用于改善生物活性物质溶出度特征的方法

用于改善生物活性物质溶出度特征的方法
【专利摘要】本发明涉及改善生物活性物质溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤：在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨物质的步骤，所述干磨的时间周期足以产生在至少部分碾磨的研磨物质中分散的生物活性物质的颗粒。
【专利说明】用于改善生物活性物质溶出度特征的方法
[0001]本申请是申请日为2010年4月23日、发明名称为“用于改善生物活性物质溶出度特征的方法”的中国专利申请号201080018004.2的分案申请。
发明领域
[0002]本发明涉及用于改善生物活性物质的溶出度特征的方法。本发明还涉及由所述方法制备的颗粒形式的生物活性物质、包含这种物质的组合物、使用所述颗粒形式的生物活性物质和/或组合物制备的药物，并涉及使用治疗有效量的经由所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。
[0003]背景
[0004]不良的生物利用度是在治疗用组合物的开发中所遇到的重要问题，特别是那些包含在生理pH下在水中难溶的生物活性物质的物质。活性物质的生物利用度是指在通过例如口服或静脉内方式全身施用以后活性物质可到达身体内的靶组织的程度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和所述活性物质的溶解度和溶出度。
[0005]在水中难溶和缓慢溶解的物质趋向于在被吸收到循环之前从胃肠道被清除。另外，难溶的活性剂由于存在药剂颗粒阻断血流通过毛细血管的风险，对于静脉内施用往往是不利的或甚至是不安全的。
[0006]众所周知，微粒药物的溶出度将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造细碎的或分级的药物的方法。
[0007]例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。然而，在常规干磨中，细度的限度一般达到约100微米(100，OOOnm)的范围，在此点处，物质在碾磨室上结块并且阻止任何进一步的粒度减小。备选地，可以采用湿磨法以减小粒度，但是絮凝作用将粒度下限限制到大约10微米(10，000nm)。然而，湿磨法易受污染，因此导致制药领域对湿磨法有偏见。另一个备选的碾磨技术，商用的空气喷射碾磨，已经提供了平均尺寸在从低至约I至约50微米(1,000-50，OOOnm)范围内的颗粒。
[0008]目前存在数种用于配制难溶性活性剂的方法。一种方法是将所述活性剂制备成可溶盐。在不能采用该方法的情况下，采用备选的(通常是物理的)方法以改善所述活性剂的溶解度。备选的方法通常使所述活性剂经受改变所述试剂的物理和或化学性质的物理条件，以改善其溶解度。这些包括下列的加工技术，诸如微粉化，晶体或多晶型结构的改性，油基溶液的形成，共溶剂、表面稳定剂或络合剂、微乳状液、超临界流体的使用和固体分散体或溶液的制备。可以组合使用超过一种的这些方法以改善具体治疗物质的剂型。这些方法中的许多一般将药物转变成非晶态，其通常导致更高的溶出度。然而，出于对稳定性和物质再结晶的可能性的顾虑，导致非晶体物质产生的配制方法在商业制剂中是不常见的。
[0009]制备这样药物组合物的这些技术往往是复杂的。例如，乳状液聚合所遇到的主要技术性困难是在制造过程结束时污染物的去除，诸如未反应的单体或引发剂(其可能具有不合需要的毒性水平)。[0010]提供减小的粒度的另一个方法是形成制药学的药物微胶囊，所述技术包括微粉化，聚合和共分散。然而，这些技术遭受许多缺点，至少包括，不能产生充分小的颗粒，诸如通过碾磨所获得的那些，和存在难以除去的共溶剂和/或污染物诸如毒性单体，导致昂贵的制造方法。
[0011]在过去十年中，已经进行了深入的科学研究，通过用诸如碾磨和磨碎的方法将所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。这些技术可以用于通过增加总表面积和降低平均粒度来增加微粒状固体的溶出度。
[0012]美国专利6，634，576公开了湿磨固体基质诸如药物活性化合物以产生“协同作用的共混合物(co-mixture)”的实施例。
[0013]国际专利申请PCT/AU2005/001977 (纳米颗粒组合物及其合成方法)特别描述了包括下列步骤的方法:将前体化合物与共反应物在机械化学合成条件下接触，其中所述前体化合物和共反应物之间的固态化学反应产生分散在载体基体中的治疗活性的纳米颗粒。机械化学合成，如国际专利申请PCT/AU2005/001977中所论述，指的是使用机械能以活化、引发或促进物质或物质混合物中的化学反应、晶体结构转化或相变，例如通过在研磨基质存在下搅拌反应混合物而将机械能传递到所述反应混合物，并且非限制性地包括“机械化学活化”，“机械化学加工”，“反应性碾磨”，和相关方法。
[0014]国际专利申请PCT/AU2007/000910 (用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法)描述了，其中，将雷洛昔芬(raloxifene)与乳糖和NaCl —起干磨的方法,该方法在不存在显著聚集问题的情况下制备出纳米颗粒的雷洛昔芬。本发明方法的一个局限是可以成功地被碾磨以产生纳米颗粒的药物含量的上限。对于一些需要高剂量的药物，这种局限可能会限制用于制备有商业价值的剂型的选择。
[0015]本发明提供用于改善生物活性物质的溶出度`特征的方法，所述方法改善了伴随已有技术的一些问题，或提供其备选方案。
[0016]可以应用此技术的治疗领域的一个实例是急性疼痛治疗领域。很多止痛药诸如美洛昔康(美洛昔康，由制药公司Boehringer Ingelheim以Mob_ic?的名称来销售)为慢性疼痛提供疼痛缓解，但是必须每天服用以维持有效的治疗水平。
[0017]美洛昔康是一种难溶于水的药物，其只能很缓慢的被身体吸收(Tmax=4-5小时)，所以诸如提供改善的溶出度的本发明的方法，将有可能提供更快的吸收从而导致疗效的更快产生。美洛昔康还具有长的半衰期(15-20小时)，这意味着每天只需服用一次。通过使用诸如提供更快吸收的本发明的方法，诸如美洛昔康的药物，可以由慢性疼痛药物转变为急性疼痛药物。对美洛昔康来说，这将提供能够为急性疼痛提供治疗缓解的药物，并具有在24小时内维持疼痛缓解的优势。
[0018]与IV剂型相比，美洛昔康的口服胶囊还具有89%的次优生物利用度。此次优生物利用度的部分原因也可能是由于此药物的不良的水溶性。如果低的溶解性确实促成此次优生物利用度，使用诸如本发明的方法，此药物溶出度的改善会为制备具有较低的活性物质剂量可同时仍然提供有效治疗剂量的剂型提供机会。
[0019]尽管本发明的背景在改善在水中难溶或缓慢溶解的物质的生物利用度的情况中得以讨论，但是本发明的方法的用途不限于这些，从本发明下面的描述中这是很显然的。
[0020]此外，尽管本发明的背景主要在改善治疗性或药物化合物的生物利用度的情况中得以讨论，但是本发明的方法的用途明显不限于此。例如，如从接下来的描述中很显然，本发明的方法的用途包括但不限于:营养制品和营养化合物、补充性药用化合物、兽医治疗用途以及农业化学用途，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。
[0021]此外本发明的用途可以是对包含生物活性化合物的物质，诸如但不限于治疗性或药物化合物、营养制品和营养素、补充性药用产品诸如植物中的活性成分或其他天然存在的物质、兽医治疗性化合物或农业化合物，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。具体的实例可以是包含活性化合物姜黄素的香料姜黄，或包含营养素ALA (—种ω-3脂肪酸)的亚麻子。如这些具体的实例所示，本发明可以应用于，但不限于一定范围的天然产品诸如包含生物活性化合物的种子、可可粉和可可粉固体、咖啡、草药、香料、其他植物材料或食品材料。本发明对这些种类物质的应用当在相关应用中使用时会使在所述物质中的活性化合物具有更大的利用度。例如当口服经本发明处理的物质时，活性物质具有更高的生物利用度。
[0022]发明概述
[0023]在一方面，本发明涉及意外的发现:可以通过将固体生物活性物质干磨到具有大于I μ m的粒度从而改善生物活性物质的溶出度特征。在本发明一个惊人的方面，生物活性物质的溶出度特征可以在基本上不减小所述物质粒度或不将所述物质减小到纳米粒形式的情况下得以改善。在本发明另一个惊人的方面，虽然所述生物活性物质的溶出度特征得以改善，但所述物质保持其晶体结构并且不是非晶态的。在本发明另一个惊人的方面，生物活性物质的溶出度特征在不需要表面活性剂或稳定剂的情况下得以改善。在本发明另一个惊人的方面，生物活性物质的溶出度特征在不需要在碾磨过程中存在崩解剂的情况下得以改善。
[0024]因此，在第一方面，本发明包括用于改善生物活性物质的溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤:在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的所述生物活性物质的颗粒。
[0025]在一个优选实施方案中，所述颗粒具有以颗粒数目计确定的等于或大于Iym的平均粒度。更优选地，所述生物活性物质的平均粒度可以减小的系数选自由以下组成的组:小于5%、小于10%、小于20%、小于30%、小于40%、小于50%、小于60%、小于70%、小于80%、小于90%、小于95%和小于99%。甚至更优选地，所述平均粒度落入选自由以下组成的组的范围:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、
