胞分化 阶段。术语“生物活性分子”指任何有能力在体内、体外或先体外后体内以显示或诱导 有机体、组织、器官或细胞中生物活性的方式与活组织或系统相互作用的分子。术语“生物 活性分子”延伸到其前体形式。前体蛋白，例如BMP前体，通常直到经历内切蛋白酶解裂解 (endoproteolytic cleavage)后才有活性；然而，因为这是身体中自然发生的一个过程，本 发明延伸到参与身体中有用生物学过程的前体蛋白。在本发明的背景下特别感兴趣的是引发或调节生物学功能的生物活性肽。适合用 于本发明背景的生物活性分子的说明性实例包括但不限于生长因子蛋白，如TGFi3、BMP-2、 FGF 禾口 PDGF0如本文和所附权利要求中所使用的，术语“生长因子”指广泛种类生物活性多肽， 其控制或调节各种内源性生物学和细胞过程，如细胞周期进程、细胞分化、生殖功能、发育、 游动性、附着、神经元生长、骨形态发生、创伤愈合、免疫监视和细胞凋亡。生长因子通常通 过结合到目标细胞表面上特殊的受体位点而起作用。生长因子包括但不限于细胞因子、趋 化因子、多肽激素和其受体结合拮抗剂。周知的生长因子的实例包括但不限于 骨形态发生蛋白(BMP)； 转化生长因子β (TGF-β)； 白细胞介素-17; 转化生长因子α (TGF-α)； 软骨低聚基质蛋白(COMP)； 细胞密度信号因子(⑶S)； 结缔组织生长因子(CTGF)；
表皮生长因子(EGF)； 促红细胞生长素(EPO)； 成纤维细胞生长因子(FGF)； 胶质细胞源性神经营养因子(⑶NF)； 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)； 粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)； 生长分化因子(⑶F)； 肌肉生长抑制素(myostatin)(⑶F-8)； 肝细胞生长因子(HGF]； 胰岛素样生长因子(IGF)； 巨嗜细胞抑制细胞因子-I(MIC-I)； 胎盘生长因子(PIGF)； 血小板源性生长因子(PDGF)； 血小板浓缩物(thrombocyte concentrate) (PRP)； 血小板生成素(TPO)； 血管内皮生长因子(VEGF)； 活化素和抑制素； 凝固蛋白原(coagulogen)； 促滤泡素； 促性腺激素和促黄体素； 缪勒管抑制物质(Mullerian inhibiting substance) (MIS)也称为抗缪勒管激素(AMH)、缪勒管抑制因子(MIF)和缪勒管抑制激素(MIH)；參 Nodal 禾口 Iefty ；禾口· Noggin调节、诱导或参与身体中有用生物学过程的分子，包括以上列出的分子，常常根据 其具体的结构或功能进行分类或划分。例如，由免疫系统细胞分泌的免疫调节蛋白，如白细 胞介素和干扰素，常被称为细胞因子。其它类型的调节分子包括但不限于-形态发生素(例如，调节或控制组织和器官的形成和分化的分子)；-趋化因子(例如，由各种细胞如在炎症位点产生的任意一组细胞因子，其刺激白 细胞如嗜中性白细胞和T细胞中的趋化性)；-激素(例如，活细胞的产物，其在体液如血液中循环，并通常远离其起源点对细 胞活性产生特定的，常常是刺激效应)；-受体(例如，存在于细胞表面上或细胞内部中的分子，其对特定的化学实体具有 亲和性，所述化学实体包括内源性物质如激素和配体以及外源性物质如病毒颗粒，充当刺 激剂和对该刺激剂的下游生理或药理响应之间的中间物；-受体结合激动剂(例如，能与细胞上的特定受体结合并启动通常由内源性结合 物质(如激素)产生的相同反应或活性的化学物质；和-受体结合拮抗剂(例如，通过结合并阻滞与之有关的一个或多个受体而减小另 一个化学物质(如激素)生理活性的化学物质)。
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然而，因为在身体内各种调节部分功能的研究仍是一门新兴科学，其分类也在发 展。因此，本发明并不限于任何一种具体种类或类型的调节或刺激分子。如本文和所附权利要求中所使用的，术语“生长因子”也指生长因子的前体形 式——其通常直到经历内切蛋白酶解裂解后才有活性，以及合成和重组形式——其提供部 分或全部与天然存在的生长因子相同或相似的功能。因此，本发明包含生长因子的前体、类 似物以及功能等价物，条件是所得分子通常通过结合到与野生型或内源性部分有关的目标 细胞表面的特定受体位点而保持一些或全部调节体内有用生物学过程的功能。如本文所用，术语“治疗剂”指具有治疗潜力，更具体而言，具有药物活性的任何分 子、化合物或组合物。特别有用的治疗和/或药物活性的例子包括但不限于抗凝血活性、抗 粘附活性、抗微生物活性、抗增殖活性以及仿生活性。术语“抗微生物剂”指能够限制或干扰细菌、真菌或病毒性病原体或毒素的生物学 功能的任何分子。抗菌剂也拟包含抗菌剂、抗生素、防腐剂、消毒剂及其组合。在本发明的上下文中，术语“仿生(biomimetic) ”指表现出表面特性、包括但不限 于分子结构如氨基酸和碳水化合物序列的物质，其使该表面具有特性，具体是分子结合或 生物识别特征，其与该表面拟表示的生物材料如组织，具体是细胞的生物学特征一样，或提 供其的功能类似物。术语仿生在本发明的背景下并不要求表面复制正被模仿的生物材料的 所有功能或结合特征。待模仿的优选结构的例子包括病原体结合蛋白和免疫识别序列(例 如，多糖标签)。颗粒部分是否具有需要的仿生活性可以使用本领域技术人员已知的常规技 术进行常规检测。例如，技术人员可以使用周知的免疫测定技术如ELISA来测定期望的仿 生物质(biomimic)与内源性宿主组织相比的结合活性。同样，技术人员可以使用常规免疫 应答测定，如通过Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg，MD)可获得的多重趋化因子 和细胞因子测定，来评估风险和测定期望的仿生物质与自体组织相比的免疫原性潜能。术语“治疗物质”指包含下列任意一种的任何组合物治疗剂、生物活性分子、干细 胞、祖细胞或生物细胞。术语“生物活性溶液”指部分包含生物活性物质的液体组合物。如本文所使用的，术语“组织”指生物组织，通常定义为在有机体内执行相似功能 的互连细胞的集合。在所有动物包括人和低等多细胞有机体如昆虫的体内发现了四种基本 类型的组织，包括上皮组织、结缔组织、肌肉组织和神经组织。这些组织构成了所有器官、结 构和其它身体组成。如本文所使用的，术语“骨骼”指这样的硬性器官其形成脊椎动物的部分内骨架 并且起移动、支撑和保护身体各器官、产生红细胞和白细胞并储存矿物质的功能。组成骨骼 的一种类型的组织是矿化骨组织，也称为骨组织，其赋予骨骼硬度和蜂窝状的三维内部结 构。在骨骼中发现的其它类型的组织包括骨髓、骨内膜、骨外膜、神经、血管和软骨。软骨是一种致密结缔组织，其由胶原纤维和/或弹性纤维组成，可为关节骨 (articulating bone)的移动提供光滑的表面。软骨发现于体内的许多地方，包括关节、胸 腔、耳朵、鼻子、支气管和椎间盘。有三种主要类型的软骨弹性软骨、透明软骨和纤维软骨。因此，如本文所用，术语“组织”广泛地包含所有生物组分，包括但不限于皮肤、肌 肉、神经、血液、骨骼、软骨、肌腱、韧带和由其组成或含其的器官。在本发明的背景下，术语“分离(isolated)”，如在例如‘分离自生物组织或细胞’ 中，指以保留感兴趣治疗物质的结构和功能的方式将感兴趣的治疗物质与组织或细胞膜分开的任意过程。如本文所使用，术语“分离”与例如术语“提取(extracted)”和“收获 (harvested)，，同义。除了从天然来源中分离、收获或提取外，适合用于本发明的治疗物质也可以“源自 (derived from) ”生物来源，例如，根据周知的和常规的技术，合成产生或通过基因工程植 物和动物包括细菌和其它微生物产生。本发明提到了“粘性”物质，具体为阻塞下面的孔的表面涂层。在本发明的背景 下，粘性物质是可流动的或柔软的物质，具有高的粘性系数或高的测量表面张力，或者两者 兼有，由此粘性力和表面张力之一或两者用于将物质保持在孔或间隙空间内，从而阻塞所 述孔或空间并防止流体流过。本发明提到了生物活性剂在内芯中的“固定”。在本发明的背景下，术语“固定”包 括许多的“捕获”和“保持”过程，范围从离子或共价结合到吸附或吸收再到简单物理捕获， 不论俘获、缠结或夹带。具体的固定过程并不特别重要。相反，重要的是导致高密度的生物 活性物质分布或分散于整个内芯中的过程。B.本发明的说明件实施方式如前所述，本发明的一个目的提供材料、方法和医疗装置构件，其使生物活性物 质，更具体而言，干细胞、前体细胞和其它生物细胞，但也包括而不限于治疗剂，如抗微生物 剂(以及抗生素、防腐剂、消毒剂及其组合)，以及生物活性分子，如生长因子能够输送到期 望治疗应用的位点，如组织修复或创伤愈合的位点。尽管并不意欲限制应用，但本发明的材 料和方法使医务人员，以及更具体而言，外科小组能够利用可能要求立即使用或有限制储 存要求的治疗物质，尤其是收获的干细胞。特别有用的是从意图接受医疗程序的患者提取 的物质(本文称为自体移植物或自体组织)，其例子包括但不限于干细胞、祖细胞和其它生 物细胞、生物活性分子和其它治疗物质。预期干细胞、祖细胞和其它细胞以及生物活性分 子可以源自存在所述物质的身体任何组织，包括但不限于骨髓、脂肪组织、肌肉组织和神经 组织以及与那些组织有关的任何液体。可选地或此外，所述细胞或分子可以部分包括源自 其它来源的物质，包括同源和异源移植物质，如同种异体移植物、异种移植物(xenograft， zenografts)、合成的仿生组织或基因工程分子或细胞的材料，以及所述物质可以包括生物 活性分子和干细胞、祖细胞和其它细胞。