专利名称：：生物活性物质的多日传递的制作方法
技术领域：
：本说明书涉及生物活性物质的控制传递的领域。特别是，本发明提供修饰生物活性物质以实现此类物质(特别是通过口服或胃肠外给药)的多日传递的组合物和方法。
背景技术：
：本申请通篇引用各种出版物，包括专利、公布的申请、技术法规和学术论文。这些引用的出版物中的每一篇通过引用，全文结合到本文中。生物活性物质的口服传递是将药物给予人的一种优选的途径。一般来说，其它的传递方法，如经鼻、经皮、含服、注射及其它，仅仅用于特殊情况并且在口服传递不可能时。然而，口服递药受到两种限制。第一个限制是(涉及特别是口服传递)，摄入的药物在24小时内通过胃肠道，而有时候在摄入后几小时即通过胃肠道。第二个限制(其涉及口服和胃肠外传递)是大多数药物的半衰期短于一天，且通常不超过数小时。因此，对于标准的立即释放单一口服剂量的药物要维持24小时以上的有效量是非常困难的，而在大多数情况下只能维持几小时以上。标准的立即释放制剂是被设计成在胃肠道溶解时立即释放药物的制剂。事实上，整个行业都在围绕着药物的控制释放或延时释放进行开发，其主要目的是延长药物的治疗期从数小时至甚至一天。这些延时释放的制剂采用不同的技术，在药物移动通过胃肠道时使其缓慢释放。例如Elan、D印omed、Alza、Biovail、Pennwest和KosPharmaceuticals就是基于聚合物包衣、水凝胶、聚合物泡沫体、渗透压，及其它技术，开发这样的技术的某些公司(对于综述，见Rosen，H.&T.Arbribat，2005，Nat.Rev.DrugDiscovery,在线公布(publishedonline)April22，2005，doi:10.1038/nrdl721)。其它的研究集中在前药的开发上，所述前药被设计成改进药物的物理化学、生物制药学或药代动力学特性，包括药物在体内的控制释放或延时释放(对于综述，见J.Rautio，etal.，2008，Nat.Rev.DrugDiscovery第7巻，March2008，255-270)。尽管上文提及技术的进展，药物的单一剂量的立即释放或延时释放口服传递制剂的有效性几乎不超过一天，除了少数具有很长的半衰期的药物外。因此，本领域存在开发能延时释放单一药物剂量一天以上，且优选多日的药物组合物及其制备方法的需求。本发明致力于满足这些需求。发明概述本发明的一个方面的特征在于控制释放药物缀合物(drugconjugate)(CRDC)，其包含连接于载体的生物活性物质，且任选包含将生物活性物质连接于载体的间隔基(spacer)，其中该缀合物在患者体内具有超过一天的半衰期。在一系列的实施方案中，CRDC不包含间隔基，而在其它系列的实施方案中，CRDC包含间隔基。在任一系列的实施方案中，CRDC可包含一种以上的生物活性物质、一种或多种载体和/或一种以上的间隔基。在一个实施方案中，作为一个整体来看，除了CRDC夕卜，载体本身也具有在患者体内超过一天的半衰期。在某些形式的CRDC中，生物活性物质被共价连接于载体。生物活性物质可在患者体内从载体中释放出来，或者当生物活性物质结合于载体和/或间隔基时，其可以是有活性的。在某些实施方案中，在给予患者单一剂量的药用组合物后，有效量的生物活性物质被传递给患者超过1天、2天、3天或一周或更长的时间。CRDC的载体组分可以是药物、食用物质、聚合物或低聚物。优选的药物载体为那些载体，即在给予该缀合物后，这些载体在患者体内释放的浓度下，具有可以忽略的治疗作用或有害的副作用。除了许多别的以外，甲氟喹、氯喹、氢氯喹(hydrochroquine)、利福布汀、西罗莫司、匹莫齐特、他莫昔芬和氟西汀为适合用作载体的药物。在某些实施方案中，载体为选自类葫萝卜素和脂肪酸的食用物质。