掺入有干细胞或其它生物活性物质的外科缝合线的制作方法
【专利摘要】本文描述了在外科缝合线和其它组织支架装置中固定生物活性分子、干细胞和其它前体细胞以及其它有治疗价值的药剂的材料和方法。本发明一般涉及将生物活性物质整合并掺入到缝合线构件、组织支架和医疗装置中，所以在开发新型系统中特别有用，该新型系统使医务人员能够进行外科手术和其它医疗程序来利用从患者(或其同种异体等价物)中提取的生物活性物质并随后将其再引入到伤口或目标手术部位。
【专利说明】掺入有干细胞或其它生物活性物质的外科缝合线
[0001] 本申请是分案申请，原申请的申请日为2009年6月23日、申请号为 200980124331. 3 (PCT/US2009/048198)、发明名称为"掺入有干细胞或其它生物活性物质的 外科缝合线"。
[0002] 优先权
[0003] 本申请主张于2008年6月24日提交的美国临时申请序列号61/075, 122 (专利申 请代理号：BST-002P)、2008年8月7日提交的美国临时申请序列号61/086879(专利申请 代理号：BST-002P2)，以及2009年3月31日提交的美国临时申请序列号61/165,055(专利 申请代理号：BST-002P3)的权益，其全部内容通过引用被并入本文。 发明领域
[0004] 本发明涉及在医疗装置，尤其是外科缝合线和组织支架中固定生物活性材料，如 干细胞、其它生物细胞、生物活性分子，尤其是生长因子和其它有治疗价值的材料，以及这 种缝合线和支架在将这些材料可控地输送到患者，更具体而言，需要其的目标组织部位中 的应用。因此，除了医疗装置构件（construct)、前体（precursor)、试剂盒和包装系统，本 发明还提供了制作和使用这些材料的方法，并具体包括这样的新材料和方法：其使医务人 员能够在手术室或其它医疗程序环境下以有益的方式利用从患者中提取的生物活性材料 (例如，自体移植材料），这通过随后将这些移植材料（或它们的同种异体相等物）以治疗 构件的方式重新引入伤口或目标手术部位来进行。
[0005] 发明背景
[0006] 外科缝合线通常但不是专门地广泛用于各种医疗程序中，以使人体的皮肤、内部 器官、血管和所有其它组织在被损伤或手术切断后保持在一起。除了用作组织紧固件，缝合 线和其它细长的线状医疗装置还可以用作目标组织部位的新组织生长如肌腱修复的组织 支架或结构支撑物，或者在目标组织部位的新组织生长如肌腱修复期间的组织支架或结构 支撑物。
[0007] 缝合线作为单独的线状材料或作为组合有针的整体件（one-piece unit)可以各 种形式获得，从单丝到复丝到编织和编制的长丝（filament)构造。它们可以由各种生物相 容性材料制成，范围从不可吸收材料，如纤维素（棉线、亚麻线）、蛋白质-纤维素（蚕丝）、 处理过的胶原蛋白（羊肠线）、尼龙、聚酯、聚丙烯、芳香族聚酰胺（"芳纶"）、聚四氟乙烯、 钢、铜、银、铝、各种合金及其类似物，包括许多专利聚合物和复合材料，到生物可吸收（或 生物可降解或生物易蚀）合成材料，如乙醇酸和乳酸的聚合物和共聚物 1234。后者--生物 可吸收材料--的使用常常是优选的，因为它避免了对除去缝合线的额外外科程序（以及 与其相关的生物干扰）的需要。
[0008] 除了生物相容性，优选的缝合线材料还应该具有好的拉伸强度、与末端终止手段 (如捆系或打结）相容、并且能够在缝合过程中以最小的摩擦和磨损穿过组织。同样，在 缝合线穿过可能有液体渗出问题的皮肤或其它屏障的情况下，芯吸特性降低的缝合线，例 如具有疏水表面特性的缝合线是优选的。但除了这些期望的操作特性之外，也期望缝合 线一必然被免疫系统视为"外源"的材料一不引起炎症反应或促进感染。甚至更优选的 是积极地防止或抑制炎症和感染的缝合线，其不仅封闭伤口而且积极地促进充分愈合。例 如，除了为受伤的组织提供结构支持，也期望组织支架与粘附细胞和入侵细胞相互作用，并 有效地引导细胞生长和新组织发育，例如，通过释放生物活性分子，如生长因子和细胞因子 [参见 Tessmar, Joerg 等，"Matrices and Scaffolds for Protein Delivery in Tissue Engineering"，Advanced Drug Delivery Reviews, 59(4-5) :274-291 (May, 2007)，其通过参 考被并入本文]。
