一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法
【专利摘要】本发公开了一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法，所述溶石剂组成为水、乳酸、氧化镁和碳酸钠；以质量浓度计计，乳酸为（22‐68）g/L，氧化镁为（1.9‐8）g/L，碳酸钠为（2‐9）g/L。制备时，先将乳酸和氧化镁混合，加入水中摇匀，待溶液澄清后再加入碳酸钠，待气泡消失后，加入水，控制乳酸、氧化镁和碳酸钠的浓度到目标浓度。本发明溶石剂是以乳酸为主要成分的多种成分混合的水溶液，经体外实验证实在pH3.5‐4.5的范围内，较同等pH的已有的以柠檬酸为主的溶石溶液溶解效率高。本发明溶石剂尤其适用于经造瘘及插管等通路通过灌洗人体内含磷酸盐结石致其溶解排出的药剂。
【专利说明】一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种溶石剂，特别是涉及一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法；该溶石剂尤其适合经造瘘及插管等通路通过灌洗人体内含磷酸盐结石溶解。
【背景技术】
[0002]泌尿系结石属于泌尿系统高发疾病，严重威胁人民健康。自上世纪后期，尿石症的手术治疗有了突破性进展，各种新的治疗方法广泛开展，传统开放手术取石的应用越来越少。但治疗后并未降低尿石症的发病率和复发率，尿石症总体复发率高达50%。各种碎石治疗不可避免地产生肉眼可见的和不可见的残片和/或残余结石，由于肾脏空间结构的复杂性，术后难于保证残石清除干净，且部分结石常与粘膜发生粘连，此类结石即便成功破碎后，粘连的残片较一般残石更加难于排出。而残余结石甚至细小结晶作为新的结石晶体生长的核心，成为结石复发的重要原因。
[0003]溶石治疗是通过管道将溶液注入泌尿系统的腔隙中，使之流经结石，将结石固体溶解为溶液带出体外的治疗方法。其重要意义在于可以彻底清除结石，不仅包括肉眼可见的石体，还包括细微的结石晶粒，甚至包括与粘膜粘连的碎片，从而降低结石复发率。Stamey等随访6年，发现结合溶石治疗后，外科术后的结石复发率可由30%降至2.5%。因而溶石剂对于泌尿系结石的治疗有重要意义。
[0004]泌尿系结石大体可分为尿酸石、胱氨酸石(此二者为X线透明结石)、磷酸钙石、磷酸镁铵石(又名鸟粪石)、草酸钙石几种类型。临床结石一般都是混合成分，以上述某种成分为主。针对不同成分为主的结石需选用不同的溶石剂配方。
[0005]对于磷酸镁铵石和磷酸氢钙结石，可统称为磷酸盐结石，已有的溶石溶剂包括Suby溶液、雷那西丁等，均为以柠檬酸(又称枸橼酸)为主要成分，同时含有镁离子。单独应用可清除结石，作为体外冲击波碎石或外科手术的辅助治疗可清除残石，降低复发率。此两溶剂的应用方法、灌注途径、灌注速度、压力等详细参数均已有大量研究已形成成熟的体系。事实证明严格按照指征和规定方法应用是安全可行的。但Suby溶液和雷那西丁在应用上仍有明显缺陷，其关键在于现有配方溶石效率仍不尽理想，因而疗程长，一般需一周至数周时间，增加了住院时间、费用、并发症等问题。数十年来，对这两种溶石溶液的改进一直在进行中，或是调整其他成分，或是加入蛋白酶等辅助成分，但以柠檬酸为主的基本架构没有改变，至今没有取得明显的进展。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于克服现有的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂存在的问题，提供了一种明显提高溶石效率的，以乳酸为主要成分的，用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法。
[0007] 发明人经过研究发现，对结石的溶解，单位溶液能够溶解的结石总量并非最重要因素，因为应用时溶剂出于不断流动中，产物不断被带走，新的溶剂不断替代旧的溶剂，而反应速度成为最重要的参数。本发明在Suby氏液的基础上，以乳酸替代柠檬酸，改变了溶石剂的主要成分，经过测试，可以明显提高溶石效率。
[0008]本发明目的通过如下技术方案实现:
[0009]一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂:所述溶石剂组成为水、乳酸、氧化镁和碳酸钠；以质量浓度计计，乳酸为(22 - 68) g/L，氧化镁为(1.9 -8) g/L，碳酸钠为(2 -9) g/L。
[0010]优选地，所述乳酸的浓度为22.40 - 67.20g/L。所述氧化镁的浓度为
1.920 -1.680g/L。所述碳酸钠的浓度为2.185 -8.740g/L。所述溶石剂的pH为3.5 -4.5。所述水为蒸馏水。所述溶石剂的适用温度为37±1°C。