在其它的实施方案中，载体为生物可吸收的(bioresorbable)低聚物或聚合物或非_生物可吸收的低聚物或聚合物。生物活性物质可以是任何种类的物质，例如，选自麻醉剂、抗糖尿病药、骨代谢调节剂、心血管作用药、中枢神经系统抑制药、肠胃病药、抗生素、抗病毒药、抗感染药、抗菌剂、抗肿瘤药、激素、类固醇药物、抗帕金森氏病药、避孕药、勃起功能障碍药、镇痛剂、镇痛药、抗炎药、抗脂血症药(antilipidemicagents)、诊断剂、抗组胺药、肽和蛋白质、泌尿管药、精神治疗药、骨质疏松治疗药、免疫调节剂和平喘药。在某些实施方案中，CRDC的间隔基成分的功能是，当与所制备的无间隔基的等同的(equivalent)缀合物比较时，增加或减少该缀合物的半衰期。间隔基可包含一种或多种二醇、二胺、二酸、氨基酸、氨基醇、含氧酸、二硫酚、羟基硫醇(hydroxythiols)、氨基硫醇(aminothiols)、巯基羧酸酯(merc即tocarboxylates)、二烷基硫酸酯、磷酸二酯和磷酸三酯。在特殊的实施方案中，间隔基包含柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、甘氨酸、聚乙二醇或改性聚乙二醇。在特别的实施方案中，载体为修饰的或未修饰的甲氟喹和生物活性物质为依泽替米贝(zetia)、C-保护的克来斯妥(crestor)、C-保护的立普妥(lipitor)、罗替戈汀、美洛昔康、吡罗昔康、N-保护的卡维地洛、二氢吗啡酮、N-保护的舒喘宁、氟奋乃静、L-酒石酸托特罗定(detrol)、坎地沙坦、群多普利、培哚普利、顺尔宁，或仙特明，其中该缀合物任选包含间隔基。在其它的实施方案中，生物活性物质为二氢吗啡酮、依泽替米贝、立普妥、克来斯妥、坎地沙坦、炔雌醇、1713-雌二醇、左炔诺孕酮、炔诺肟酯、炔诺酮和罗替戈汀；以及载体为匹莫齐特、他莫昔芬、氟西汀、亚油酸、玉米黄质、二十碳五烯酸、氯喹，或羟基氯喹，其中该缀合物任选包含间隔基。示例性实施方案包括，但不限于连接于二氢吗啡酮的匹莫齐特，具有任选的间隔基；连接于二氢吗啡酮或罗替戈汀的氯喹，具有任选的间隔基；和连接于依泽替米贝的氟西汀，具有任选的间隔基；连接于坎地沙坦的玉米黄质，具有任选的间隔基；连接于依泽替米贝、克来斯妥或立普妥的亚油酸，具有任选的间隔基；连接于乙炔雌二醇的二十碳五烯酸(eicosopentaenoicacid)、他莫昔芬或氯喹，具有任选的间隔基；以及连接于炔诺酮、去氧孕烯或左炔诺孕酮的氯喹，具有任选的间隔基。本发明的另一个方面的特征在于药用组合物，其包含至少一种控制释放药物缀合物(CRDC)，该缀合物包含连接于载体的生物活性物质，并且还包含在生物活性物质和载体之间的任选的间隔基，其中载体具有超过一天的半衰期，且该缀合物具有在患者体内超过一天的半衰期，以及任选的药学上可接受的介质。组合物可以是其中生物活性物质在患者体内从载体释出的组合物。在某些实施方案中，在给予患者单一剂量的药用组合物后，药用组合物传递有效量的生物活性物质至患者超过1天、2天、3天、5天，或一周或以上。典型地，组合物包含少于约100毫克的生物活性物质的日剂量。在一些实施方案中，药用组合物也包含未结合形式的生物活性物质以及任选的一种或多种赋形剂，用于在给予单一剂量的药用组合物后促进未结合形式的生物活性物质的控制释放长达约一天。在其它的实施方案中，药用组合物也可包含用于改进生物利用度的一种或多种赋形剂，其可选自脂质体，胶束，纳米微粒和生物可吸收的或不可吸收的聚合物。在其它的实施方案中，药用组合物也包含一种或多种其它的活性剂或控制释放的其它活性剂的药物缀合物。可配制用于口服传递或胃肠外传递的药用组合物。作为选择，可配制用于经鼻、含服、被动经皮、离子电渗经皮、电泳经皮、显微针经皮，或皮肤消融经皮传递。