可选地，本发明中感兴趣的细胞和分子可以源自人 或哺乳动物生殖系统的产物，包括其自体移植物、同种异体移植物和异种移植物。本发明在自体移植物的背景下具有特殊的价值，其中感兴趣的生物活性物质由外 科小组提取并引入到外科缝合线或前体构件中，随后将组装的装置再引入患者中，优选都 在单一外科手术的背景下进行。如前所述，本发明外科缝合线、线状组织支架或前体构件物的外鞘和内芯组分可 以采取许多可选择的形式。例如，鞘和芯可以由相同或不同的材料制成或可以包含材料的 混合物或基体，其中鞘和芯的元件是邻接的或另外连接的。鞘或芯组分可以在组织中表现 不同程度的生物降解能力或相对惰性。它们还可以由不同材料的混合物或基体组成，这些 材料在组织中表现出不同等级的生物降解能力，随着例如预期应用、目标组织部位以及生 物活性物质部署的期望持续时间而变化。在一个实施方式中，外鞘可以由快速吸收材料和可吸收性降低的结构长丝材料的 基体构成。这种构造具有许多优势，所有这些优势单独或组合均可以归属于本发明的目标，并且还可以延伸到其它外科装置和医疗装置，包括植入物和组织支架1.转变至更多孔状态的较少孔的缝合线鞘或外表面在芯中存在生物细胞的情况 下具有特殊的价值。更多孔的状态可以使细胞生长或生存所需的分子渗透到活细胞所在的 缝合线或装置体中，同时依然保持细胞处在期望的支架配置中。2.当缝合线被操作或引入组织中时，快速吸收材料和结构长丝材料的基体可以呈 现出相对光滑的表面和较少孔的表面，然后，一旦该缝合线表面存在于组织中，其可以转变 成更多孔的表面。当较少孔的表面被引入组织中时，较少孔的表面可以呈现较少的阻力。较 少孔的表面在引入组织中之前也可以表现出这样的外表面所述外表面获取不必要分子或 生物制剂的趋向降低。在缝合线存在于组织中之后形成的更多孔的表面，在为额外的治疗 或抗微生物价值而使芯中的分子扩散到缝合线之外方面可具有价值。快速吸收材料可以至 少部分包括具有抗微生物或治疗价值的分子，而结构长丝材料可以维持构件需要的结构或 支架特性。3.在使缝合线通过组织的过程中，快速吸收材料和结构长丝材料的基体可以呈现 出相对光滑的表面，然后，在快速吸收材料开始消散后，缝合线可以表现出其它表面特性， 如表面粗糙度。增加的粗糙度在减少缝合线在组织内移动方面可以具有价值，因而降低缝 合线“锯”或切并因而进一步使组织留下疤痕的倾向。表面粗糙度可以是如下的要素i)增 加的表面孔隙率， )结构纤维取向或编织的方式，iii)赋予结构纤维粗糙表面的额外材 料或颗粒，或iv) —旦快速吸收材料开始消散到周围组织中时重新取向以从表面突出的其 它附件或纤维。4.快速吸收材料和结构长丝材料的基体可以呈现出这样的表面所述表面在缝 合线通过组织的过程中并不易于结合到周围组织，然后在快速吸收材料开始消散后，具有 结合到周围组织的表面特性的结构长丝或其它材料可以被暴露，这有益于将缝合线固定在 适当位置。表面特性可以包括可以固定于具有适合组织结合特性的缝合线表面的任何分 子，例如，但不限于外源凝集素和肝素化合物。将这些化合物固定于聚合物上的多种固定 技术是本领域技术人员已知的，并且在本发明的背景下具有价值。形成本发明外科缝合线或前体构件的外表面、套或鞘的材料基体通常包括两种不 同的合成聚合物、合成聚合物和天然材料或两种天然材料，其中任何一种或所有都可以任 选是生物可降解的。这种基体可以通过本领域技术人员已知的、将材料组合到编织、非编织 或薄膜状构件中的任何常规方法而形成。在本发明的背景下特别有价值的是下列任何一种 编织构件i)结构纤维和更加可生物降解的纤维交织，ii)结构纤维和更加可生物降解的纤维被编织成两层，更加可生物降解的纤维在 外表面，iii)编织结构纤维(或铺设成非编织结构)，然后生物可降解材料以填补空隙或 减少鞘结构中高点(high spots)的方式作为涂层被应用，或者iv)用突出于结构纤维垫的柔韧附件或短的、尖的或毛状纤维编织结构纤维(或 铺设作为非编织结构)，然后，生物可降解材料(在这种情况下，通常是可以从可模压形式 转变成更坚固的或凝胶形式的材料)以促使所述附件或短纤维铺设于表面上的方式被应 用，并随着生物可降解材料转变成更坚固的或凝胶的形式而保持在那里。
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形成本发明外科缝合线或前体构件的外表面、套或鞘的基体也可以包含多孔的 编织、非编织或薄膜型构件，所述的构件在其多孔基体中或在其外表面和内表面两者之一 或两者上含有乳状液、悬浮液、液体或凝胶，它们在一段时间内表现出足以固定在其中的粘 性、表面张力或粘合特性。在本发明的背景下特别有价值的是足以允许组装的装置植入在 预期宿主组织中的时间段。可以期望额外的固定时间，以允许在与宿主组织相互作用，诸如 但不限于细胞的复制或分化之前某些生物活性存在于装置的范围内。外表面包埋或浸渍的 乳状液、悬浮液、液体或凝胶可以可选地或进一步至少部分包含或掺入某些具有治疗价值 的分子，其例子包括但不限于抗微生物剂、止痛剂或抗炎分子，同时下面的表面含有具有 治疗价值的其它分子或细胞，包括但不限于生物活性物质，如干细胞。在表面或其附近的抗 微生物剂分子提供即时处理可能与缝合线一起引入到患者中的细菌或病毒的功能，而保持 在下面的表面中的生物活性分子可以在一段较长的时间内扩散或另外释放，其目的是即使 在任何感染已经被抗微生物剂处理之后也具有效果。本发明考虑，所述乳状液、悬浮液、液 体或凝胶可以包括与生物活性分子具有潜在协同治疗益处的物质，这样的液体的例子包括 但不限于油酸和/或亚油酸。这些分子已知有抗微生物特性并被认为具有与生物活性肽如 骨形态发生蛋白协作的益处。本发明外科缝合线的特别优选的实施方式包括编织或非编织——包括薄膜、含纤 维或多孔——材料的外鞘(或套)和含有生物细胞和/或生物活性分子(本文统称为“生 物活性物质”)以及任选地单丝或复丝聚合材料或其组合的内芯。外鞘可以任选地是多孔 的和/或在进一步优选的配置中至少部分设置有疏水材料，所述疏水材料提供减少对芯中 至缝合线外面的极性液体以及沿缝合线的宿主组织的液体芯吸的优势。本发明还考虑多孔 鞘，其具有引入其孔中的疏水(也即，非极性或弱极性)液体或凝胶。这种材料可以(a)用 作细胞和治疗物质从缝合线的芯过早迁移到缝合线外部的屏障；(b)减少操作期间不必要 的物质渗透到缝合线芯中；和(c)当多孔缝合线被拖动通过组织时减少其的摩擦并且另外 提高缝合线的操作特性。在优选的实施方式中，本发明的外科缝合线包括布置在独立纤维或材料的内芯之 上的、由交织纤维构成的外鞘。然而，本发明也考虑由单一编织构件组成的外鞘和内芯，其 中单一纤维可以在其长度的一部分中包含鞘，在另一部分中包含芯，而在种构件中，鞘与芯 之间的区别是，芯将干细胞和其它治疗物质保持在纤维之间的空隙中，而鞘包括屏障物质， 通常是疏水液体或凝胶，但也可能是生物可降解固体、粘性薄膜或具有足够高表面张力的 物质。本发明还考虑这样的外科缝合线构件其中外鞘材料以限制内芯沿其纵轴相对于 外鞘运动的方式结合到内芯材料或其自身上。这种结合可以通过本领域技术人员已知的许 多技术来实现，包括但不限于穿过缝合线半径的机械缠结、缝合线材料的热或化学结合，或 引入结合物质，如钉。本发明还考虑具有内外半径的中空管状结构形式的外鞘，所述鞘沿其长度间隔地 构造有缩颈(constriction)，这些缩颈将内径减小至这样的点其减少或阻止保持于缝合 线内芯中的物质的纵向迁移或移动。这些缩颈可以在外科缝合线或鞘构件最初形成之前或 之后而形成；在优选的实施方式中，缩颈在感兴趣的生物活性物质被引入内芯之后而被引 入。缩颈可以通过本领域技术人员已知的许多方法形成，包括但不限于机械变形，如压轧或扭曲，热改性，如熔化，或在芯中引入除生物活性物质外的物质，其中额外的物质在一些外 部刺激下形成阻塞。赋予缝合线构件特定点压轧或扭曲作用的机械设备也可以赋予缝合线 本身机械拉力，从而提供使缝合线组装所需要的力。在本发明的一个优选实施方式中，其中外鞘提供至少部分流动屏障以及保护益 处，并能够限制芯内容物处于线性或约束的形式，本发明考虑用这样的材料制造内芯，所述 材料不会另外充分固定缝合线中实际使用的细胞和治疗剂。例如，复丝芯由于长丝周围曲 折的流动路径而可以用来缠结细胞和治疗剂，薄膜可以被卷制或捆成束以提供相似的曲折 路径，和/或粘性液体、泡沫、凝胶和乳状液可以被利用。本发明还考虑这些材料和方法的 组合。特别有价值的是掺入额外的物质，所述物质对生物学功能或保持在内芯中的生物活 性物质(例如，干细胞或其它前体细胞)的保持具有已知的益处。在一个实施方式中，含有细胞、生物活性分子和其它有治疗价值的物质的生物可 降解颗粒形成了缝合线的内芯，而缝合线长丝的编织结构形成了外鞘。生物可降解颗粒可 以包括聚合物或天然构建物，其具有包埋或表面表达的生物活性分子、抗微生物分子或其 它有治疗兴趣的分子。所述颗粒可以具有任意大小和几何构造，所述任意大小和几何构造 有益于将所述颗粒引入缝合线芯中并且在将缝合线引入目标组织的过程中使大部分颗粒 保持在芯中。所述颗粒可以具有附着于其表面或在基体中的干细胞或其它生物细胞，或它 们可以具有结合到其上的部分。本发明也考虑用纳米线(也即，纳米纤维和微纤维)作为缝合线芯中的结合或缠 结构件，或作为多孔鞘中的流动阻碍构件。此外，这些纳米线在复丝缝合线结构中可以表现 一定程度的缠结，以及在保持结合或包埋的物质方面的固有益处。此外，可以使纳米线形成 水凝胶，并且将水凝胶包含于缝合线芯中也是本发明有价值的一方面。