1-10 μ m、1-7.5 μ m、1—5 μ m 和 1—2 μ m。
[0026]在另一个优选实施方案中，所述颗粒具有选自由以下组成的组的中值粒度:等于或大于Iym;以及等于或大于2 μ m，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的。更优选地，以颗粒体积计，平均粒度大于Iym的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。可选地，以颗粒体积计平均粒度大于2 μ m的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。
[0027]在另一个优选实施方案中，所述中值粒度可以减小的系数选自由以下组成的组:小于5%、小于10%、小于20%、小于30%、小于40%、小于50%、小于60%、小于70%、小于80%、小于90%、小于95%和小于99%。
[0028]在另一个优选实施方案中，所述中值粒度落入选自由以下组成的组的范围:l-1000um、l-500um、l-300um、l-200um、l-150um、l-100um、l-50um、l-20um、
1—10μ m、1-7.5 μ m、1—5 μ m、1—2 μ m、2—1000 μ m、2—500 μ m、2—300 μ m、2—200 μ m、2—150 μ m、
2-100μ m、2_50 μ m、2_20 μ m、2_10 μ m、2_7.5 μ m 和 2-5 μ m。
[0029]在另一个优选实施方案中，生物活性物质的结晶度谱选自由以下组成的组:至少50%的生物活性物质是结晶的，至少60%的生物活性物质是结晶的，至少70%的生物活性物质是结晶的，至少75%的生物活性物质是结晶的，至少85%的生物活性物质是结晶的，至少90%的生物活性物质是结晶的，至少95%的生物活性物质是结晶的，和至少98%的生物活性物质是结晶的。更优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。
[0030]在另一个优选实施方案中，生物活性物质的非晶态含量选自由以下组成的组:少于50%的生物活性物质是非晶态的，少于40%的生物活性物质是非晶态的，少于30%的生物活性物质是非晶态的，少于25%的生物活性物质是非晶态的，少于15%的生物活性物质是非晶态的，少于10%的生物活性物质是非晶态的，少于5%的生物活性物质是非晶态的，和少于2%的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。
[0031]在另一个优选实施方案中，碾磨时间周期是选自由以下组成的组的范围:10分钟-2小时、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、I分钟-20分钟、I分钟-10分钟以及I分钟-5分钟。
[0032]在另一个优选实施方案中，碾磨基质选自由以下组成的组:陶瓷、玻璃、聚合物、铁磁体和金属。优选地，碾磨基质是具有选自由以下组成的组的直径的钢球:l-20mm、2-15mm以及3-10mm。在另一个优选实施方案中，研磨基质是具有选自由以下组成的组的直径的氧化错球:l-20mm、2-15mm以及3_10mm。优选地,干磨设备是选自由以下组成的组的磨机:磨碎机(attritor mill)(水平式或竖立式)、章动磨(nutating mills)、塔式磨机(towermi I Is)、珍珠磨、行星式轧机(planetary mi I Is)、振动碾磨机、偏心振动碾磨机、依赖重力式球磨机、棒磨机、轧制机和压碎机。优选地，碾磨设备中的碾磨介质由I个、2个或3个转轴进行机械搅拌。优选地，将所述方法配置成以连续的方式制备生物活性物质。优选地，任何给定时间时在磨机中的生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量:200 克、500 *、lkg、2kg、5kg、10kg、20kg、
[0033]30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。优选地，生物活性物质和研磨基质的总组合量小于2000kg。
[0034]在另一个优选的实施方案中，所述生物活性物质选自由以下组成的组中:杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分及其类似物、同系物和一级衍生物。优选地，所述生物活性物质选自由以下组成的组中:减肥药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗药、止吐药、镇痛药、心脏血管剂、抗炎药，诸如NSAID和C0X-2抑制剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂(安眠药和神经松弛剂)、收敛剂、α -肾上腺素能受体阻断剂、β -肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏收缩剂(cardiac inotropic agents)、对比剂、止咳药(祛痰药和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药物)、止血剂、免疫药剂、脂质调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素(parathyroid calcitonin)和双膦酸盐、前列腺素类、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和食欲抑制剂、拟交感神经药、甲状腺药剂、血管扩张药和黄嘌呤。
[0035]优选地，所述生物活性物质选自下组:Π引哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮、塞来考昔(celecoxib)、西洛他唑(ci1stazol)、环丙沙星(ciprofloxacin)、2, 4- 二氯苯氧乙酸、蒽醌(anthraquinone)、一水肌酸、草甘膦(glyphosate)、氯吡嘧磺隆(halusulfuron)、代森猛锌(mancozeb)、甲磺隆(metsulfuron)、沙丁胺醇(salbutamol)、硫磺、苯磺隆(tribenuran)和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
[0036]在另一个实施方案中，所述研磨基质是单一基质或两种或多种基质以任何比率的混合物。优选地，所述研磨基质的主要组分选自由以下组成的组:甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖(dextrate)、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆柏(soy meal)或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC, CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠 、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、二娃酸续、粘土基材料或娃酸招、十二烷基硫酸纳、十八烷基硫酸纳、十TK烷基硫酸纳、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB, CTAC,溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEGlOO硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer) 188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚(polyoxyl2stearyl ether)、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(macrogel15 hydroxystearate)、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠(sodium glycholate)、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000, PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木
素磺酸盐共混物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇憐酸酯(Triethanolamine isodecanol phosphate ester)、三乙醇胺三苯乙烯基憐酸酯(Triethanolamine tristyrylphosphate ester)、三苯乙烯基酹聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-轻乙基)牛油烷基胺(Bis (2-hydroxyethyl) tal1walkylamines)?