本发明的另一个方面的特征在于单一剂量药物从给予的剂量延时释放给患者超过一天的方法。该方法包括将药物连接于载体，以形成药物-载体缀合物，其中该缀合物以给予的单一剂量的该缀合物传递药物至患者超过一天。在某些实施方案中，药物通过间隔基连接于载体。本发明的另一个方面的特征在于分发多剂量药用组合物的分配器(dispenser),所述组合物包含至少一种控制释放药物缀合物，其包含连接于载体的生物活性物质，并且还包含在生物活性物质和载体之间的任选的间隔基，其中载体具有超过一天的半衰期和该缀合物具有在患者体内超过一天的半衰期，以及任选的药学上可接受的介质。所述分配器包含多个隔室，每个隔室包含一定剂量的药用组合物。包含在分配器中的各剂量可以是彼此相同的，或它们可以彼此不同。在某些实施方案中，这些剂量通常是逐次使用的。通过参考附图、以下的详细描述和实施例将明嘹本发明的其它特征和优点。附图简述图1.线图显示口服传递3.5天(Fig.1A)或7天(Fig.IB)乙炔雌二醇的预计的药代动力学分布曲线，由缀合物1，甲氟喹_琥珀酸酯_乙炔雌二醇的水解率计算(实施例15)。图2.线图显示对具有缀合物l(甲氟喹-琥珀酸酯-乙炔雌二醇)的水解率的一半的缀合物计算的口服传递3.5天(Fig.2A)或7天(Fig.2B)的预计的药代动力学分布曲线。示例性实施方案的详细描述除非另外限定，用于本文的所有的技术和科学术语一般具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同意义。本文所用的命名法和在下文描述的分析化学和有机合成中所用的实验室程序为本领域熟知的和常用的。标准技术或其修饰用于化学合成和化学分析。冠词"a"和"an"用于本文指一个或一个以上的(即，至少一个)语法上的对象。举例来说，"一个元素"意指一个元素或一个以上的元素。用于本文的"约"在指可测量的数值(如量、时间间隔等)时，意欲包括给定值的±20%或±10%，更优选±5%，甚至更优选±1%，且还更优选±0.1%的变化，因为这样的变化将为在合适时实施本发明的技术人员所理解。如在本文所用的，术语"药物"、"生物活性物质"等在此可互换使用，指在人或动物中具有生物学活性或治疗作用的物质，或包含一种或多种这样的物质的组合物。半衰期被定义为使吸收到体内的剂量的50%从体内排出所花费的时间。多日传递被定义为从给予单一剂量药物传递有效量的药物超过一天。一"天"指24小时。术语"超过一天"指超过24小时的任何量的时间，包括以小时计算的增量如25小时、26小时等等，并且还包括较小的增量，如小时的分数，或分钟。在特殊的实施方案中，多日传递意指从单一剂量传递有效量的药物超过1、2、3.5、7、15、30、60、90、180或360天，或这些时间范围的增量期内，优选在所需的药代动力学分布曲线内。本领域技术人员应该理解，取决于因为的性质和初始的剂量，除了其它因素外，有效量的药物可超过其半衰期。即甚至当超过50%的剂量从身体排出后，体内存留的量仍可以在此后的一段时间内维持有效术语"患者"、"受治疗者"或"个体"在此可互换使用并且指为治疗、观察或实验的对象的人或动物，因为本发明预期在人类医学和兽医学中具有效用。单一剂量或单次给药被定义为以大约相同的时间传递的药物的剂量，并且可包括一个或多个胶囊或片剂、液体剂、粉末剂、分散剂等。如在本文所用的，"治疗有效量"或"有效量"或"有效的量"指足以向给予物质或组合物的个体提供有益效果的物质或组合物的量。应该理解，在本文提出的任何范围之间的任何和所有全部或部分整数均包括在本发明中。在此描述的本发明的各个方面与多日口服或胃肠外传递生物活性物质给人和其它哺乳动物有关，包括例如传递药物、蛋白质、肽、生物制品、维生素、营养素和生物活性物质以供动物使用，如驱虫剂(anthelmentics)和发情同步化药物。