本发明也考虑Stupp等在美国专利申请2005/0209145中所描述的生物活性分子 结合部分将那些部分引入组织并且从预期的患者或其异体移植物或异种移植物中提取它 们的衍生物，任选地在添加该部分之前或之后浓缩组织溶液，使存在于组织中的生物活性 分子与Stupp所教导的结合部分结合，使纳米线形成以及将纳米线和任选地来自组织溶液 的生物细胞机械地包埋在复丝缝合线的基体中。因此，纳米线提供固定和延迟释放有利于 组织生长并可以与干细胞联合使用达到良好效果的生物活性物质的益处。本发明还考虑为本发明外科缝合线的外鞘和/或内芯提供一个或多个表面分子 或薄膜，所述表面分子或薄膜表现出对细胞或治疗分子的潜在结合或连接位点。所述结合 或连接可以通过化学结合、吸收和/或疏水相互作用或本领域技术人员已知的、将细胞或 分子结合到基质材料上的其它机制而发生。本发明中特别有价值的是干细胞结合到某些物 质上，尤其是聚合物(也即塑胶)上的倾向。肝素、肝素衍生物和含肝素的组合物在本发明 的背景下也特别有价值，以在缝合线鞘和芯中产生合适的结合表面。涂有蛋白质的聚合物芯纤维由于促进细胞结合和生长的倾向也在本发明的考虑 之列。Johns Hopkins University的Christopherson等已经证明，纤维网孔中涂有层粘连 蛋白的电纺聚醚砜(PES)对干细胞附着和生长的价值。6为了促进将潜在不持久的生物物质，特别是干细胞或异源物质，或昂贵的治疗剂 引入到本发明中，本发明考虑提供如下组成的试剂盒i)无菌包装，或者可以被消毒的包 装， )包含于无菌包装中的一个或多个缝合线或其它医疗装置；iii)在将组装缝合线引入预期宿主组织之前，将干细胞、其它生物细胞或治疗物质引入到缝合线内芯或其前体构 件中的设备，和iv)在将缝合线引入预期宿主组织的过程中促进细胞或治疗剂保持于内芯 中的设备。在一个优选的实施方式中，在将组装缝合线引入预期宿主组织过程中促进细胞或 治疗剂保持于内芯中的设备涉及将生物活性物质，如细胞和治疗剂通过通道引入内芯中， 所述通道然后被进一步限制以抑制渗流。一方面，生物活性物质通过外鞘的小孔被引入，然 后，充当屏障的另一物质被引入鞘上并进入其孔中。另一方面，在生物活性物质被引入之 后，外鞘中孔的尺寸被处理，例如，通过压缩、延伸或其它变形方式，通常是通过以这样的方 式沿其纵轴使鞘变细长所述方式增加孔长度但将孔宽度减小至减小的孔宽度用来限制流 过外鞘的物质尺寸的点。在另一个优选的实施方式中，或者在内芯引入外鞘之前或者通过 外鞘的一端将生物活性物质引入到内芯中。以下介绍有关该实施方式的另外的细节。如上所述，试剂盒可以包括用于将生物活性物质或抗微生物物质或保护性或另 外有用的物质包括但不限于冲洗剂、接合剂或涂层剂引入到无菌包装中的设备(例如，开 口)，并且当被构造成允许医务人员将提取自预期受体的物质引入包装中时，这些设备有 特殊的价值，所述预期受体被认为含有干细胞或其它生物细胞或治疗分子。这些用于引入 目标药剂的设备可以包括但不限于用于将液体或其它物质注入或另外引入无菌包装—— 其中所述包装然后可再密封或自动密封——的区域，如本领域技术人员所能想象到的。此 外，试剂盒可以包括用于从包装中清除过量目标药剂(一种或多种)的设备，并且这些设备 (也即开口)可以包括但不需要限于用皮下注射针头抽取的区域、单向阀、在足够的压力施 加于包装时分开并允许流出的可变形聚合物、或其它定向流动限制的装置、可再密封或自 动密封的装置，如本领域技术人员所能想象到的。一个设计合理的开口在本发明的某些方 面可以同时充当用于引入物质的开口和用于清除物质的开口。在其它情况_6Christopherson GT, et al. “ The influence of fiber diameter of electrospun substrates on neural stem cell differentiation and proliferation" .Biomaterials,30(4) :556-564(2009).下，有近端和远端的包装可以具有优势，以便引入口位于包装的近端，而排出口位 于包装的远端。双口包装通过这样的设计提供流动优势，所述设计确保目标药剂(一种或 多种)充分分布在包装中，并因此与缝合线或装置的所有相关部分接触的概率增加。本发明也考虑试这样的试剂盒，所述试剂盒可以构造成允许一种或多种目标药 剂，包括但不限于干细胞、其它生物细胞和治疗分子施用于一部分外科缝合线或前体构件， 然后允许在随后的步骤中用一种或多种额外的目标药剂涂布或另外覆盖该相同的部分，这 些第二药剂的例子包括但不限于抗微生物分子和/或疏水涂层分子，例如脂肪酸，或其它 治疗或保护性涂层，其以这样的方式进行在从包装中移除所述装置时，组装的外科缝合线 表现出与第二药剂(一种或多种)有关的、具有保护或治疗作用的某些表面特性，同时装置 内部表现出与第一药剂(一种或多种)有关的、具有治疗作用的另外的或其它特性。作为 本发明的方面，该试剂盒可以包括用于连续应用物质的任何配置，包括但不限于i)将物质 连续引入一个包装区域，和ii)通过两个或更多个包装区域的、所述装置的通道，其中在从 包装中移除装置之前或期间，可以施用不同的物质。在包装具有两个或更多个区域用于施用目标药剂的情况下，在本发明的某些方面，每个区域可以具有药剂引入口或清除口。在本发明的背景下，医疗装置如外科缝合线或细长组织支架可以但并不要求以缝 合线不暴露于特定包装区域的方式包含于包装中，其中目标药剂存在于特定包装区域，直 到缝合线的一端被从包装中拖出，这是随后启动缝合线物质移动进入并通过具有目标药剂 的区域的动作。如上所述，外科缝合线或前体构件的外鞘可以包括包埋在复丝材料的编织或非编 织基体或多孔薄膜中的非极性液体。这种非极性液体可以提供一些有价值的特性，包括 i)当装置是缝合线材料并且缝合线材料必须用最小的摩擦通过组织时的润滑作用，ii)当 与生物活性分子共同作用时的协同益处，如各种生长因子和油酸之间潜在的协同作用，和 iii)通过表面张力，薄片中物质过早渗漏至外部的额外屏障。如上所述，本发明考虑将目标药剂施用至一部分缝合线或医疗装置并随后用其它 药剂或材料涂覆或覆盖那部分的方法，该方法包括以下步骤i)在无菌包装中提供准备的医疗装置，如预组装的外科缝合线，所述无菌包装具 有用于使至少一种目标药剂无菌通至装置的开口 ；ii)任选地引入接合剂以促进目标药剂结合到医疗装置上，并且任选地使过量的 接合剂经过开口从包装中排出；iii)经过开口将目标药剂引入到包装中以与准备的医疗装置相互作用；iv)使一部分未能与医疗装置结合的目标药剂经过开口从包装中排出；ν)任选地将冲洗物质引入包装中以帮助稀释并清除过量的目标药剂，并随后使冲 洗物质经过开口从包装中排出；vi)将一种或多种额外的目标药剂或涂层分子经过开口引入到包装中，或另外使 一种或多种额外的目标药剂或涂层分子以导致药剂或分子涂覆医疗装置的方式释放于包 装中。可选地，本发明考虑将目标药剂在包装的一个区域中施用于一部分缝合线或医疗 装置上，然后将该部分移动到包装的另一个区域的方法，在另一个区域中，该相同部分被暴 露于额外的药剂或材料，所述方法包括以下步骤i)在无菌包装中提供准备的医疗装置，所述无菌包装具有用于使至少一种目标药 剂无菌通至装置的开口；ii)将目标药剂经过开口引入包装中，以与准备的医疗装置相互作用；iv)使所述装置的药剂暴露部分移动到所述包装的另一个区域，在另一个区域中， 所述装置暴露于一种或多种额外的药剂或涂层分子。在本发明的背景下，适用于将多种目标药剂施用至外科缝合线或医疗装置的包装 可以包括i)用于接纳所述装置的容器或贮存件；ii)与容器或贮存件连通的开口，用于使至少一种目标药剂，称为第一药剂(一种 或多种)，无菌通至准备的装置；iii)含有一种或多种额外的目标药剂(包括但不限于抗微生物分子和疏水涂层 分子)的第二容器或贮存件，其中通过外部刺激可以使第二容器释放额外的目标药剂与医 疗装置接触，因而使已经暴露于第一药剂(一种或多种)的医疗装置随后暴露于第二药剂(一种或多种)或被第二药剂(一种或多种)涂覆。在优选的实施方式中，随着从包装中移除而在装置表面上表达的额外的、最终药 剂包括具有润滑和密封特性的疏水液体，尤其是脂肪酸和/或抗微生物物质。如上所述，本发明的组装缝合线或组织支架装置可以采用单丝或复丝材料的形 式，这些长丝包括那些通常使用的具有大致圆柱几何形状以及其它横截面几何形状的长 丝，包括但不限于薄膜或带状几何形状。此外，包装的试剂盒可以包括缝合线材料，其处于 允许以连续而不缠结的方式分配缝合线材料的任何配置中，如本领域技术人员所能想象到 的。这些分配系统(dispensing system)可以与那些本领域现有的、分配缝合线材料、细绳、 金属丝、牙线和牙带(dental tape)、线和类似材料的分配系统类似。在本发明的背景下，该 包装可以包含一定长度的适合用于单个患者中或单处伤口上的缝合线材料。可选地，该包 装可以包含呈多种不连续长度或可以被分成不连续长度的连续长度的缝合线材料。本发明考虑将一种或多种外科缝合针或类似装置包含于包装试剂盒中，与缝合线 材料联合使用。针有助于穿过组织并将缝合线材料拉动通过组织，因此，当在包装中时，其 可以与缝合线材料成一体或者连接于缝合线材料，以减少将缝合线材料穿过针或另外连接 到其上的任何需要。在本发明试剂盒的背景下，针的尖端可以设置有针端保护件，例如，一 片针端不容易刺破的材料。可选地，针可以以减少在操作或开启包装过程中刺破伤口的可 能的方式被安装于包装中。