[0037]优选地,所述单一(或第一)物质的浓度选自由以下组成的组:5_99%w/w、10_95%w/w、15_85%w/w、20_80%w/w、25_75%w/w、30_60%w/w、40_50%w/w。
[0038]优选地，所述第二或其次的物质的浓度选自由以下组成的组:5-50%w/W、5-40%W/w>5-30%w/w>5-20%w/w>10-40%w/w>10-30%w/w>10-20%w/w>20-40%w/w 或者 20_30%w/w 或如果所述第二或其次的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度选自由以下组成的组:0.l_10%w/w、0.l_5%w/w、0.1-2.5%w/w>0.l_2%w/w、0.1_1%、0.5_5%w/w、0.5-3%w/w>
0.5-2%w/w、0.5-1.5%、0.5_l%w/w、0.75-1.25%w/w、0.75-1% 和 l%w/w。 [0039]优选地，所述研磨基质选自由以下组成的组:
[0040](a)乳糖一水合物或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物:木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene);甲醒横酸盐(Formaldehyde Sulfonate);正丁基萘横酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0041](b)无水乳糖或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖:乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0042](C)甘露醇或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0043](d)蔗糖或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0044](e)葡萄糖或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0045](f)氯化钠或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合`物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0046](g)木糖醇或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0047](h)酒石酸或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸:乳糖一水合物；无水乳糖；甘 露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0048](i)微晶纤维素或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇_40_硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0049](j)高岭土，其与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0050](k)滑石，其与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；鹿糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷 脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0051]优选地，所述研磨基质选自由以下组成的组:认为对于药物产品是公认安全(Generally Regarded as Safe, GRAS)的物质；认为对于在农用制剂中使用是可接受的物质；以及认为对于在兽医用制剂中使用是可接受的物质。[0052]在另一个优选实施方案中，使用碾磨助剂(milling aid)或多种碾磨助剂的组合。优选地，所述碾磨助剂选自由以下组成的组:胶体二氧化硅、表面活性剂、聚合物、硬脂酸和其衍生物。优选地，所述表面活性剂选自由以下组成的组:聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂、胆汁盐、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基批喃麦芽糖昔、脂肪酸甘油酷、烷基苯横酸、烷基酿竣酸、烷基和芳基憐酸酷、烷基和芳基硫酸酷、烷基和芳基横酸、烷基酌.憐酸酷、烷基酌.硫酸酷、憐酸烷基酷和憐酸芳基酷、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸盐甲醛缩合物、磺基丁二酸盐、木素磺酸盐、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、缩合的萘磺酸盐、二烷基和烷基萘磺酸盐、二烷基磺基丁二酸盐、壬基酹聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物(Fatty Alcohol alkoxylate)、氢化牛油烷基胺、单烷基磺基琥珀酰胺酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基N-甲基牛磺酸钠、牛油烷基胺、直链和支链十二烷基苯磺酸。
[0053]优选地，所述表面活性剂选自由以下组成的组:十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸纳、十TK烷基硫酸纳、十TK烷基十八烷基硫酸纳、多库酷纳、脱氧胆酸纳、N-十二烧酸肌氣酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB, CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚乙二醇40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8`000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15 )牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。优选地所述聚合物由以下列表中选出:聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。
[0054]优选地，所述碾磨助剂的浓度选自由以下组成的组:0.l_10%w/w、0.l_5%w/w、
0.1-2.5%w/w>0.l-2%w/w>0.1_1%、0.5_5%w/w、0.5_3%w/w、0.5_2%w/w、0.5-1.5%、0.5-l%w/w、0.75-1.25%w/w、0.75-1% 和 l%w/w。[0055]优选地将所述生物活性成分与乳糖一水合物、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、酒石酸或乳糖一水合物连同十二烷基硫酸钠一起碾磨。
[0056]优选地，双氯芬酸与乳糖一水合物一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇一起碾磨。优选地，双氯芬酸与甘露醇一起碾磨。优选地，美洛昔康与葡萄糖一起碾磨。优选地，双氯芬酸与葡萄糖一起碾磨。优选地，美洛昔康与微晶纤维素一起碾磨。优选地，双氯芬酸在微晶纤维素中碾磨。优选地，美洛昔康与酒石酸一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇一起碾磨。优选地，双氯芬酸与乳糖一水合物和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物和十二烷基硫酸钠一起碾磨。[0057]在另一个优选实施方案中，促进剂或促进剂的组合得以使用。优选地，所述促进剂从下列各项组成的组中选出:表面稳定剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、风味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、可以形成药物的部分的药剂，包括固体剂型和特殊药物递送所要求的其他赋形剂。优选地，所述促进剂在干磨过程中加入。优选地，将所述促进剂加入经碾磨的生物活性物质和研磨基质并进一步以机械熔合方法(mechanofusionprocess)进行加工。机械熔合碾磨使机械能施加于微米和纳米级颗粒的粉末或混合物。包含促进剂的原因包括但不限于:提供更好的分散性、控制团聚、活性颗粒从递送基质的释放或保留。促进剂的实例包括但不限于:硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠或硬脂酸锂，其他固态脂肪酸诸如油酸、月桂酸、棕榈酸、芥酸、山嵛酸、或衍生物(诸如酯和盐)，氨基酸诸如亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜或乙酰舒泛钾(acesulfame K)。在制造此制剂的优选方面中，将所述促进剂加入生物活性物质和共研磨基质的经碾磨的混合物中并进一步在另一碾磨设备中加工,诸如机械熔合、高速旋风式混合(cyclomixing)或冲击式碾磨诸如球磨碾磨、喷射碾磨或使用高压均化器碾磨，或者它们的组合。在高度优选的方面中，将所述促进剂在碾磨过程结束前的一段时间加入生物活性物质和共研磨基质的混合物的碾磨中。