[0009] 当基体材料和具体构造的选择不提供所有期望的特性时，用实现额外益处，例 如但不限于抗微生物特性、摩擦学特性、生物相容性特性和促进组织生长或修复的特性 的材料涂布缝合线，是本领域已知的。特别感兴趣的是将生物活性分子如生长因子包含 于缝合线涂层中。例如，涂覆有各种生长因子分子的生物可降解基体的缝合线的使用已 经显示，导致应用部位的组织再生提高[Dines, Joshua等，"Biologies in Shoulder Surgery:Suture Augmentation and Coating to Enhance tendon repair，'，Techniques in Orthopaedics:Biologics in Shoulder Surgery, vol. 22(1):20-25, (March 2007)]。然 而，尽管从合成生产中引入的选定的生长因子已经证明是有益的，但它们生产成本高，并且 可能在患者中产生不利反应。此外，组分的选定混合可能并不具有与内源组织和液体相关 的需要范围的治疗活性。
[0010] 对于内源性物质，移植材料，如骨髓和脂肪组织以及从其中分离的具体组分，
【权利要求】
1. 制作外科缝合线的方法，所述方法包括： 提供处于开放状态的缝合线元件，所述缝合线元件包括多个长丝，所述多个长丝被配 置成编制和编织配置中至少一种以限定多个孔或间隙，所述多个孔或间隙具有处于所述开 放状态的至少一种第一大小和形状，其足以允许生物细胞穿过所述孔或间隙； 使多个所述生物细胞穿过所述多个孔或间隙以便从所述缝合线元件的外部移动至所 述缝合线元件的内芯；和 将所述缝合线元件处理成关闭状态，所述缝合线元件的处理使所述多个孔或间隙变形 成处于所述关闭状态的至少一种第二大小和形状，所述至少一种第二大小和形状足以限制 所述多个生物细胞通过所述多个孔或间隙从所述缝合线元件的所述内芯迁移至所述缝合 线元件的所述外部。
2. 权利要求1所述的方法，其中将所述缝合线元件从所述开放状态处理成关闭状态引 起所述缝合线元件的直径变化。
3. 权利要求2所述的方法，其中所述缝合线元件的直径减小。
4. 权利要求3所述的方法，其中减小所述缝合线元件的直径增加了所述缝合线元件的 长度。
5. 权利要求1所述的方法，其中所述多个长丝包括可快速吸收长丝和可吸收性降低的 结构长丝。
6. 将生物细胞装载在外科缝合线中的方法，包括： 提供多孔、编制或编织结构的外科缝合线，特征在于所述外科缝合线的外表面中的孔 或间隙，其允许生物细胞流动至处于第一状态的所述外科缝合线的内部； 促使含生物细胞的介质迁移到所述缝合线的所述内部；和 促使所述外科缝合线的所述外表面中的所述孔或间隙变成其中生物细胞的迁移被抑 制的第二状态。
7. 权利要求6所述的方法，其中促使所述孔或间隙变成第二状态的步骤包括将生物可 降解物质加入所述外科缝合线的所述外表面的所述孔或间隙。
8. 权利要求6所述的方法，其中促使所述孔或间隙变成第二状态的步骤包括使所述孔 或间隙的大小或形状变形，以便所述孔或间隙的至少一个尺寸被减小并且所述生物细胞的 迁移被抑制。
9. 权利要求6所述的方法，其中促使所述孔或间隙变成第二状态的步骤包括增加所述 缝合线的部分的长度。
10. 将生物细胞装载在外科缝合线中的方法，包括： 提供多孔、编制或编织结构的外科缝合线，特征在于允许生物细胞流动至所述缝合线 的内芯的孔或间隙； 促使含生物细胞的介质迁移到所述内芯的所述孔或间隙中；和 通过沿着所述外科缝合线的纵轴或在其周围施加力而处理所述外科缝合线，以便所述 外科缝合线的直径减小。
11. 外科缝合线，包括： 缝合线元件，所述缝合线元件包括多个长丝，所述多个长丝被配置成编制和编织配置 中至少一种，所述多个长丝形成具有内部区域和外部区域的多孔结构，所述内部区域包括 位于所述多个长丝之间的第一多个孔，所述外部区域与所述内部区域同心并且径向地布置 在所述内部区域周围，所述外部区域具有第二多个孔；和 多个干细胞，包含在所述第一多个孔中。
12. 权利要求11所述的外科缝合线，其中所述内部区域包含在所述第一多个孔中的第 一多个干细胞，并且所述外部区域包含在所述第二多个孔中的第二多个干细胞。
13. 权利要求12所述的外科缝合线，其中所述内部区域包含比所述外部区域更高浓度 的干细胞。
14. 权利要求13所述的外科缝合线，其中所述第二多个孔中的至少一些孔包含阻碍物 质。
15. 权利要求11所述的外科缝合线，其中所述多个长丝包括可快速吸收长丝和可吸收 性降低的结构长丝，以便所述可快速吸收长丝的降解使得所述第二多个孔大小增加并且所 述缝合线中干细胞的迁移增加。
【文档编号】A61L17/06GK104274221SQ201410400739
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2009年6月23日 优先权日:2008年6月24日
【发明者】R·斯皮登, L·平戈尔, L·舍恩 申请人:生物活性外科公司