本发明的试剂盒和包装可以包括无菌包装内部或外部的区域，其中提取自预期患 者，例如，那些被推测包含干细胞、其它感兴趣的生物细胞和/或有治疗价值的分子(生物 活性物质)的患者的物质可以作为液体溶液(也即，生物活性溶液)的一部分被引入，如本 领域技术人员容易想到的，该包装设计成当缝合线材料在包装中时或随其从包装中取出使 用时，缝合线材料与该溶液物理接触。本发明还考虑，所述生物活性溶液和缝合线材料之间 的接触区域可以在包装中采取隔开的或分离的区域形式，优选无菌的，所述包装被设计成 允许将溶液经皮下注射针头或类似分配装置引入这样的区域中，所述区域被构造成在包装 中时或随着缝合线材料从包装中取出时最大化溶液和缝合线材料之间的接触。这种配置可 以采取包含缝合线材料的可扩张区域的形式，以便缝合线材料在溶液被引入包装中时立即 与所述溶液接触。这种配置也可以包括管状或其它几何截面——其保持引入的液体并且是 在缝合线从包装中拖出时缝合线必须经过的，目的是最小化含有生物活性分子的液体位于 非生产性袋(unproductive pocket)中的潜能，非生产性袋并不受缝合线材料经过所述包 装区域的影响。本领域的技术人员也可以想到更复杂的机构，使含有生物活性分子的液体 与缝合线材料接触。本发明考虑，包含于无菌包装中的外科缝合线或前体构件可以包括缝合线材料的 前导部分。该前导部分是一定长度的缝合线材料，其并不意图包含生物活性物质，但与含 有生物活性物质的缝合线材料的剩余部分邻接。该前导部分可以从缝合线材料和生物活 性分子溶液相接触的区域延伸至该区域的外部区域，其中前导部分是手或工具可以接近 抓住的，并且可以拉动来从所述接触区域抽出缝合线被生物活性分子涂覆的部分。此外， 前导部分可以任选地以提供创伤修补中缝合线更有效终止诸如用表现出打结保持(knob holding)特性改进的材料和缝合线尾端(或远端)可以存在于缝合线的生物活性物质区域 的对侧的方式进行处理，其中所述尾端具有与前导部分相似的特性。缝合线材料的前导部分和任选地尾部部分可以如下进行区别(a)视觉识别，如颜色、外形(shade)、质地和图案 的差异，和/或(b) —种或多种物理特性的差异，如生物活性物质的浓度、打结保持特性和 操作特性。因此，缝合线材料可以安置于包装中，以便缝合线材料例如从储存大批缝合线材 料的区域，通过可以添加生物活性物质的区域——其可以与储存大批缝合线材料的区域相 同或不同，进入包装的前导区域——其中任选地针或其它这样的装置可以被包装并且该包 装在使用的时候可以很方便地被用户打开，形成邻接的链。因此，该包装通常会通过一些进 入前导区域的方法而打开，并且所述进入可以与在前导区域割开或撕开包装以暴露缝合线 前导材料或外科针一样简单。引导材料可以采取单丝、复丝或薄膜型构造的形式，和具有足够拉力强度的任何 材料的形式，以允许其通过与施加于鞘材料上的拉力相反的、施加于前导材料上的拉力从 周围鞘中取出。此外，前导材料的远端优选以邻接的方式与适合用作外科缝合线内芯的单 丝或复丝材料的近端连接。如上所述，前导材料可以进行颜色编码或另外描绘，以表明这样 的点其中将前导材料拖出鞘可以在该点停止以呈现内芯在外鞘中的最佳定位。也考虑了这样的外科缝合线，其中远端包括一段横截面面积大于沿缝合线构件长 度任何其它点的横截面面积的材料，此后称为远端止动件。这种配置的缝合线也可以但并 不要求具有连接到近端的缝合针。如上所述，远端止动件可以由各种材料制成，并且可以是 各种配置。例如，远端止动件可以与缝合线任何部分的材料相同，或者其可以具有连接到缝 合线的不同的材料。当具有远端止动件的缝合线被拉过患者的组织时，由于大小增大远端 止动件可以用来将缝合线的该端终止或另外锚定在组织表面，因而减少了在该点打结或另 外锚定缝合线的需要。远端止动件也可以包括表面特征或孔，其允许缝合线通过组织，然 后通过远端止动件向后缝合，这为缝合线针脚提供了力量分散板。远端止动件也可以包括 以下特征中的一个或多个(i)具有生物相容性质；(ii)具有生物可降解性质；(iii)包括 治疗物质，包括但不限于生长因子；(iv)是将来自缝合线的力分散到周围组织上的设计； (ν)包括任何几何构造，其也可以有助于所述连接的材料在组织或假体装置中用作缝合锚 (suture anchor)；所述几何构造可以包括但不限于缝合线材料可以通过的孔或环；允许在 通过骨骼、软骨或合成装置的孔中用作锚塞(anchor plug)的构造；螺纹；膨胀型锚；与螺 钉、销、肘钉(staple)和其它植入装置兼容的构造；以及本领域技术人员所能想到的其它 构造。外科缝合线，更具体而言，其外鞘或套可以在其远端液压连接或另外机械锚定到 分配注射(也即皮下注射)针、管或其它类似装置的内部，其进而连接到可能含有生物活性 物质的贮存件上，或者，在早先描述的本发明的试剂盒中，连接到引入生物活性物质的包装 区域。以最简单的方式，生物活性物质可以被注入到缝合线或中空外鞘的内芯中的纵向空 隙中，以形成组装的外科缝合线构件。本发明还考虑内芯的定位，以便其延伸穿过分配管远端，并且同心地通过在外部 含有外鞘的分配管区域，并且进一步，在分配管近端，或者在远离分配管近端的点上，外鞘 和内芯以两者可以用作单个整体的方式被定位或连接。本发明还考虑这样的方法其中分 配管近端的外鞘和内芯在远离所述管的方向上被拉动，以便管中的液体可以分配到内芯和 外鞘之间的区域，并且，以这种运动，鞘被拖离分配管的外部，同时含有生物活性物质的内 芯被拖出管的内部，因而在分配管近端形成具有外鞘和内芯的组装缝合线构件。可以赋予贮存件中的液体促进流过分配管并流进内芯和鞘的、在该过程中形成的力。任选地，缝合线 构件可以被拖进具有合适直径的管中，以便随着其形成而同心地包含缝合线构件，并且所 述管可以是任何材料，所述材料均提供用于缝合线构件形成的导向支架，或者用以避免缝 合线损坏或污染的保护套，或者在缝合线构件上提供有价值的外部材料的额外的装置。上 述方法的中间和最终构件是本发明进一步的方面。内芯材料的近端优选地位于外部套鞘的远端，并延伸入分配注射针、管或其它装 置，或试剂盒包装，以便当前导部分从外鞘近端取出时，其拖动内芯穿过鞘的远端并进入鞘 中，并且进一步，该动作导致包含于贮存件的生物细胞和生物活性物质引入缝合线鞘的内 芯中。细胞和生物活性物质可以通过摩擦力而拖入内芯和外鞘之间的区域，和/或内芯材 料可以包含包埋、吸附、吸收或结合到芯材料上的细胞和生物活性物质——如所述贮存件 中所包含的或在放置于贮存件之前所施用于芯材料的。鞘或芯材料也可以具有在其构件基 体中包埋的任何材料，所述材料可以提供减少组分之间的摩擦、增加细胞和生物活性物质 的保持或抗微生物特性的好处。这些包埋的材料的例子包括但不限于天然材料，如脂肪和 油；合成材料，如有机硅和聚合物；已知的缝合线润滑剂；及它们的组合。本发明考虑在包装贮存件中的液体上施加力，以促进生物活性物质移动进入内 芯。在本发明的背景下，各种力可以用来使液体和生物活性物质移动进入缝合线基体或移 动到缝合线基体上，这些力可以包括但不限于压力或压缩力、重力、离心力、摩擦力或其它 机械力、电力、渗透力以及本领域技术人员可能使用的任何其它力。本发明考虑，将本领域技术人员可以容易想到的间断(discontinuity)、空隙或图 案(pattern)掺入内芯中，以便在将芯拖入鞘的过程中促进将细胞和生物活性物质包含于 外鞘和内芯之间的区域或内芯中。这些图案的例子可以包括这样的构造，所述构造设计成 一旦鞘和缝合线芯处于它们最终组装的取向，限制细胞和生物活性物质沿芯材料的长度流 动，例如，直径与鞘内径相等的芯材料的周期断面(periodic section)，有效地形成了液压 或材料流动屏障。如先前所述，内芯可以由复丝或一种或多种带状薄膜制成，其在被拖入缝 合线鞘之前呈现展开的配置，该展开的配置最大化与生物活性物质接触的表面积，然后，内 芯材料聚集成配合在外鞘内所需的更致密的配置。事实上，聚集过程本身会导致细胞和生 物活性物质的俘获，并且聚集是随机压缩内芯的结果或可以在芯材料上通过扭曲或其它动 作所实现的更有序的排列的结果。本发明考虑，将外鞘同心地包含于管或其它包装中，以防止使用前的污染，这种管 或保护包装在操作前适于进行消毒，并且在将缝合线材料插入组织之前或期间能够被立即 移除。在另一种配置中，如上所述，外鞘可以同心地安置在分配管的外面，并沿其纵轴保 持在压缩状态，从而产生更短的长度和更大的直径。这可以通过形成呈可以随后沿纵轴延 伸的状态的鞘，或可选地通过形成鞘，然后沿纵轴压缩该鞘来实现。当这些构件沿纵轴延伸 时，该构件沿该轴周围收缩；直径减小。在编织构件的情况下，一些情况下的运动产生更紧 的织物。当相同装置沿纵轴被压缩时；直径增加。在本发明的背景下特别有价值的是缝合 线鞘，所述缝合线鞘可以以大于或等于2 1的比率沿纵轴从压缩状态拉长到延伸状态；例 如，压缩状态下为10厘米长的缝合线鞘在延伸状态下为20厘米长。本发明也考虑这样的方法通过该方法，以形成如上所述可延伸外鞘的方式编织
28的复丝缝合线材料沿其纵轴被压缩，并且直径充分地增加，以便分配管，如皮下注射针头或 其它中空材料分配装置或代用品，沿所述轴被插入通过缝合线材料编织鞘的芯；可选地和 优选地，将缝合线材料鞘直接编织在所述分配管的外部上，或直接编织在合适的代替品上， 然后转移至中空材料分配装置上；在适当的时候，注射器或其它液体贮存件被连接到皮下 注射针头上，并装载有生物活性分子；然后，将分配装置的内容物排入到分配管中和分配管 外，同时编织缝合线材料鞘以编织鞘长度增加而直径减小的方式在针的排出点(discharge point)处拖离分配管，有效地俘获并压缩缝合线芯中的生物活性物质和其它物质。缝合 线构件然后可以被拖入具有适当直径的第二个管中，以随着其形成而同心地包含缝合线构 件，并且所述管可以是任何材料，所述材料均提供用于缝合线构件形成的导向支架，或者用 以避免缝合线损坏或污染的保护套，或者在缝合线构件上提供有价值的外部材料的额外的