[0058]优选地，所述促进剂在选自由以下组成的组的时间时加入至干磨:剩余总碾磨时间的1-5%时、剩余总碾磨时间的1-10%时、剩余总碾磨时间的1-20%时、剩余总碾磨时间的1-30%时、剩余总碾磨时间的2-5%时、剩余总碾磨时间的2-10%时、剩余总碾磨时间的5-20%时和剩余总碾磨时间的5-20%时。
[0059]在另一个优选实施方案中，崩解剂选自由以下组成的组:交联PVP、交联羧甲纤维素和羟基乙酸淀粉钠。
[0060]在另一个优选实施方案中，所述测量样品或其原型制剂的溶出度特征所改善的系数选自由以下组成的组:其中X在10分钟内达到、其中X在10-20分钟内达到、其中X在10-30分钟内达到、其中X在10-40分钟内达到、其中X在10-50分钟内达到、其中X在20-30分钟内达到、其中X在20-40分钟内达到、其中X在20-50分钟内达到、其中X在30-40分钟内达到、其中X在30-50分钟内达到和其中X在40-50分钟内达到，其中将X定义为与在60分钟后所述生物活性物质或化合物的对照样品或其原型制剂所达到的溶出浓度相等的浓度。
[0061]在另一个优选实施方案中，所述测量样品或其原型制剂的溶出度特征所改善的系数选自由以下组成的组:其中Y在5分钟内达到、其中Y在10分钟内达到、其中Y在10-15分钟内达到、其中Y在10-20分钟内达到、其中Y在10-25分钟内达到、其中Y在15-20分钟内达到、其中Y在15-25分钟内达到、其中Y在20-25分钟内达到，其中将Y定义为与在30分钟后所述生物活性物质或化合物的对照样品(或其原型制剂)所达到的溶出浓度相等的浓度。
[0062]在第二方面，本发明包括由本文所述方法制备的生物活性物质和包含如本文所述的生物活性物质的组合物。优选地，所述颗粒具有在颗粒数量平均值基础上确定的等于或大于I μ m的平均粒度。优选地，所述生物活性物质的平均粒度所减小的系数选自由以下组成的组:小于5%、小于10%、小于20%、小于30%、小于40%、小于50%、小于60%、小于70%、小于80%、小于90%、小于95%和小于99%。优选地，所述平均粒度落在选自由以下组成的组的范围内:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、1-10μπι、1-7.5μπι、1-5μπι和1_2 μ m。优选地，所述颗粒具有选自由以下组成的组的中值粒度:等于或大于I μ m ;以及等于或大于2 μ m,其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的。优选地，以颗粒体积计，平均粒度大于Iym的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。优选地，以颗粒体积计，平均粒度大于2 μ m的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。优选地，所述中值粒度所减小的系数是选自由以下组成的组的:小于5%、小于10%、小于20%、小于30%、小于40%、小于50%、小于60%、小于70%、小于80%、小于90%、小于95%和小于99%。优选地，所述中值粒度落在选自由以下组成的组的范围内:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、
1-150um、l-100um、1-50μ m、1-20 um、l-10um、l_7.5um、l-5um、l-2u m、2-1000 μ m、
2-500μ m、2_300 μ m、2_200 μ m、2_150 μ m、2_100 μ m、2_50 μ m、2_20 μ m、2_10 μ m、2_7.5 μ m和2-5 μ m。优选地，生物活性物质的结晶度谱选自由以下组成的组:至少50%的生物活性物质是结晶的，至少60%的生物活性物质是结晶的，至少70%的生物活性物质是结晶的，至少75%的生物活性物质是结晶的，至少85%的生物活性物质是结晶的，至少90%的生物活性物质是结晶的，至少95%的生物活性物质是结晶的，和至少98%的生物活性物质是结晶的。优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。优选地，生物活性物质的非晶态含量选自由以下组成的组:少于50%的生物活性物质是非晶态的，少于40%的生物活性物质是非晶态的，少于30%的生物活性物质是非晶态的，少于25%的生物活性物质是非晶态的，少于15%的生物活性物质是非晶态的，少于10%的生物活性物质是非晶态的，少于5%的生物活性物质是非晶态的，和少于2%的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。优选地，所述生物活性物质选自由以下组成的组:杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸及其类似物、同系物和一级衍生物。优选地，所述生物活性物质选自由以下组成的组:减肥药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗药、止吐药、镇痛药、心脏血管剂、抗炎药，诸如NSAID和C0X-2抑制剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂(安眠药和神经松弛剂)、收敛剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、β_肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏收缩剂、对比剂、止咳药(祛痰药和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药物)、止血剂、免疫药剂、脂质调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素类、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和食欲抑制剂、拟交感神经药、甲状腺药剂、血管扩张药和黄嘌呤。优选地，所述生物活性物质选自由以下组成的组:吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮、塞来考昔、西洛他唑、环丙沙星、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯_密磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或任何它们的盐或衍生物。
[0063]在一个优选实施方案中，本发明包括组合物，其包含如本文所述的生物活性成分以及研磨基质、研磨基质物质的混合物、碾磨助剂、碾磨助剂的混合物、促进剂和/或促进剂的混合物，以上物质的浓度和比率根据本发明的方法如本文所述。
[0064]在第三方面，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含由本文所述方法制备的生物活性物质和本文所述的组合物。优选地，本发明包括药物组合物，其包含如本文所述的生物活性成分以及研磨基质、研磨基质物质的混合物、碾磨助剂、碾磨助剂的混合物、促进剂和/或促进剂的混合物，以上物质的浓度和比率根据本发明的方法如本文所述。优选地，所述颗粒具有在颗粒数目基础上确定的等于或大于I μ m的平均粒度。优选地，所述生物活性物质的平均粒度所减小的系数选自由以下组成的组:小于5%、小于10%、小于20%、小于30%、小于40%、小于50%、小于60%、小于70%、小于80%、小于90%、小于95%和小于99%。优选地，所述平均粒度落在选自由以下组成的组的范围内:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、1-10 μ m、1-7.5 μ m、1-5 μ m 和1-2 μ m。优选地，所述颗粒具有选自由以下组成的组的中值粒度:等于或大于Iym ;以及等于或大于2μ m，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的。优选地，以颗粒体积计，平均粒度大于I μ m的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。优选地，以颗粒体积计，平均粒度大于2 μ m的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。优选地，所述中值粒度所减小的系数选自由以下组成的组:小于5%、小于10% 、小于20%、小于30%、小于40%、小于50%、小于60%、小于70%、小于80%、小于90%、小于95%和小于99%。优选地，所述中值粒度落在选自由以下组成的组的范围内:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、
1-10μ m、1-7.5 μ m、1-5 μ m、1-2 μ m、2_1000 μ m、2_500 μ m、2_300 μ m、2_200 μ m、2_150 μ m、