[0011]所述用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂的制备方法:分别称取乳酸、氧化镁和碳酸钠；先将乳酸和氧化镁混合，加入水中摇匀，待溶液澄清后再加入碳酸钠，待气泡消失后，加入水，控制乳酸、氧化镁和碳酸钠的浓度分别为(22 - 68) g/L、(1.9 - 8) g/L和(2 - 9) g/L。
[0012]相对于现有技术，本发明具有如下优点:
[0013]1、经体外实验证实在pH3.5 - 4.5的范围内，较同等pH的已有的以柠檬酸为主的溶石溶液溶解效率高。
[0014]2、乳酸是人体代谢的自然中间物，对人体无毒无害，并可代谢降解。
【专利附图】
【附图说明】
[0015]图1是以FBMR系统定量检测结晶溶解速度的反应体系原理图。
[0016]图中示出:FBRM探头1、反应釜2、溶液3、搅拌器4、水浴夹层出水口 5和水浴夹层入水口 6。
[0017]图2是10ml各溶液与二水磷酸氢钙粉0.2641g反应时10~300 μ m区间内微粒数对时间的曲线。
【具体实施方式】
[0018]为更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但是本发明的实施方式不限如此。
[0019]磷酸盐结石中，磷酸氢钙结石较磷酸镁铵结石更加难于溶解，因此本发明实施例以磷酸氢钙结石作为磷酸盐结石的代表进行验证。Suby氏液与雷那西丁溶解磷酸二氢钙速度相似，因而本发明溶液仅列出了与Suby氏液的对比情况。
[0020]实施例1
[0021]溶石剂配制:称取乳酸(C3H6O3) 20.75g，氧化镁(MgO) 1.92g，碳酸钠2.185g，先将乳酸和氧化镁混合，加入500ml蒸馏水，摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，以蒸馏水定容至1000ml，经测试，溶液的pH值为4.0。
[0022]实施例2
[0023]溶石剂配制:称取乳酸(C3H6O3) 41.5g，氧化镁(MgO) 3.84g，碳酸钠7.564g，先将乳酸和氧化镁混合，加入500ml蒸馏水，摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，以蒸馏水定容至1000ml，经测试，溶液的pH值为4.50。
[0024]实施例3
[0025] 溶石剂配制:称取乳酸(C3H6O3) 41.5g，氧化镁(MgO) 3.84g，碳酸钠4.37g，先将乳酸和氧化镁混合，加入500ml蒸馏水，摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，以蒸馏水定容至1000ml，经测试，溶液的pH值为3.8。
[0026]实施例4
[0027]溶石剂配制:称取乳酸(C3H6O3) 41.5g，氧化镁(MgO) 1.92g，碳酸钠7.72g，先将乳酸和氧化镁混合，加入500ml蒸馏水，摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，以蒸馏水定容至1000ml，经测试，溶液的pH值为3.8。
[0028]实施例5
[0029]溶石剂配制:称取乳酸(C3H6O3) 62.5g，氧化镁(MgO) 7.68g，碳酸钠2.185g，先将乳酸和氧化镁混合，加入500ml蒸馏水，摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，以蒸馏水定容至1000ml，经测试，溶液的pH值为3.8。
[0030]实施例6
[0031]溶石剂配制:称取乳酸(C3H6O3) 62.5g，氧化镁(MgO) 1.92g，碳酸钠8.75g，先将乳酸和氧化镁混合，加入500ml蒸馏水，摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，以蒸馏水定容至1000ml，经测试，溶液的pH值为3.5。
[0032]实施例7
[0033]溶石剂配制:称取乳酸(C3H6O3) 41.5g (用85%的乳酸溶液，称取48.8g溶液，内含乳酸41.5g),氧化镁(MgO) 1.920g,碳酸钠4.37g,先将乳酸和氧化镁混合,加入500ml蒸懼水，摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，以蒸馏水定容至1000ml，经测试，溶液的pH值为3.8。
[0034]实施例8
[0035]取实施例7溶液100ml，加入碳酸钠0.8325g，调节pH为4.24。
[0036]对比实施例1
[0037]Suby氏液取100ml，加入少量一水柠檬酸晶体，调节pH为3.8。
[0038]对比实施例2
[0039]Suby氏液取100ml，加入少量一水柠檬酸晶体，调节pH为4.0。
[0040]测试