直ο本发明还考虑由缝合针和缝合线组成的组件，所述缝合针具有近端(也即前端或 尖端)和远端(也即尾端、连接端，以及一些情况下冲压端(swage end))，以及所述缝合线 同时具有外鞘和内芯，以便使用外科缝合线领域的技术人员已知的连接机构，将缝合线鞘 和缝合线芯的近端同心地连接或附着到缝合针的远端。其中，当在张力下沿纵轴延伸时，缝 合线鞘和缝合线芯具有类似的长度，并且其中沿纵轴向近端压缩缝合线鞘，或在压缩状态 下形成缝合线鞘，以便缝合线芯材料以这样的方式呈现其中缝合线芯材料可以容易地暴 露于具有治疗价值的物质，包括干细胞和其它生物细胞、生物活性分子和其它物质。这种组 件可以是前面所描述的试剂盒的一部分，其中所述构件包含于无菌包装中，并且缝合线芯 材料包含于可以引入生物活性物质或其它有治疗价值的物质的包装区域。可选地，试剂盒 可以在包装内或者在包装外包含限制点(point of restriction)，以便直径允许缝合针通 过，但为了穿过该限制要求缝合线鞘沿纵轴延伸，这有效地包住了缝合线芯和沿缝合线构 件的长度包埋在缝合线鞘内的治疗物质。本发明还考虑，缝合线鞘材料——处于沿纵轴被延伸，也即拉长，以形成缝合线构 件之前的状态——可以具有近端和远端，在所述近端中，鞘材料被附着到缝合针、缝合线 芯、或另外被锚定到在拉伸过程中远离远端移动的点，以及所述远端可以具有促进实现相 对于近端的相对运动的特性。远端特征可以包括本领域技术人员容易想到的任何机械构 造，包括上述远端止动件构造。鞘远端止动件可以与缝合线包装或生物活性物质分配器械 中的区域有机械干涉，所述缝合线包装或生物活性物质分配器械允许将缝合线近端从所述 包装或分配器械中拖出，而远端保持在适当位置，从而将鞘材料拉伸到芯材料之上，同时将 生物活性物质分配到缝合线中。鞘远端止动件也可以用于先前公开的缝合线远端止动件的 目的。此外，本发明的一方面是，缝合线芯也可以在其远端包含增大的区域，即芯远端止动 件。该芯远端止动件可以是任何构造或材料，并具有与缝合线远端止动件相似的特性。本发 明的一个方面是，芯远端止动件也可以具有以防止芯远端进入缝合线远端的方式与鞘远端 止动件配合的设计。芯远端止动件可以具有以抑制两个远端止动件之间进一步相对移动的 方式而与鞘远端止动件机械地或另外地啮合的设计；用于实现这的很多机构是本领域的技 术人员可以想到的，其中最简单的是，芯远端止动件卡扣到鞘远端止动件中心孔中适当位 置的干涉配合。鞘远端止动件和芯远端止动件之间的啮合可以导致部分或全部液压密封， 抑制材料从芯流出到缝合线的远端。
如上所述，本发明考虑提供薄膜或带状材料形式的内芯。具有或没有生物活性分 子结合部分的该薄膜可以暴露于生物活性物质(干细胞和其它生物细胞、生物活性分子和 其它有治疗价值的物质)，然后围绕纵轴扭曲以形成缝合线芯，所述缝合线芯将生物活性物 质机械地或另外地俘获在所得构件中。然后，该被扭曲构件可以经受许多对本领域技术人 员而言明显的过程，以结合扭曲方式的构件，这些过程包括但不限于胶合、涂覆、部分或全 部熔化，或机械嵌合或另外缠结薄膜层。该薄膜构件也可以一面形成有细胞和生物活性物 质，而另一面形成有结合材料，以便该薄膜的扭曲或机械压缩引起自动结合到缝合线构件 中。该薄膜构件可以在暴露于细胞和生物活性物质期间和在形成缝合线之前，在结合材料 那一面包括剥离纸/薄膜。
C.制作和使用本发明实施方式的方法当生物活性分子，例如，生长因子，被引入到身体的区域中时，它们只有以适当的 浓度存在才能提供对局部组织的治疗益处。如果没有将这些生物活性分子固定在目标区域 的装置，体内的循环系统可以迅速将生物活性分子运输到该区域外，导致仅一部分预期治 疗益处。已经提出了多种固定生物活性物质的技术，其中很多在本发明的背景下是有用的。将TGF-β细胞因子超家族(生长因子)的成员与包含肝素和硫酸肝素的分子 结合是已知的7。在美国专利6，921，811中，hmora等教导用甲硅烷基-肝素复合物和与 肝素-活性分子直接结合的生物活性分子涂覆医疗装置，其全部内容通过引用被并入本 文。在hmora的专利中，甲硅烷基-肝素复合物通过疏水键合作用而附着到医疗装置上。 hmora所教导的包含生长因子的薄膜涂层的产生，可以用在利用自动组装薄膜的本发明的 新型构件的某些方面。在美国专利申请2005/0209145中，Stupp等教导了肽化合物的产生以及这些化合 物与目标生长因子的结合，所述肽化合物掺入了噬菌体展示过程的生长因子识别产物，其 全部内容通过引用被并入本文。Stupp等还教导了利用这些化合物产生自动组装的纳米纤 维或微囊。Stupp等描述的某些技术可以用于将生物活性分子固定在本发明的构件中。Discher等在美国专利6，835，394,7, 217，427和美国专利申请2006/0165810以及 2007/0218123中教导了聚合物胶束及相关包囊膜的产生和应用，其全部内容通过引用被并 入本文。Discher描述的技术可以用于将生物活性分子固定在本发明的构件中。Bhaskaran等在美国专利申请美国专利20080058M6中教导合成生长因子蛋白和 其它化合物的聚合缀合物同时保持这些生物化合物高水平功能性的方法。这些技术可以用 在本发明的背景下，尤其是作为用以将生物活性分子固定在本发明构件中的方法。生物活性玻璃、陶瓷和复合材料正用在医疗装置中8。具体地，掺杂银的生物活性 玻璃(AgBG)已经被证明是在外科缝合线上有效的抗微生物处理9。这种类型的材料在本发 明的鞘的内表面和外表面以及芯材料的外表面上都具有价值。缀合材料的构件或方法在本发明的某些方面可以具有价值，包括但不限于将生物 活性物质结合到缝合线鞘或缝合线芯，或产生可以结合到本发明医疗装置或包埋在本发明 医疗装置中的构件。Alkan-Onyuksel等在美国专利6，322，810中教导了掺入生物活性化合物的微囊 和结晶产物的产生，其全部内容通过引用被并入本文。Alkan-Onyuksel专利中_
7C. C. Rider，"Heparin/heparin sulphate binding in the TGF_b cytokine superfamily，，，Biochem. Soc. Trans. (Great Britain)，34 :458-460 (2006)8Boccaccini, Aldo R et al.，Expert Review of Medical Devices, 2 (3) 303-317 (May2005).9Pratten, Jonathan et al. ，“In Vitro Attachment of Staphylococcus Epidermidis to Surgical Sutures with and without Ag-Containing Bioactive Glass Coating，，，Journal of Biomaterials Applications，19 (1) :47-57 (2004).所描述的方法可以应用于本发明的某些方面，尤其是作为用以将生物活性分子固 定在本发明缝合线芯的构件中的方法。使用HBPA-I肝素凝胶(肝素和硫酸肝素)来提高血管形成是已知的，并在本发明 的某些方面具有价值。这些肝素凝胶被认为恢复并激活存在于伤口部位的内源性生长因子 1(1。肝素和硫酸肝素在本发明缝合线构件和纵向组织支架装置中的应用也是本发明的方面。将外科针(也即外科切割元件)预先附着到缝合线材料上是本领域技术人员所周 知的。美国专利5，226，912是用于附着的技术的一个例子，其全部内容通过引用被并入本 文。在该专利中，Kaplan等教导了组合的外科针-螺旋状编制缝合线装置的构件。该专利 也教导了将外科医学上有用的物质，如人生长因子，包含于水溶性载体中的概念。为了呈现 水溶性，液体载体在性质上必须是极性的。用于组合外科针与缝合线材料的该构件和类似 构件可以用在本发明的某些方面。复丝编制的缝合线在本领域中是已知的。在美国专利5，306，289中，Kaplan等提 供了编制缝合线技术的综述，并教导了具有改良特性的缝合线的形成，其全部内容通过引 用被并入本文。Kaplan等也教导了编制缝合线的构件，所述编制缝合线具有增加的织物纬 密和大量鞘纱，其中所述缝合线也含有至少一种外科医学上有用的物质，如人生长因子。在美国专利5，667，528中，Colligan教导了将具有鞘和芯结构的复丝缝合线附 着于外科切割元件的方法，其全部内容通过引用被并入本文。Colligan的方法是在本发明 背景下的一种应用，其中他描述了将一定长度的芯材料从缝合线移除以形成无芯的鞘的技 术。Colligan然后利用该无芯的鞘作为缝合针的附着点。在美国专利7，329，271中，Koyfman等教导了用可吸收芯编织的高强度缝合线的 构件，其全部内容通过引用被并入本文。该专利描述的技术和构件可以用于本发明的某些 实施方式中。在美国专利申请2007/0170080和2008/0128296中，Stopek等教导了医疗装置包 装的构件，所述包装包括具有密封口的可密封袋，所述密封口用于将至少一种药剂引入至 包含在其中的医疗装置中，其全部内容通过引用被并入本文。Mopek描述的构件可以用于 本发明的某些方面。此外，本发明提供了对所述医疗装置包装系统的改良。