2-100μ m、2-50 μ m、2_20 μ m、2_10 μ m、2_7.5 μ m 和 2-5 μ m。优选地，生物活性物质的结晶度谱选自由以下组成的组:至少50%的生物活性物质是结晶的，至少60%的生物活性物质是结晶的，至少70%的生物活性物质是结晶的，至少75%的生物活性物质是结晶的，至少85%的生物活性物质是结晶的，至少90%的生物活性物质是结晶的，至少95%的生物活性物质是结晶的，和至少98%的生物活性物质是结晶的。优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。优选地，生物活性物质的非晶态含量选自由以下组成的组:少于50%的生物活性物质是非晶态的，少于40%的生物活性物质是非晶态的，少于30%的生物活性物质是非晶态的，少于25%的生物活性物质是非晶态的，少于15%的生物活性物质是非晶态的，少于10%的生物活性物质是非晶态的，少于5%的生物活性物质是非晶态的，和少于2%的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。优选地，所述生物活性物质选自由以下组成的组:新化学实体、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、及其类似物、同系物和一级衍生物。优选地，所述生物活性物质选自由以下组成的组:减肥药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗药、止吐药、镇痛药、心脏血管剂、抗炎药，诸如NSAID和C0X-2抑制剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)，抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺齐?、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂(安眠药和神经松弛剂)、收敛齐?、α -肾上腺素能受体阻断齐?、β -肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏收缩剂、对比剂、止咳药(祛痰药和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药物)、止血剂、免疫药剂、脂质调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素类、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和食欲抑制剂、拟交感神经药、甲状腺药剂、血管扩张药和黄嘌呤。优选地，所述生物活性物质选自由以下组成的组:Π引哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素Α、孕酮、塞来考昔、西洛他唑、环丙沙星、2，4- 二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙胺丁醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
[0065]优选地，药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物和营养制品选自由以下组成的组:羟基乙酸、乳酸、角叉菜胶、杏、桃花心木、穿心莲(AndrographisPaniculata)、大茴香、洋甘菊属(Anthemis nobilis)(甘菊)、杏仁、熊果叶、酸果蔓叶、蓝莓叶、梨树叶、胡萝卜素、黑接骨木、黑树莓、黑胡桃壳、黑莓、墨角藻、白及(bletillastriata)、琉璃苣种子、杂交草莓(boysenberry)、巴西坚果、牛蒡根、假叶树提取物(butcher’s broom extract)、炉甘石、葡萄糖酸|丐、金盖草、鼠尾草酸、积雪草(Cantellaasiatica)、木炭、牡荆(chaste tree)果实、菊苣根提取物、壳聚糖、胆碱、菊苣(cichoriumintybus)、葡萄叶铁线莲、阿拉伯咖啡、香豆素、海茴香、姜黄素、咖啡、可可、可可粉、可可粒、可可块、可可液、可可制品、山茱萸、紫锥花属(Echinacea)、洋蓝蓟(echium Iycopsis),茴香、黄苗属(atragalus)、越橘、苦橙、黑升麻、猫爪草、甘菊、贞洁果(chasteberry)、酸果蔓、蒲公英、紫锥菊、麻黄、欧洲接骨木、柳兰、七叶树、丁香、月见草、茴香子、葫芦巴、白菊花、亚麻子、球果紫堇、大蒜、天竺葵、姜、银杏、人参、白毛茛、葡萄子、绿茶、番石榴、山楂、hayflower、榛子、腊菊、蝴蝶亚(hoodia)、辣根、mulbe italicum、木槿、茅香、啤酒花、七叶树、巴拉圭茶、印度醋栗、爱尔兰藓、杜松子、葛根、水飞蓟、薰衣草、柠檬香草、香菇、甘草、长叶烯、枇杷、莲子、丝瓜、羽扇豆、紫蓝莓(marionberry)、马郁兰、绒毛绣线菊、甜黄苗根、含羞草、槲寄生、桑葚、诺丽果(noni)、海藻、燕麦、牛至(oregano)、番木瓜、欧疗、苟药根、石榴、水黄皮子、水黄皮、奎奴亚藜(quinoa)子、覆盆子、刺玫果、迷迭香、鼠尾草、锯棕榈、大豆、四川花椒、灰叶、榄仁树、絹毛榄仁、雷公藤、百里香、姜黄、缬草、胡桃、白茶叶、山药、金缕梅、苦艾、西洋蓍草、颜草、育亨宾树、山竹果(mangosteen)、酢衆草(sour sob)、枸杞、螺旋藻和榴莲皮。
[0066]在第四方面，本发明包括治疗需要这种治疗的人的方法，所述方法包括以下步骤:将有效量的本文所述的药物组合物施用于人。
[0067]在第五方面，本发明包括用于制造本文所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤:将治疗有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质与药用载体结合以制备药用剂型。[0068]在第六方面，本发明包括用于制造兽医用制品的方法，所述方法包括以下步骤:将治疗有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质与可接受的赋形剂结合以制备兽医用途可接受的剂型。
[0069]在第七方面，本发明包括用于制造农用产品的方法，所述方法包括以下步骤:将有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质与可接受的赋形剂结合以制备制剂，诸如但不限于，水分散颗粒剂、可湿性颗粒剂、干燥易流动颗粒剂或用于制备在农业用途中使用的溶液的可溶颗粒剂。优选地，所述产品选自由以下组成的组:除草剂、杀虫剂、种子处理剂、除草剂安全剂、植物生长调节剂和杀真菌剂。本发明的方法可以用于增加所述生物活性物质颗粒在水中或其他溶剂中的溶出度，其导致更好、更快或更完全的制备和混合。这将导致更一致的产品性能诸如更好的杂草、疾病和害虫控制以及其他实用的好处诸如更快的机器、罐和喷洒机清洁、更少的冲洗(rinsate )以及减少的对环境的影响。
[0070]在将来的方面本发明包括用于制造农用制品的方法，所述方法包括以下步骤:将有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质与可接受的赋形剂结合以制备制剂，诸如但不限于，水分散颗粒剂、可湿性颗粒剂、可湿性粉末或用于种子处理的粉末，所述剂型用于制备在农业用途中使用的干粉或颗粒混悬液。优选地，所述产品选自由以下组成的组:除草剂、杀虫剂、种子处理剂、除草剂安全剂、植物生长调节剂和杀真菌剂。本发明方法的另一个优选方面将是制备具有高表面积的活性物质颗粒的粉末。这种粉末将在诸如种子处理领域提供更好的表现，其中将干粉作为杀真菌剂、除草剂安全剂、植物生长调节剂和其他处理应用于种子。更高的表面积将提供单位质量所用活性物质的更高活性。在另一个优选方面中，配制经由本发明处理的活性物质诸如杀虫剂、杀真菌剂和种子处理剂从而在加入水或其它溶剂时制备所述活性物质的混悬液。因为这些混悬液将具有很小尺寸和高的表面积的颗粒，所以它们将至少拥有三种高度期望的特性。第一个是:具有高表面积的小颗粒将更好地粘附在表面诸如施用所述混悬液的树叶和其他叶子。这将导致更好的耐雨淋牢度和更长期的活性。第二方面是 :具有更高表面积的更小颗粒提供优越的每单位质量的所用活性物质的覆盖。例如，如果叶片上需要100个颗粒并且如果所述颗粒的直径通过本发明的方法减小到之前直径的三分之一，则可以将所述剂量减小到之前剂量的大约11%，其导致更低的成本、收获作物上更少的残留和对环境影响的减轻。在第三个方面，更小的颗粒将提供更好的生物利用度。对于很多具有低溶解度的活性物质，诸如杀真菌剂和杀虫剂，粘附到植物物质上的所述颗粒在数日和数周内缓慢溶解从而提供持续的对疾病和害虫的防御。由于本发明的方法能够在很多环境中提供更好的生物利用度，所以将需要使用的活性物质的量减少将是可能的。同第二方面一样，这样的结果将降低成本、使残留最小化并减轻对环境的影响。在本发明高度优选的方面，所述碾磨方法制备的所述粉末将由诸如湿法制粒或干法制粒的方法处理，其使所述粉末自由流动并且具有低的含尘量从而易于一次性分散在水或其他溶剂中。