[0041]如图1所示，以FBMR系统定量检测结晶溶解速度的反应体系包括FBRM探头1、反应釜2、搅拌器4、水浴夹层、水浴夹层出水口 5和水浴夹层入水口 6 ;反应釜2设置在水浴夹层中，水浴夹层设有水浴夹层出水口 5和水浴夹层入水口 6，控制反应釜2的温度；反应釜2中设有FBRM探头I和搅拌器4，FBRM探头I用于测试溶液3中的微粒尺寸，搅拌器4用于搅拌溶液3。溶液3为上述实施例或对比实施例配置的溶液。
[0042]聚光反射测量仪(Focus Beam Realtime Measurement, FBRM)即聚光反射测量仪，也称FBRM探头，该仪器是一种定量化检测工具，可以实时监测颗粒的动态变化。FBRM探头包括激光源光纤、检测光纤、光束分裂器、激光棱镜和蓝宝石窗口都是藏在探头内部的。FBRM探头末端为蓝宝石窗口，FBRM探头内部有激光束，靠近窗口的激光棱镜是在压缩空气驱动下高速旋转的，因而激光束也随着旋转，以圆形轨迹通过蓝宝石窗口扫描外面的反应系统，得到的微粒的反射信息再通过蓝宝石窗口返回探头内部，然后变成计算机信号被采集。
[0043]自蓝宝石窗口旋转扫描反应体系，激光每经过微粒时可获得反射信号，从而得知微粒尺寸，同时该仪器会记录每单位时间扫描到的微粒数目。测试得到反应体系中每2秒钟经过探头的各个弦长区间的微粒数目分布情况。溶解反应随着被溶解粉末的不断溶解，微粒尺寸和数目不断减少，因而监测微粒数目分布情况指标可以了解反应进程。本发明以平均弦长小于20 μ m作为反应终点，澄清时间指从投放粉末开始反应到反应终点之间的时间长。
[0044]测试1
[0045]将实施例7、8和对比实施例1、2各100ml，分别放入500ml的反应釜2中，以相同条件分别与二水磷酸氢钙粉0.2641g反应，搅拌器4的搅拌速度为300r/s，水浴夹层控制溶液3的温度为37°C。以FBMR探头I记录反应过程中的溶液微粒弦长及变化情况。同时以FBRM探头I实时探测溶液内微粒弦长情况，以微粒数的算术平均数小于等于20 μ m作为澄清点。将10 -300μπι范围内微粒总数对时间作图，可得到如图2所示曲线。由图2可见本发明溶液组无论是ΡΗ3.8 (实施例7)，或是ρΗ4.24组(实施例8)，溶液达峰时间、所能达到的最大微粒数峰值均明显小于Suby氏液组(对比实施例1、2)，且微粒数下降快。
[0046]将Suby氏液加入柠檬酸晶体调节ρΗ3.8发现其反应速度较标准Suby氏液提高，与ΡΗ4.24乳酸混合液相似，但仍明显低于ρΗ3.8乳酸液。说明在上述条件下，本发明的乳酸混合溶液溶解磷酸氢钙的效率明显高于Suby氏液。部分对比数据见表1。
[0047]表1本发明溶液与Suby氏液对比数据表
[0048]
【权利要求】
1.一种用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于:所述溶石剂组成为水、乳酸、氧化镁和碳酸钠；以质量浓度计计，乳酸为(22 - 68) g/L,氧化镁为(1.9 - 8) g/L,碳酸钠为(2 - 9) g/L。
2.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于:所述乳酸的浓度为 22.40 - 67.20g/L。
3.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于:所述氧化镁的浓度为 1.920 - 7.680g/L。
4.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于:所述碳酸钠的浓度为 2.185 - 8.740g/L。
5.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于:所述溶石剂的 pH 为 3.5 - 4.5。
6.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于:所述水为蒸馏水。
7.根据权利要求1所述的用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于:所述溶石剂的适用温度为37±1°C。
8.权利要求1-7任一项所述用于泌尿系磷酸盐结石的溶石剂的制备方法，其特征在于:分别称取乳酸、氧化镁和碳酸钠；先将乳酸和氧化镁混合，加入水中摇匀，待溶液澄清后再加入碳酸钠，待气泡消失后，加入水，控制乳酸、氧化镁和碳酸钠的浓度分别为(22 - 68) g/L、(1.9 -8 ) g/L 和(2 - 9) g/L。
【文档编号】A61K31/19GK104069125SQ201410083447
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月16日 优先权日:2014年7月16日
【发明者】张劲勍, 江燕斌, 王硕, 李昭阳 申请人:华南理工大学, 中山市小榄人民医院