以下，通过参考实施例对本发明进行更详细地描述。然而，下列材料、方法和实施 例仅说明本发明的方面，而绝不是意欲限制本发明的范围。因此，与本文描述的相似或等价 的方法和材料可以用于实施或测试本发明。_ 10Corral,Claudio J. MD et al. ,"Vascular Endothelial Growth Factor Is More Important Than Basic Fibroblastic Growth Factor During Ischemic Wound Healing，，，Arch Surg.，134 :200-205(1999). 实施例实施例1 外科缝合线试剂念如前所述，本发明考虑提供包含于无菌包装中的外科缝合线和针试剂盒的装置， 图8-11描述了其说明性实例。用在本实施例中的缝合线和针组合与图7A和7B所描述的 类似，由安置丝状内芯(72)的编织外鞘(71)组成。然而，可选的构造，诸如上面所讨论和 /或图5和6所描述那些，也可以是适合的。在任何一种情况下，缝合线(70)的近端(75) 附着于缝合针(7 的远端，使锋利的针尖(近端)自由穿透组织。参考图7和图9，外缝合线鞘(71)是由生物可降解聚羟基烷酸酯材料诸如T印ha， Inc. (Lexington, ΜΑ)制造的生物可降解聚羟基烷酸酯材料构成的织物，而内缝合线芯 (72)由聚乙醇酸的复丝组成，所述聚乙醇酸具有吸附或另外结合到其上的肝素化合物。当 包含于包装系统，例如图9的包装系统(90)中时，编织鞘(71)以压缩状态保持于第二区域 (93)中，外鞘沿其纵轴长度从约30_的延伸长度被压缩到约6_的压缩长度。压缩的缝合 线鞘材料可用油酸浸泡，油酸填充编织构件的间隙，并且起润滑剂的作用和起阻止极性液 体从内芯向外鞘转移——反之亦然——的作用。缝合线鞘的远端延伸穿过分隔膜(94)，终 止于第一远端止动件(77)，该远端止动件一般采取平垫圈盘(flat washer disk)的形式， 其通常具有3mm的内径和5mm的外径，该盘沿缝合线纵轴是0. 5mm厚并且由聚乳酸(PLA) 构成。缝合线芯的远端设置有第二 PLA芯远端止动件(78)，其尺寸与鞘远端止动件的孔匹 配。同样包含于包装中的是内缝合线芯(72)，所述内缝合线芯从近端(76)——在此 处其附着于针和缝合线鞘，延伸穿过6mm的压缩鞘，以鞘远端和鞘远端止动件沿缝合线芯 的纵轴自由移动的方式穿过鞘远端止动件的孔，并进入包装的分隔区域(91)，第二区域是 至少部分可延伸的，特别是当感兴趣的生物活性物质(例如生物细胞或治疗剂的浆液或溶 液)经过第一注入口(9 引入该区域中时。在特别优选的实施方式中，注入口采取与包装 壁成整体的聚合物或弹性体材料区域的形式，其充当常规皮下注射针(未显示)的可再密 封进入点。上述试剂盒在制备具有掺入其中的、分离自骨髓的生物活性物质的外科缝合线或 组织支架中特别有用。临床用骨髓通常作为使用注射器类装置从目标患者的骨骼中抽取的 吸出物而获得。由于髋骨大并临近身体表面而通常将髋骨用作来源。尽管一些应用允许骨 髓不加处理便应用，但是本实施例考虑应用采用常规分离技术如离心法分离和分纯的期望 部分(细胞因子，前体细胞)。在本实例的背景下，骨髓是在常规外科程序过程中从患者的髋骨抽取的，并且所 得抽取物被旋转以浓缩生物活性分子。然后，将来自骨髓的细胞和分子用注射器经第一注 入口(92)注射到包装(90)的缝合线芯区域(91)中。然后，包装的针端被打开，并且与包装 反向拉动并取出针；在该过程中，在鞘远端止动件处抓住包装，以便将针拖离缝合线远端止 动件。该动作使缝合线鞘(71)延伸，将缝合线芯(72)和生物物质拖入到鞘的中心中。在 充分延伸下，鞘和芯的远端匹配，并且芯远端止动件(78)卡扣到鞘远端止动件(77)中，以 一起固定远端。一旦从包装中拉出，缝合线则准备应用。除了防止缝合线芯和鞘之间的相
32对移动(以及随后的移位)，在缝合线远端组合的远端止动件组件还可以起到组织或骨骼 锚定的作用，将缝合线的力分散到组织或骨骼区域上，或者起组织或骨骼孔的塞子的作用， 或者可选地，可以构造成与假体装置相配合。可选地，远端止动件组件可以在缝合线端被捆 系后切断。为了方便任何一种选择方案，优选部件是生物相容的；在某些情况下，可以期望 部件也是生物可降解的和/或由治疗物质组成。实施例2 外科缝合线本实施例的外科缝合线与图5和7所描述的外科缝合线类似，由安置丝状内芯 (72)的编织外鞘(71)构成。具体地，缝合线形成有编织聚酯(PET)鞘，其采用40旦尼尔 束，每束20根长丝和80根纬纱/英寸的织物经纬密度，在由五个220旦尼尔束，每束100根 长丝的UHMW聚乙烯(PE)组成的芯上编织而成。完成的构件直径约0. 7mm。该材料被切割 成45cm的缝合线。将近端与外科缝合针连接。将鞘从缝合线远端向缝合线近端缩回，以便 暴露35cm内芯。通过垂直于芯线性轴施加的剪切运动使芯纤维展开。然后，对该构件进行 消毒。用纤连蛋白涂覆缝合线芯，然后暴露于骨髓吸出物的含干细胞部分，所述部分使用常 规离心技术获得。然后，将鞘拖动覆盖在该芯上，以便将骨髓组分，特别是干细胞和其它生 物活性分子，拖动进缝合线的芯中，同时所述鞘在该构件外部提供保护和保持特性。然后， 缝合线构件的远端被打结，以固定鞘远端和芯远端之间的相对位置。实施例3 外科缝合线本实施例的外科缝合线类似于图5和7所描述的外科缝合线，由安置丝状内芯 (72)的编织外鞘(71)组成。具体地，缝合线形成有编织聚酯(PET)鞘，其采用40旦尼尔 束，每束20根长丝和80根纬纱/英寸的织物经纬密度，在由220旦尼尔束。每束100根长 丝的UHMW聚对苯二甲酸乙二酯(PE)和1 旦尼尔束，每束48根长丝的聚乙醇酸(PGA)组 成的芯上编织而成。完成的构件直径范围为0.35至0.40mm。该材料被切割成40cm的缝 合线。将近端与外科缝合针连接。将鞘从缝合线远端向缝合线近端缩回，以便暴露31cm的 芯。通过剪切运动使芯纤维展开。使用生物可降解粘合剂将缝合线鞘的远端固定在包装内。该包装的设计是，暴露 的芯存在于可以引入含生物细胞和其它治疗物质的液体的区域中，这与图8和9所描述的 相似。将该包装密封，并且对该组件进行消毒。将含有干细胞的溶液引入包装的内部。干 细胞与芯的PGA长丝结合。将附着到缝合线近端的缝合针从包装中移除，并且以这样的方 式拖离包装所述方式导致鞘被拖动覆盖在所述芯上，进一步将含有干细胞的液体俘获在 所述芯中。实施例4 外科缝合线本实施例的外科缝合线类似于图5和7所描述的外科缝合线，由安置丝状内芯 (72)的编织外鞘(71)组成。具体地，缝合线形成有编织聚酯(PET)鞘，其采用40旦尼尔 束，每束20根长丝和80根纬纱/英寸的织物经纬密度，在由220旦尼尔束，每束100根长 丝的UHMW聚对苯二甲酸乙二酯(PE)的和1 旦尼尔束，每束48根长丝的聚乙醇酸(PGA) 的组成的芯上编织而成。完成的构件直径范围为0. 35到0. 40mm。将该材料切割成40cm的 缝合线。使用PET刚性环，将鞘的远端附着到中空3. 5mmx7. 5mm钛骨螺钉的内周上，所述 PET刚性环通过干涉配合固定在该螺钉远端内。将缝合线的芯穿过该螺钉，并且将该芯的远端附着到PE远端止动件上，所述PE远端止动件具有与骨螺钉的远端形成干涉配合的尺寸。 然后，将鞘和骨螺钉从缝合线芯远端向缝合线芯近端缩回，以便暴露31cm芯。使该芯纤维 展开，并用聚-L-赖氨酸进行涂覆。将暴露的芯部分松散地卷入5mm直径x30mm的塑料管 内，所述塑料管包括在骨螺钉端的易碎液压密封件和在远端的、用于引入生物物质的可密 封口。外科小组可以在手术时将包含骨髓吸出物或其它生物制品的液体注射到生物制品管 中，然后通过持续拉动缝合线的针端使所述芯拉回到缝合线中，从而将生物制品俘获在缝 合线中。在一些情况下，骨螺钉和附着的缝合线连同一次性驱动件作为单元向外科手术供 应；该实施例的构件也可以以那种方式进行供应，并且生物制品管的结构延伸，延伸覆盖骨 螺钉和附着的驱动轴，以产生刚性构件。在生物制品已经被引入并且将所述芯向回拉动穿 过鞘、螺钉和驱动轴到达芯远端止动件啮合螺钉远端的点之后，移除生物制品管并且将缝 合线构造成常规缝合线/锚/驱动件套件，用于外科手术中。实施例5 外科缝合线试剂念将外科缝合线和针套件封入无菌包装如图8或9所描述的无菌包装中。针的近端 包括尖端，而针的远端附着于缝合线鞘的近端和缝合线芯的近端。缝合线鞘由聚羟基烷酸 酯编织而成。在该包装中，鞘沿其纵轴从30mm的延伸长度被压缩至6mm的长度。将压缩的 缝合线鞘材料用油酸浸泡，所述油酸填充编织构件的间隙，并且起润滑剂的作用和起阻止 极性液体从鞘内向鞘外转移的作用。在缝合线鞘的远端，缝合线鞘延伸穿过由平垫圈盘组 成的远端止动件并附着到其上，所述平垫圈盘具有3mm的内径和5mm的外径，该盘沿缝合线 纵轴是0. 5mm厚，并且由聚乳酸(PLA)构成。缝合线芯是聚乙醇酸的复丝，其具有吸附或另 外结合到表面上的肝素化合物。在缝合线芯的远端附着有PLA芯远端止动件，其尺寸与鞘 远端止动件的孔匹配。在该包装中，缝合线芯从近端——在此处其附着于针和缝合线鞘，延 伸穿过6mm的压缩鞘，以鞘远端和鞘远端止动件沿缝合线芯的纵轴自由移动的方式穿过鞘 远端止动件的孔，并进入包装的分隔区域，其中该包装是可延伸的，以便治疗物质、生物活 性物质和生物细胞可经过包装壁使用皮下注射针通过注射而引入。在包装壁中提供聚合物 材料区域，以提供皮下注射针的可再密封进入点。在外科手术期间，从患者的髋骨抽取骨髓，并且进行旋转以浓缩生物活性分子。