[0071]优选地所述生物活性物质是选自由以下组成的组的除草剂、杀虫剂、种子处理剂、除草剂安全剂、植物生长调节剂或杀真菌剂:2_苯基苯酚、8-羟基喹啉硫酸盐、活化酯(8(3；^611201310、烯丙醇、腈11密菌酯(3201781:1'013；[11)、碱性苯菌灵(^38；[。benomyl)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、联苯、杀稻痕菌素-S (blasticidin-S)、波尔多混合物(Bordeaux mixture)、烟酸胺(Boscalid)、伯更狄混合液(Burgundy mixture)、丁胺、Cadendazim、多硫化钙、克菌丹(Captan)、氨基甲酸酯(carbamate)杀真菌剂、多菌灵(carbendazim)、香序酮(carvone)、氯化苦(chloropicrin)、百菌清(chlorothalonil)、环匹罗司(ciclopirox)、克霉唑(clotrimazole)、康唑(conazole)杀真菌剂、氢氧化铜、氯氧化铜、硫酸铜、碳酸铜(II)、硫酸铜(II)、甲酯、啼菌环胺(cyprodinil)、氧化亚铜、环己酰亚胺、霜脲氰(Cymoxanil)、DBCP、脱氢乙酸、二甲酰亚胺(dicarboximide)杀真菌剂、苯醚甲环唑(犯€6110(30仙2016)、烯酸吗啉((1；!_11^也01110印11)、二苯胺、戒酒硫((118111:[>；!_以111)、促长啉(ethoxyquin)、恶唑菌酮(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、咯菌臆(Fludioxonil)、甲醒、乙憐(fosetyl)、三乙憐酸银(fosetyl-aluminium)、糖醒(furfura)、灰黄霉素(griseofulvin)、六氯苯、六氯丁二烯、六氯酷、己唑醇(hexaconazole)、抑霉唑(imazalil)、吡虫啉(imidacloprid)、碘代甲焼、异菌服(Iprodione)、石硫合剂、代森猛锌、氯化萊、氧化萊、氯化亚萊、甲霜灵(Metalaxyl )、威百亩(metam)、甲基溴、异硫氰酸甲酯(methyl isothiocyanate)、代森联杀真菌剂(metiram)、游霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、有机锡(organotin)杀真菌剂、灭螨猛(oxythioquinox)、纹枯脲(pencycuron)、五氯苯酷、乙酸苯萊、硫氰酸钾、腐霉利(procymidone)、丙环唑(propiconazole)、甲代森锋(propineb)、唑菌胺酯(pyraclostrobin)、吡唑杀真菌剂、吡卩定杀真菌剂、二甲啼菌胺(pyrimethanil)、啼卩定杀真菌剂、吡咯杀真菌剂、喹啉杀真菌剂、醌杀真菌剂、叠氮化钠、链霉素、硫磺、戊唑醇(tebuconazole)、涕必灵(thiabendazole)、硫柳未(thiomersal)、托萘酯(toInaftate)、对甲抑菌灵(tolylfluanid)、triadimersol、氧化三丁基锡、布洛芬(Trif loxystrobin)、杀铃脲(trifIumuron)、十一碳烯酸、尿素杀真菌剂、伐菌唑灵(vinclozolin)、福美锌(Ziram).3- 二氢-3-甲基-1，3-噻唑-2-亚基-二甲苯胺、4-D酯、4-DB酯、4-甲基对硫磷(4-parathion methyl)、卩定虫脉(Acetamiprid)、苯草醚(aclonifen)、氟丙菊酯(acrinathrin)、草不绿(alachlor)、丙烯菊酯(allethrin)、顺式氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、磷化银、阿米曲拉(amitraz)、莎稗灵(ani 1phos )、阿扎康唑(azaconazole)、乙基谷硫憐(azinphos-ethyl)、谷硫憐(azinphos-methyl)、苯霜灵(benalaxyl)、氟草胺 1^611:[111以1;!_11)、丙硫克百威1^611:[\^&0&1'13)、呋草黄(benfuresate)、地散磷(bensulide)、苯螨特(benzoximate)、新燕灵(benzoylprop-ethyl)、氟氯氰菊酯(betacyf luthrin)、高效氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、甲羧除草醚(bifenox)、联苯菊酯(bifenthrin)、乐杀螨(binapacryl`)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、生物烯丙菊酯S、灭虫菊(bioresmethrin)、双苯唑菌(biteranol )、溴鼠灵(Brodifacoum)、溴硫憐(bromophos)、、漠虫茜酯(bromopropylate)、、漠苯月青(bromoxynil )、、漠苯月青酯(bromoxynilesters)、横啼菌灵(bupirimate)、稻風净(buprofezin)、丁酮威(butocarboxim)、去草胺(butachlor)、丁胺憐(butamifos)、丁酮讽威(butoxycarboxim)、地禾安(butralin)、苏达灭除草剂(butylate)、硫酸妈、精高效氯氟氰菊酯(cambda-cyhalothrin)、长杀草(carbetamide)、萎镑 灵(carboxin)、杀虫 脉(chlordimeform)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、定虫隆(chlorflurazuron)、氯甲憐(chlormephos)、除草醚(chlornitrofen)、杀螨酯(chlorobenzilate)、 chlorophoxim、丙酯杀螨醇(chloropropylate)、氣普芬(chlorpropham)、毒死婢(Chlorpyrifos)、甲基毒死婢(chlorpyrifos-methyl)、环庚草醚(cinmethylin)、烯草酮(clethodim)、异恶草松
【权利要求】
1.一种改善生物活性物质溶出度特征的方法，所述方法包括以下步骤: 在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的所述生物活性物质的颗粒。
2.权利要求1所述的方法，其中所述颗粒具有以颗粒数目计确定的等于或大于Iμ m的平均粒度。
3.权利要求2所述的方法，其中所述生物活性物质的平均粒度减小的系数选自由以下组成的组:小于5%、小于10%、小于20%、小于30%、小于40%、小于50%、小于60%、小于70%、小于80%、小于90%、小于95%和小于99%ο
4.权利要求2-3中任一项所述的方法，其中所述平均粒度落入选自由以下组成的组的范围内:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、1-10 μ m、1-7.5 μ m、1—5 μ m 和 1—2 μ m。
5.权利要求1所述的方法，其中所述颗粒具有选自由以下组成的组的中值粒度:等于或大于I μ m ;和等于或大于2 μ m，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的。
6.权利要求5所述的方法，其中以颗粒体积计超过Iμ m的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。
7.权利要求5所述的方法，其中以颗粒体积计超过2μ m的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。
8.权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述中值粒度减小的系数选自由以下组成的组:小于5%、小于10%、小于20%、小于30%、小于40%、小于50%、小于60%、小于70%、小于80%、小于90%、小于95%和小于99%。
9.权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述中值粒度落入选自由以下组成的组的范围内:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20um、l-10um、1-7.5 μ m、1—5 μ m、1—2 μ m、2—1000 μ m、2—500 μ m、2—300 μ m、2—200 μ m、2-150μ m、2_100 μ m、2_50 μ m、2_20 μ m、2_10 μ m、2_7.5 μ m 和 2-5 μ m。
10.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的结晶度谱选自由以下组成的组:至少50%的所述生物活性物质是结晶的，至少60%的所述生物活性物质是结晶的，至少70%的所述生物活性物质是结晶的，至少75%的所述生物活性物质是结晶的，至少85%的所述生物活性物质是结晶的，至少90%的所述生物活性物质是结晶的，至少95%的所述生物活性物质是结晶的和至少98%的所述生物活性物质是结晶的。
11.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经前述权利要求中任一项所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。
12.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的非晶态含量选自由以下组成的组:少于50%的所述生物活性物质是非晶态的，少于40%的所述生物活性物质是非晶态的，少于30%的所述生 物活性物质是非晶态的，少于25%的所述生物活性物质是非晶态的，少于15%的所述生物活性物质是非晶态的，少于10%的所述生物活性物质是非晶态的，少于5%的所述生物活性物质是非晶态的和少于2%的所述生物活性物质是非晶态的。