本发明的组合物在本文被称为控制释放药物缀合物，CRDCs。CRDC包含具有半衰期长于一天的载体分子，或者通过其自身或者如下文所讨论的连接于间隔基，或作为待给予的药物CRDC的一部分，所述药物可经共价键、离子键或经其它方式连接于载体分子，以及任选的间隔基分子(具有合适的化学结构)，所述间隔基分子能够a)连接于特殊的载体分子，b)连接于待传递的特殊药物和任选c)在CRDC吸收到体内后控制药物分子从间隔基的释放。期望两种普通类型的CRDCs:(l)"直接的"CRDCs，其中药物直接连接于载体分子，和(2)"全长"CRDCs，其中药物通过间隔基分子连接于载体分子。更特别的是，本发明的多个方面的特征在于从通过将活性药物连接于一个或多个载体分子(直接连接或通过使用一个或多个间隔基连接)制备的CRDCs，以所需速率释放一个或多个药物分子。应该理解，CRDC可包含(1)一种以上的药物或药物形式，(2)—种以上的载体或载体类型，和/或(3)—种以上的间隔基或间隔基的类型。例如，两种或更多种药物，或药物形式可连接于单一的载体；单一药物可连接于两种或更多种载体，以及两种或更多种药物可连接于两种或更多种载体。同样地，CRDC可包含两种或更多种间隔基以将药物连接于载体。CRDCs的制备在下文详细地讨论。简言之，适合用于本发明的药物分子包含至少一种官能团，其可用于以生物可逆的方式将它们连接于载体或间隔基。一些最常见的官能团(其应为载体、间隔基和药物分子的一部分，并且其可经受CRDCs的制备)包括羧基、羟基、胺、磷酸基、膦酸基、硫羟基和羰基。由修饰这些基团产生的CRDCs包括酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺、磷酸酯、肟、硫醚、硫代酸酯、亚胺和N-曼尼希碱。所有的这些键可经历酶促和/或化学转化，以从CRDC和从载体的间隔基释放药物(如果需要)。CRDCs被设计成以预计的速率释放药物，而从该缀合物释放的药物具有与原始药物相同的结构和活性。载体分子应该具有可接受的副作用分布并在哺乳动物中具有至少一天，且更优选2天或更多天的半衰期。优选地，从载体/间隔基/药物CRDCs释放的载体分子为惰性的，至少在每日剂量上，并且具有好的生物利用度。例如，对于将用于口服传递药物的CRDCs，载体分子将优选具有通过胃肠道的粘膜组织的好的吸收性，低的肠道壁的代谢作用和低的肝代谢作用。由于在许多情况下，载体分子用一种或多种间隔基修饰，在药物释放后存留的载体/间隔基分子可与原始载体分子不同。这种新分子也必须具有可接受的副作用分布和从体内安全地消除。合适的载体/间隔基分子在传递日剂量时，应该具有可接受的副作用分布。在许多情况下，尤其是当载体的半衰期长时，药物可首先释放，接着通过间隔基释放。在这种情况下，载体和间隔基两者应该具有可接受的副作用分布。在简单的载体/药物(直接CRDCs)的情况下，可选择具有不同的半衰期的不同载体分子，这样药物的释放分布曲线符合所需需求。由于将在下文更加详细地讨论，在载体/药物CRDCs的情况下，药物和载体之间的键，以及在载体/间隔基/药物CRDCs的药物和间隔基之间的键将在生理条件下被水解、热解(thermally)、酶解(enzymatically)，或通过其它可裂解的方式裂解，而间隔基应优选能够控制该反应。因此，典型地，CRDC由两种或三种类型的成分组成至少一种载体、至少一种所提及的药物和任选的至少一种间隔基。在其中药物可直接连接于载体分子的情况下，可不需要间隔基，但仍可包括间隔基以改善或修饰传递参数，这样的三个成分的优选特征在下文描述。