然 后，将来自骨髓的细胞和分子用注射器注射到包装的缝合线芯区域中。然后，包装的针端被 打开，并且与包装反向拉动并取出针；在该过程中，在鞘远端止动件处抓住包装，以便将针 拖离缝合线远端止动件。该动作使缝合线鞘延伸，这将缝合线芯和生物物质拖入到鞘的中 心中。在充分延伸下，鞘和芯的远端匹配，并且芯远端止动件卡扣到鞘远端止动件中，以一 起固定远端。然后移除包装，准备使用缝合线。当将缝合线拉过组织时，在缝合线远端组合 的远端止动件组件可以起到表面锚定或止动的作用，或者其可以在缝合线端被捆系后被切 断。实施例6 多组分鞘直径0. 3mm的缝合线由诸如图5和7所描述的编织外鞘和线性复丝内芯构成。外 鞘由80旦尼尔的纤维编织而成。四分之一的鞘纤维由50%乙交酯和50% dl丙交酯的共 聚物制成，该共聚物在体内快速降解。其余的鞘纤维是聚酯材料。内芯由提供拉伸强度的 UHMW聚乙烯长丝制成。这些长丝夹带有具有包埋的干细胞的自组装肽纳米纤维支架，以产生含干细胞的内芯。一旦被引入体内，鞘的共聚物开始降解，并增加内芯和周围环境之间相 互作用的机会。实施例7 编织缝合线5号缝合线(重质编制缝合线，诸如用于整形外科，具有0. 7mm的直径并对应于 20-21规格)由40旦尼尔聚乙醇酸纤维鞘构成，所述聚乙醇酸纤维鞘编织成纤维取向与缝 合线的线性轴大致成22度。芯也含有聚乙醇酸纤维。沿线性轴压缩一段30cm的缝合线材 料，以便鞘纤维重新取向成与线性轴大致成45度。该作用导致编织物打开以在纤维间形成 直径超过20微米的空隙(孔)。缝合线以压缩的状态被包装于密封的包装中，所述密封的 包装适于引入含有生物细胞和其它治疗物质的液体。该包装包括夹点(pinch point)形式 的构造，缝合线从包装中拖出时必须经过该夹点。夹点对缝合线施以线性张力，并迫使缝合 线构件返回到延伸的状态，在该状态下，鞘纤维具有与线性轴大致成22度的纤维取向，有 效地关闭了大部分的孔区域，将治疗物质挤出鞘的空隙(孔)，并将治疗物质限制在缝合线 芯中。实施例8 干细胞固定2号缝合线(具有0. 6到0. 6mm的直径，对应于2314规格)由尼龙6. 6编织的 鞘构成，其中编织鞘的生物可吸收乙交酯-丙交酯共聚物910包裹疏松的尼龙6. 6编织芯。 鞘是20cm长的构件。芯包含45cm长的部分，其由25cm长的前导部分和20cm长的生物活 性部分组成。前5cm延伸超过缝合线鞘的近端。接下来的20cm最初位于缝合线鞘内，而最 后的20cm部分位于添加治疗物质的贮存件内。缝合线芯的生物活性部分的表面涂覆有一 层矿物油。已经与肝素化合物结合的骨形态发生蛋白-2 (BMP-2)被引入到贮存件中，以便 在油和引入的液体间的界面上形成薄膜。然后，将贮存件中的液体用含干细胞的液体替代。 然后，芯的前导部分被从缝合线鞘的近端拖出，结果，芯的生物活性部分与一些含有干细胞 的液体和表面固定的BMP —起被拖动进缝合线鞘。鞘的两端通过热密封而终止。实施例9 电纺芯本实施例的外科缝合线类似于图5和7所描述的外科缝合线，由安置丝状内芯 (72)的编织外鞘(71)组成。具体地，缝合线形成有编织聚酯(PET)鞘，其采用40旦尼尔 束，每束20根长丝和80根纬纱/英寸的织物经纬密度，在由5个220旦尼尔束，每束100 根长丝的UHMW聚乙烯(PE)组成的芯上编织而成。完成的构件直径约0.7mm。该材料被切 割成45cm的缝合线。将近端与外科缝合针连接。将鞘从缝合线远端向缝合线近端缩回，以 便暴露35cm芯。通过垂直于芯线性轴施加的剪切运动使芯纤维展开。将展开的芯纤维置 于产生PLA纳米纤维的电纺元件的区域中。将相当于质量小于总芯质量0. 的PLA材料 进行累积。将纳米纤维在结构纤维间随机分支的所得暴露的芯置于含有成纤维细胞的贮存 件中。将鞘拖动覆盖所述芯，并且在该过程中将纳米纤维和成纤维细胞聚集到芯中。工业应用本发明提供了将各种生物活性物质，如治疗剂、生物活性分子和生物细胞(例如， 干细胞和其它前体细胞)掺入医疗装置构件，如外科缝合线或线状组织支架的方法。按照 本发明的原理，生物活性物质被保持在限定的构造中，该构造允许随着时间逐渐释放掺入 的生物活性物质并且不必要求，将掺入的生物活性物质与构件的外表面化学结合来实施固 定——已知不利地影响生物活性分子的治疗特性的过程。
由于呈现的独特设计和方法，本发明为外科小组提供简便地、快速地以及常规地 利用生物活性物质的装置，所述生物括性物质诸如取自患者的生物分子和细胞，其例子包 括但不限于那些存在于骨髓和脂肪组织中的生物分子和细胞，其与随后可以用于患者的外 科或医疗装置连接。如上所述，内源性物质在其组成上具有益处，由已经被证明提供治疗协 同作用的各种生物活性分子和细胞组成。源自患者的物质是特别优选的，其具有明显的生 物相容性(对于预期受体而言是自体的)优势以及成本远比商业生产的材料低的潜力，并 且不受与合成产生的物质或生物学外源物质有关的调节问题所困扰。所呈现的材料和方法也提高了在手术室或其它医疗程序环境中的操作效率，以及 减少了在储存、制备和外科操作过程中医疗装置潜在细菌污染的途径。来源于本发明材料 和方法的效率可以减少外科手术的时间，这进而可以减少对患者身体的压力，从而具有减 少外科程序成本的潜力。通过引用将本文所提到的所有专利和出版物全部并入本文中。本文中的所有信息 不可解释为承认本发明是因为现有发明先于本公开而不被授权。尽管在此通过参考其具体的实施方式对本发明进行了详细地描述，但要理解，上 述描述在本质上是示例性的和说明性的，而并不意欲说明本发明及其优选实施方式。通过 常规试验，本领域的技术人员容易认识到，其中可以作出各种变化和修改而不背离本发明 的精神和范围。从提交的权利要求来看，其它优势和特征将会变得明显，并且如本领域技术 人员所理解的那样，这些权利要求的范围由其合理的等价物进行确定。因此，本发明意图不 受上述描述限定而是通过权利要求及其等价物进行7限定。
权利要求
1.外科缝合线或细长的线性组织支架，其具有外表面和内芯，其中(i)所述内芯由一 个或多个同心内部区域组成，所述同心内部区域中的一个或多个含有一定浓度的分散在其 中的生物活性物质，所述生物活性物质选自生物细胞和治疗剂；和(ii)所述外表面由一个 或多个同心外部区域或层组成，其径向地布置在所述内芯周围，以控制所述生物活性物质 从所述内芯向所述外表面的迁移。
2.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述外表面包含多孔结构。
3.权利要求2所述的缝合线或支架，其中所述多孔结构包含编织鞘。
4.权利要求3所述的缝合线或支架，其中所述编织鞘包含许多交织的长丝，所述长丝 具有不同的生物降解特性。
5.权利要求2所述的缝合线或支架，其中所述外表面还包含具有足够高粘性或表面张 力的材料，以便当所述材料布置在其周围时，所述多孔结构的孔被阻塞。
6.权利要求2所述的缝合线或支架，其中所述外表面还包含布置在所述多孔结构周围 并阻塞其孔的颗粒材料层。
7.权利要求6所述的缝合线或支架，其中所述外表面还包含布置在所述颗粒材料层周 围的生物可降解材料层，其将所述颗粒材料保持在所述多孔结构的孔中。
8.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述外表面包含一个或多个多孔或无孔薄膜层。
9.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述外表面由布置在所述内芯周围的一个或 多个生物可降解材料层组成，所述生物可降解材料层最初削弱所述生物活性物质从所述内 芯并且穿过所述外表面的迁移，但是一旦插入到生物环境中，便降解到允许物质穿过所述 外表面迁移的程度。
10.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述外表面包含一个或多个具有足够高粘 性或表面张力的材料层，所述材料阻塞多孔内芯的所述孔，并抑制所述生物活性物质从所 述内芯向外迁移。
11.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述外表面包含布置在多孔内芯周围的一 个或多个颗粒材料层，所述颗粒材料层抑制所述生物活性物质从所述内芯向外迁移。
12.权利要求11所述的缝合线或支架，其中所述颗粒材料通过阻塞所述内芯的所述孔 来抑制生物活性物质的迁移。
13.权利要求12所述的缝合线或支架，其中所述外表面还包含生物可降解材料层，其 将材料中的所述颗粒保持在所述内芯的所述孔中。
14.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述内芯包含多孔结构。
15.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述内芯包含编织结构。
16.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述内芯包含许多长丝。
17.权利要求16所述的缝合线或支架，其中所述长丝中的一个或多个由结合所述生物 活性物质的材料制成。
18.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述内芯结合、吸收、吸附或另外固定所述 生物活性物质。
19.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述内芯夹带或俘获单独的结构，所述结构 本身结合、吸收、吸附或另外固定所述生物活性物质。