13.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质的非晶态含量在所述物质经前述权利要求中任一项所述的方法处理前没有明显的增加。
14.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碾磨时间周期是选自由以下组成的组的范围:10分钟-2小时、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、I分钟-20分钟、I分钟-10分钟以及I分钟-5分钟。
15.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述干磨在机械搅拌的磨碎机(水平式或竖立式)、振动研磨机或章动磨中进行，其中所述碾磨介质是具有选自由以下组成的组的直径的钢球:l-20mm、2-15mm 以及 3-1 Ommn
16.前述任一项权利要求所述的方法，其中在任何给定的时间在所述磨机中所述生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由以下组成的组的质量:200克、500克、lkg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。
17.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质选自由以下组成的组中:杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分以及其类似物、同系物和一级衍生物。
18.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述生物活性物质选自由以下组成的组中:吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮、塞来考昔、西洛他唑、环丙沙星、2，4- 二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
19.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质是单一基质或两种或多种基质的任何比例的混合物。
20.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质的任何比例的混合物 ，其中所述单一物质或两种或多种物质的混合物选自由以下组成的组:甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆柏或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、粘土基材料或娃酸招、十二烷基硫酸纳、十八烷基硫酸纳、十TK烷基硫酸纳、十TK烷基十八焼基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000, PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
21.权利要求20所述的方法，其中所述单一物质的浓度或两种或多种物质的混合物中的主要组分的浓度选自由以下组成的组中:5_99%w/w、10_95%w/w、15-85%w/w、20_80%w/w、25-75%w/w、30-60%w/w、40-50%w/w,而所述第二或其次的物质的浓度选自由以下组成的组中:5-50%w/w、5-40%w/w、5-30%w/w、5_20%w/w、10-40%w/w>10-30%w/w>10-20%w/w、20_40%w/w或者20-30%w/w，或如果所述第二或其次的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度从以下浓度中选出:0.l-10%w/w、0.l-5%w/w、0.1-2.5%w/w、0.l_2%w/w、0.1_1%、0.5-5%w/w、0.5-3%w/w、0.5-2%w/w、0.5-1.5%、0.5_l%w/w、0.75-1.25%w/w、0.75-1% 和 l%w/w。
22.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质选自由以下组成的组: (a)乳糖一水合物或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物:木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺； (b)无水乳糖或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖:乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺； (c)甘露醇或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000 、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆.338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺; (d)蔗糖或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺； (e)葡萄糖或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺; (f)氯化钠或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺；(g)木糖醇或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆.407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺； (h)酒石酸或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆.338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺; (i)微晶纤维素或与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素:乳糖一水合物；木糖醇；无 水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆，407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺。 (j)高岭土，其与选自由以下组成的组的至少一种物质相结合:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；鹿糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆，407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺。 (k)滑石，其与选自由以下 组成的组的至少一种物质相结合:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶 纤维素；鹿糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆，338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2_羟乙基)牛油烷基胺。
23.前述任一项权利要求所述的方法，其中使用碾磨助剂或碾磨助剂的组合，其中所述碾磨助剂选自由以下组成的组:胶体二氧化硅、固体或半固体表面活性剂、液体表面活性剂、可以被制成固体或半固体的表面活性剂、聚合物、硬脂酸和其衍生物。
24.权利要求23所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下组成的组:聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、烷基硫酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、基于脱氧胆酸盐的表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂和胆汁盐。
25.权利要求23或24所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组:十二烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEGlOO硬脂酸酯、泊洛沙姆 188、Bri j72、Brij700, Bri j78、Brij76、克列莫佛 EL、克列莫佛 RH-40、Dehscofix920、Kollidon25、Kraftspersel251、卵憐脂、泊洛沙姆407、聚乙二醇3000、聚乙二醇8000、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基苯磺酸钠、十八烷基硫酸钠、戊烷磺酸钠、soluplus HS15、Teric305,Tersperse2700> Terwetl221、Terwet3785、吐温 80 和聚山梨醇酯 61。