载体分子载体分子的优选的特征包括(1)其应具有比要给予的药物更长的半衰期，至少24小时且更优选2天或更长。(2)其在传递日剂量时应具有可接受的副作用分布(3)—般来说，其在传递的剂量下不应有任何治疗或其它的生物学作用。(4)其在药物自该缀合物释放后，应该从体内安全地消除。(5)其应具有至少一种官能团，该官能团可用于或者使药物直接连接于载体上，或者通过间隔基分子间接地连接。载体和药物之间的键应优选在生理条件下为可裂解的。优选的键为共价键，但也可使用离子键或其它的键。此类有用的载体分子的实例包括药物、食用物质如维生素、营养素、糖、肽、蛋白质、油、脂肪酸、抗氧化剂、添加剂，以及聚合物和低聚物和特别设计的用于此目的的其它分子。药物可提供一组优选的载体，因为已经对它们进行了充分的研究并且它们的药效学和药代动力学特性都是熟知的。仅在高剂量才生效而在低剂量没有治疗价值或不可接受的副作用分布的某些药物分子特别适合用于本发明。上述高剂量可定义为例如待传递的药物的剂量至多2或3倍(基于摩尔计)。换言之，有效剂量(作为药物)的载体相对于待传递的有效剂量的药物的摩尔比应该高约2或3倍。在优选的实施方案中，应该高约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20倍。在一些实施方案中，所述比例将甚至更高，例如，超过约50、100、150、200、250、300、350、400、450或500倍。在其它的实施方案中，所述比例还可更高，例如超过约600、700、800、900或1，000倍。如果载体具有好的副作用分布曲线，则上述比例可接近于单一性，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。以下药物符合对载体分子的某些上述标准，特别是关于半衰期的要求(括号中为半衰期)。它们在此作为示例给出，但不应被认为是将本发明限制在这些具体的药物上，因为有许多其它的药物可用于本发明萘丁美酮(23小时)、去甲替林(31小时)、利福布汀(45小时)和氟西汀(53小时)、多奈哌齐(60小时)、西罗莫司(62小时)、伊维菌素(57小时)、普罗替林(78小时)、苯巴比妥(99小时)、匹莫齐特(111小时)、托瑞米芬(148小时)、英夫利昔单抗(228小时)、他莫昔芬(4-ll天)、金诺芬(17to25天)、甲氟喹(20+/-4天)、金硫丁二钠(25天)、度他雄胺(35天)、氯喹(41天)、羟基氯喹(51天)，(治疗学的药理学基础(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)，第10版.McGrawHill，(2001)p.1924和临床医师案头参考书(PhysiciansDeskReference)58thEd.Thomson,2004)。在这些示例性药物中，优选具有有用的官能团的那些药物，虽然也可使用那些具有较少有用的结构的药物(用适当的化学修饰)。如本领域技术人员所理解的，上述的任何药物可稍加修饰以保持所需的特性，但改善其它的特性如增加或减少它们的半衰期，减少生物学作用或改进副作用分布模式。某些食用物质也可用作载体。食用物质在此被定义为可食用的、能被系统吸收的，并且用于维持哺乳动物或人的饮食或保持它们的良好状态的物质。因此，食用物质包含蛋白质、肽、淀粉、糖、油、维生素、抗氧化剂、防腐剂、营养保健品、人造物质如糖代用品(阿司帕甜、三氯蔗糖(sucralose))等。上述提及的许多食用物质具有相对短的半衰期，并且在其中多日传递为几天，如2或3又1/2天传递所选择的生物活性物质的情况下，它们对本发明将是有用的。其它的食用物质具有长的半衰期，例如类葫萝卜素和脂肪酸。例如，已经测出几种类葫萝卜素的半衰期(J.ofNutrition2001,131,2096)。