20.权利要求19所述的缝合线或支架，其中所述单独的结构包含电纺材料、纳米线、涂 覆蛋白的芯纤维、嵌段共聚物或其组合。
21.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述内芯由薄膜或带状材料的卷制层组成。
22.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述内芯包含粘性材料。
23.权利要求22所述的缝合线或支架，其中所述粘性材料选自水凝胶、乳液和泡沫材料。
24.权利要求1所述的外科缝合线或纵向组织支架，其中所述外表面包含一个或多个 鞘材料层，进一步其中所述内芯和所述一个或多个鞘层当在张力下延伸时具有相似的长 度，进一步其中所述内芯的所述近端和所述一个或多个鞘层的所述近端是同心连接的。
25.权利要求24所述的缝合线或支架，其中所述内芯的所述近端和所述一个或多个鞘 层的所述近端与缝合针连接，而所述内芯的远端游离于所述一个或多个鞘层。
26.权利要求24所述的缝合线或支架，其中所述内芯和所述一个或多个鞘层在它们各 自的远端设置有配合止动组件，当所述一个或多个鞘层充分延伸覆盖暴露的内芯时，所述 止动组件配合并相互锁定，以便抑制所述两个远端随后的相对运动。
27.权利要求26所述的缝合线或支架，其中所述相互锁定的止动组件通过其远端提供 抑制分散于所述内芯的所述生物活性物质迁移的液压密封。
28.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述内芯包括一系列沿其纵轴以周期性间 隔布置的阻碍物，所述阻塞物削弱所述生物活性物质的所述纵向迁移。
29.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述外表面沿所述纵轴以周期性间隔在所 述内芯周围收缩，以便将所述内芯分成多个分离的部分，所述收缩削弱所述生物活性物质 从一个内部部分向另一个内部部分的所述纵向迁移。
30.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述内芯还包含前导材料部分，其促进所述 内芯相对于所述外鞘层的所述纵向移位。
31.权利要求30所述的缝合线或支架，其中所述前导材料包含视觉识别，其将所述前 导材料与所述内芯的其余部分中区分开，所述视觉识别选自颜色、外形、质地和图案的差已
32.权利要求1所述的缝合线或支架，其中所述缝合线的近端或远端利用(a)视觉识别 和(b) —种或多种物理特性的差异与所述缝合线或支架的其余部分区分开，所述视觉识别 选自颜色、外形、质地和图案的差异，以及所述物理特性选自生物活性物质的浓度、打结保 持特性和操作特性。
33.一种能够组装成权利要求1所述的缝合线或支架的前体构件，所述前体构件包含 (i)固定长度的内芯，其能够保持一定浓度的生物活性物质，所述内芯包含近端部分和远端 部分；和(ii)处于压缩状态的编织鞘，其仅布置在所述内芯的所述近端周围，使所述内芯 的所述远端暴露，其中所述编织鞘可以转换成延伸状态，在所述延伸状态下，所述编织鞘同 时覆盖所述内芯的近端部分和远端部分，以抑制所述生物活性物质向所述内芯外的迁移， 进一步其中所述编织鞘的压缩状态长度范围为其延伸状态长度的5%到90%。
34.权利要求33所述的前体结构，其中所述鞘的所述压缩状态长度范围为其延伸状态 长度的10%到40%。
35.一种能够组装成权利要求1所述的缝合线或支架的前体构件，所述前体构件包括布置在长丝内芯周围的编织外鞘，其中所述鞘从所述内芯部分地移位，以暴露一定长度的 所述芯，进一步其中所述内芯长丝能够结合、吸收、吸附或另外固定生物活性物质，并且所 述外鞘由多孔材料或这样的材料制成所述材料当处于生物环境中时随时间降解，从而将 所述内芯和其中的内容物暴露于所述生物环境。
36.外科缝合试剂盒，其包括组合有一个或多个缝合线、缝合针或其它医疗装置的、在 无菌包装中的外科缝合线前体构件，所述包装具有多个分离的隔室，包括(i)第一隔室，其 包含贮存件和注入口，通过所述注入口，生物活性物质可以被引入，其中所述贮存件安置由 内芯的暴露部分制成的、所述前体构件的远端部分，( )第二隔室，其安置包含一个或多个 编织鞘层的、所述前体构件的近端部分；和(iii)任选的第三隔室，其包含所述一个或多个 缝合线、缝合针或其它医疗装置。
37.外科手术缝合试剂盒，其包括组合有一个或多个缝合线、缝合针或其它医疗装置 的、在无菌包装中的外科缝合线前体构件，所述包装具有多个分离的隔室，包括(i)第一隔 室，其包括贮存件和注入口，通过所述注入口，生物活性物质可以被引入，其中所述贮存件 以变形的状态保持前体构件的远端部分，所述前体构件具有外表面和内芯并且由交织的长 丝或多孔单丝的基体组成，以便交织的长丝之间的间隙或单丝的孔具有第一大小和形状， 其足以允许引入到所述贮存件的生物活性物质迁移穿过所述外表面并进入所述内芯中； ( )转换口，所述前体的近端部分通过所述转换口，以形成外科缝合线，其中所述口具有引 起间隙或孔采取第二大小和形状的设计，所述第二大小和形状足以限制所述生物活性物质 从所述内芯迁移穿过所述外表面；和(iii)任选的第二隔室，其邻接所述转换口，包含所述 一个或多个缝合线、缝合针或其它医疗装置。
38.外科手术缝合试剂盒，其包括组合有一个或多个缝合线、缝合针或其它医疗装置 的、在无菌包装中的外科缝合线前体构件，所述包装具有多个分离的隔室，通过所述隔室所 述前体构件可以被连续地拖动，并且在所述隔室中所述前体构件可以暴露于两种或多种不 同的物质，以作为一系列同心层掺入所述组装的缝合线中。
39.制作外科缝合线或细长的线性组织支架的方法，所述外科缝合线或细长的线性组 织支架具有外表面和内芯，由交织的长丝或多孔单丝的基体组成，其中一定浓度的选自生 物细胞或治疗剂的生物活性物质分散在整个所述内芯中，所述方法包括如下步骤(a)沿 着或围绕纵轴压缩或另外处理所述基体，以便使交织的长丝之间的所述间隙或所述单丝的 所述孔变形成第一大小和形状，所述第一大小和形状足以允许所述生物活性物质从周围介 质迁移穿过所述外表面并进入所述内芯中；和(b)沿着或围绕所述纵轴处理所述含生物活 性物质的基体，以便使所述间隙或孔收缩成第二大小和形状，所述第二大小和形状足以限 制所述生物活性物质从所述内芯迁移穿过所述外表面。
40.制作外科缝合线或细长的线性组织支架的方法，所述外科缝合线或细长的线性组 织支架具有编织或薄膜结构的外表面和由复丝或多孔单丝组成的内芯，其中一定浓度的选 自生物细胞和治疗剂的生物活性物质分散在整个所述内芯中，所述方法包括如下步骤(a) 提供没有周围鞘的所述内芯的暴露部分；(b)使所述暴露部分与含有所述生物活性物质的 介质接触，以便将所述生物活性物质夹带在所述芯纤维间或所述芯的所述孔中；和(b)处 理所述芯或所述鞘，使所述鞘包绕所述芯，同时生物活性物质存在于所述芯中。
41.将目标药剂应用到医疗装置的一部分并随后用另外的药剂或物质涂覆或覆盖所述部分以产生含有涂覆的目标药剂的医疗装置的方法，该方法包括以下步骤a.提供无菌包装，其包括贮存件、至少一个注入口和至少一个吸出口，所述贮存件用于 安置医疗装置或其部分，所述至少一个注入口构造成允许将至少一种目标药剂无菌引入到 所述贮存件中，以及所述至少一个吸出口构造成允许无菌排出至少一种目标药剂；b.任选地通过所述至少一个注入口将有助于使目标药剂结合到所述医疗装置的接合 剂引入至所述贮存件中，以及任选地通过所述至少一个吸出口从所述贮存件排出任何过量 的接合剂；c.通过所述至少一个注入口将目标药剂引入到所述贮存件中，并且使所述医疗装置结 合、吸收、吸附或另外固定所述目标药剂；d.通过所述至少一个吸出口从所述贮存件排出残余的目标药剂；e.任选地将冲洗物质引入到所述贮存件中，以便于稀释和清除过量的目标药剂，并随 后通过所述至少一个吸出口从所述贮存件排出所述冲洗物质；以及f.通过所述至少一个注入口将一种或多种额外的目标药剂或涂层分子引入到所述贮 存件中，并使所述医疗装置结合、吸收、吸附或另外固定所述额外的目标药剂或涂层物质。
42.使医疗装置连续暴露于多种目标药剂或物质的方法，所述方法包括以下步骤a.提供无菌包装，其包含两个或更多个分离的隔室或区域，其中第一隔室或区域安置 医疗装置或其部分并包括至少一个注入口，所述注入口构造成允许将至少一种目标药剂无 菌引入到所述隔室中；b.通过所述至少一个注入口将目标药剂引入到所述第一隔室中并使所述医疗装置结 合、吸收、吸附或另外固定所述目标药剂；c.将含所述目标药剂的医疗装置拖拉到第二隔室中，并使所述装置暴露于包含在其中 的额外的目标药剂或涂层分子；以及d.任选地，将含所述目标药剂的医疗装置拖拉到一个或多个额外的隔室中，并使所述 装置暴露于包含在其中的一种或多种额外的目标药剂或涂层分子。
全文摘要
本文描述了在外科缝合线和其它组织支架装置中固定生物活性分子、干细胞和其它前体细胞以及其它有治疗价值的药剂的材料和方法。本发明一般涉及将生物活性物质整合并掺入到缝合线构件、组织支架和医疗装置中，所以在开发新型系统中特别有用，该新型系统使医务人员能够进行外科手术和其它医疗程序来利用从患者(或其同种异体等价物)中提取的生物活性物质并随后将其再引入到伤口或目标手术部位。
文档编号A61F2/00GK102076280SQ200980124331
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月23日 优先权日2008年6月24日
发明者L·平戈尔, L·舍恩, R·斯皮登 申请人:生物活性外科公司