26.权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述碾磨助剂具有选自由以下组成的组的浓度:0.l-10%w/w、0.l-5%w/w、0.1-2.5%w/w、0.l_2%w/w、0.1_1%、0.5_5%w/w、0.5-3%w/w、0.5-2%w/w、0.5-1.5%、0.5_l%w/w、0.75-1.25%w/w、0.75-1% 和 l%w/w。
27.前述任一项权利要求所述的方法，其中使用促进剂或多种促进剂的组合，其中所述促进剂从由以下物 质组成的组中选出:表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、可以形成药物的部分的药剂，所述药物包括固体剂型。
28.权利要求27所述的方法，其中所述促进剂在选自由以下组成的组的时间时加入至干磨:剩余总碾磨时间的100%时、剩余总碾磨时间的1-5%时、剩余总碾磨时间的1-10%时、剩余总碾磨时间的1-20%时、剩余总碾磨时间的1-30%时、剩余总碾磨时间的2-5%时、剩余总碾磨时间的2-10%时、剩余总碾磨时间的5-20%时和剩余总碾磨时间的5-20%时。
29.权利要求27-28中任一项所述的方法，其中促进剂选自由以下组成的组:交联的PVP (交聚维酮)、交联的羧甲纤维素(交联羧甲纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮(PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K29/32和聚维酮K30。
30.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述测量样品或其原型制剂的溶出度特征所改善的系数选自由以下组成的组:其中X在10分钟内达到、其中X在10-20分钟内达到、其中X在10-30分钟内达到、其中X在10-40分钟内达到、其中X在10-50分钟内达到、其中X在20-30分钟内达到、其中X在20-40分钟内达到、其中X在20-50分钟内达到、其中X在30-40分钟内达到、其中X在30-50分钟达到和其中X在40-50分钟内达到，其中将X定义为与在60分钟后所述生物活性物质或化合物的对照样品或其原型制剂所达到的溶出浓度相等的浓度。
31.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述测量样品或其原型制剂的溶出度特征所改善的系数选自由以下组成的组:其中Y在5分钟内达到、其中Y在10分钟内达到、其中Y在10-15分钟内达到、其中Y在10-20分钟内达到、其中Y在10-25分钟内达到、其中Y在15-20分钟内达到、其中Y在15-25分钟内达到、其中Y在20-25分钟内达到，其中将Y定义为与在30分钟后所述生物活性物质或化合物的对照样品(或其原型制剂)所达到的溶出浓度相等的浓度。
32.组合物，其包含由权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质。
33.权利要求32所述的组合物，其中所述颗粒具有以颗粒数目平均数计确定的等于或大于Iym的平均粒度。
34.权利要求33所述的组合物，其中所述生物活性物质的平均粒度减小的系数选自由以下组成的组:小于5%、小于10%、小于20%、小于30%、小于40%、小于50%、小于60%、小于70%、小于80%、小于90%、小于95%和小于99%ο
35.权利要求33-34中任一项所述的组合物，其中所述平均粒度落入选自由以下组成的组的范围内:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、1-10 μ m、1-7.5 μ m、1—5 μ m 和 1—2 μ m。
36.权利要求32所述的组合物，其中所述颗粒具有选自由以下组成的组的中值粒度:等于或大于Iym;以及等于或大于2 μ m，其中所述中值粒度是以颗粒体积计确定的。
37.权利要求36所述的组合物，其中以颗粒体积计大于Iμ m的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%。
38.权利要求36所述的组合物，其中以颗粒体积计大于2μ m的颗粒的百分比是选自由以下组成的组的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%。
39.权利要求35-36中任一项所述的组合物，其中所述中值粒度减小的系数选自由以下组成的组:小于5%、小于10%、小于20%、小于30%、小于40%、小于50%、小于60%、小于70%、小于80%、小于90%、小于95%和小于99%ο
40.权利要求35-36中任一项所述的组合物，其中所述中值粒度落入选自由以下组成的组的范围内:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20um、l-10um、l-7.5um、l-5um、l_2u m、2-1000 μ m、2-500 μ m、2-300 μ m、2-200 μ m、2-150μ m、2_100 μ m、2_50 μ m、2_20 μ m、2_10 μ m、2_7.5 μ m 和 2-5 μ m。
41.权利要求32-40中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的结晶度谱选自由以下组成的组:至少50%的所述生物活性物质是结晶的，至少60%的所述生物活性物质是结晶的，至少70%的所述生物活性物质是结晶的，至少75%的所述生物活性物质是结晶的，至少85%的所述生物活性物质是结晶的，至少90%的所述生物活性物质是结晶的，至少95%的所述生物活性物质是结晶的和至少98%的所述生物活性物质是结晶的。
42.权利要求32-41中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经前述权利要求1-31中任一项所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。
43.权利要求32-42中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的非晶态含量选自由以下组成的组:少于50%的所述生物活性物质是非晶态的，少于40%的所述生物活性物质是非晶态的，少于30%的所述生物活性物质是非晶态的，少于25%的所述生物活性物质是非晶态的，少于15%的所述生物活性物质是非晶态的，少于10%的所述生物活性物质是非晶态的，少于5%的所述生物活性物质是非晶态的和少于2%的所述生物活性物质是非晶态的。
44.权利要求32-43中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质的非晶态含量在所述物质经前述权利要求中任一项所述的方法处理后没有明显的增加。
45.权利要求32-44中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质选自由以下组成的组中:杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分及其类似物、同系物和一级衍生物。
46.权利要求32-45中任一项所述的组合物，其中所述生物活性物质选自由以下组成的组:吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮、塞来考昔、西洛他唑、环丙沙星、2，4- 二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙胺丁醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
47.药物组合物，其包含由权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质和药用载体。
48.治疗需要这种治疗的人的方法，所述方法包括以下步骤:将有效量的权利要求47所述的药物组合物施用于人。
49.权利要求47所述的药物组合物在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的用途。
50.用于制造权利要求47所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤:将治疗有效量的由根据权利要求1-31中任一项的方法制备的生物活性物质与药用载体结合从而制备药用剂型。
51.用于制造 兽医产品的方法，所述方法包括以下步骤:将治疗有效量的由权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质与可接受赋形剂结合从而制备对于兽医用途可接受的剂型。
52.用于制造农用产品的方法，所述方法包括以下步骤:将有效量的由权利要求1-31中任一项所述的方法制备的生物活性物质与可接受赋形剂结合。
【文档编号】A61K31/196GK103830243SQ201410083535
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2010年4月23日 优先权日:2009年4月24日
【发明者】艾伦·多德, 费利克斯·迈泽尔, 阿德里安·拉塞尔, 马克·诺雷特, 威廉·H·博施, 马特·卡拉汉 申请人:伊休蒂卡有限公司