所测定的半衰期为叶黄素76天，a胡萝卜素45天，P隐黄素(cryptoxanthin)39天，玉米黄质38天，P胡萝卜素37天和番茄红素26天。已发现E和5-Z番茄红素的半衰期分别为5和9天(Eur.J.Nutr.，2004，vol.43，#5，p304)。二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的半衰期也已经被测出。EPA在血浆磷脂(PL)中的半衰期范围在1.63至2.31天，而EPA在胆甾醇酯(CE)中的平均半衰期为3.27天。来自三酰甘油(TAG)的EPA和DHA两者的半衰期遵循双-指数(bi-e邓onential)模式，具有少于1天的短的半衰期，而随后的半衰期为数天(Br.J.Nutr.1999Dec，82(6)，481)。已经研究包含短链或中链(C16-C18)和长链(C2。-C24)脂肪酸的鞘磷脂的半衰期。从短链脂肪酸鞘磷脂的不同成分的特殊放射性的降低速率，计算鞘氨醇的半衰期为65天，脂肪酸半衰期为41天和磷酸酯的半衰期为62天。对于长链脂肪酸鞘磷脂，鞘氨醇的半衰期为约465天(J.Neurochemistry，Vol27，第2期，p355,1976)。在血桨中的a_亚麻酸和其它的n-3脂肪酸的半衰期和平均转移时间也已经被确定(J.LipidRes.2001,42(8):1257)。聚合物和低聚物也可用作经口服和胃肠外传递生物活性物质的载体。作为载体分子的一些聚合物和低聚物的优点为(a)已知它们维持在体内超过24小时，例如，基于聚乳酸、聚乙醇酸、聚己酸内酯、聚二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯(trimethylenecarbonate)和聚羟基链烷酸酯如聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯的聚酯及它们的共聚物和三元共聚物，10(b)它们是无害的且无治疗作用，和(c)可具有多个活性位点用于附接多个药物分子或间隔基/药物分子，如聚丙烯酸、聚丙烯酰胺和聚乙烯醇。有两类聚合物和低聚物可以考虑生物可吸收的和非_生物可吸收的。生物可吸收的聚合物为在引入人体时由于水解、酶催降解或其它的过程而自然降解，然后从体内排泄的那些聚合物。除了上述生物可吸收的聚合物外，其它的生物可吸收的聚合物家族包括聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚酰氨基酯(polyamidoesters)、基于酪氨酸的聚合物和共聚物和氰基丙烯酸酯共聚物等。包括许多生物可吸收的聚合物的一个主要类别的天然水溶性聚合物是聚合物的多糖家族。多糖包括半乳聚糖如琼脂、琼脂糖和角叉菜胶；半乳甘露聚糖如剌槐豆胶和瓜尔豆胶(guar);葡聚糖如纤维素和衍生物(羧基甲基纤维素)、淀粉和衍生物、葡聚糖、支链淀粉、1，3葡聚糖、甲壳质/壳聚糖和黄原胶；聚糖醛酸(polyuronicacids)如藻酸酯和果胶；杂多糖如明胶(gellan)、羊角豆胶(okragum)和剌梧桐树胶；动物多糖如硫酸软骨素、透明质酸和皮肤素(dermatan)。上述聚合物以及大多数其它的生物可吸收的聚合物可被修饰以改善它们作为载体分子的特性，并且还保持生物可吸收性。例如壳聚糖可通过羧基甲基化进行修饰，以得到N，O-羧基甲基壳聚糖，其提供另外的反应活性部位并且还保持生物可吸收的时间超过一天。类似地，N，O-羧基甲基壳聚糖可与例如二醛，如戊二醛(gluteraldehyde)或己二醛进一步交联，或通过碳二亚胺(carbodiamide)反应形成交联聚合物。这些修饰的聚合物仍然是生物可吸收的，在人体内具有数周的降解速率，这取决于交联度。因此，本发明包括生物可吸收的聚合物以及修饰的生物可吸收的聚合物作为载体的用途。合成的非-生物可吸收的聚合物，除了上述某些多糖，包括聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚酰胺、环氧乙烷聚合物、聚环氧乙烷、聚乙二醇、基于马来酸酐的共聚物和许多其它的聚合物家族，都是本领域技术人员熟知的。聚乙烯醇、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸是特别合适的，因为在它们的聚合物主链上分别存在多个羟基、氨基和羧酸基团。为了最佳的效用，非-生物可吸收的聚合物应被修饰以使它们可从体内排出。包括分子量小于50，000道尔顿的非_生物可吸收性聚合物的物质可从体内排泄，而具有高分子量的分子由于肾过滤而不能排泄。作为示例的非-生物可吸收的聚合物的低聚物可制备成分子量小于50，000道尔顿，然后通过可裂解的或生物可降解的键连接在一起，或者通过可裂解的或生物可降解的交联剂交联在一起。当可裂解的或生物可降解的连键或交联剂通过水解、酶催降解或其它方式裂解时，释放出低聚物，由于它们的分子量小于50，000道尔顿，此后可从体内除去。重要的是，在直接缀合物(directconjugates)的情况下，将低聚物连接在一起的键或交联剂的裂解速率比要释放的药物和聚合物之间的键的裂解速率慢，或在全长缀合物(fullconjugates)的情况下，比从间隔基释放的药物的裂解速率慢。最有利的是间隔基和要释放的药物之间快速释放速率，这样纯的药物在体内变成可利用的。这一点在本发明各方面的进一步的讨论中将变得更加明显。因此，本发明的另一个实施方案，使用作为载体的非可吸收的聚合物和其它的包含低聚物或分子量小于50，000道尔顿的其它分子和可用可裂解的键连接在一起的材料。在口服传递基于聚合物载体的缀合物中，将该缀合物适当吸收进入系统循环将是必要的。已汇集大量的将大分子口服传递至体内的信息和技术，并且产业已致力于口服传递大分子包括蛋白质。一些这样的的技术包括使用肠内渗透增强剂(J.Pharm.Sci;Vol89，No4，April2000)、上皮紧密连接开放剂(tightjunctionope證s)(J.Control.Release64，15，2000)、脂质体微囊化(Pharm.Res.13，1378，1996)、胶束微囊化和纳米粒子形成。这些方法，除了许多其它方法外，还可用于将本发明的聚合缀合物传递至系统循环中。也可对新的载体分子进行工程改造，使其将具有适当的半衰期且不具有治疗作用或副作用。这一点例如可通过修饰上述载体分子而实现以维持半衰期。也可对整个新分子进行工程改造，因为需要获得的主要特性为半衰期的特性。半衰期(t1/2)是体内药物的血浆浓度或量减少50%所花费的时间。半衰期确实是基于两个最重要的药代动力学的特性，分布的体积(V)和清除率(CL)推导的参数。清除率是从体内消除物质的身体能力的量度，而分布的体积涉及体内的物质相对于在血液或血浆中的量(药代动力学，M.Gibaldi和D.Perrier，ed.，MarcellDecker,Inc(1982)和治疗学的药理学基础(PharmacologicalBasisofTher即eutics)，Gilman等，eds.，p3.(1990))。因此，临床相关的半衰期、分布的体积和清除率之间的关系可由以下方程式给出t1/2=0.693.V/CL—般来说，当分布的体积增加时，半衰期增加，和当清除率增加时，半衰期减少。这样的两个药代动力学参数是很好理解的并可对任何物质进行测量，因此允许对新的载体分子进行工程改造。聚合物的载体也可通过合成新的聚合物或通过对现有的聚合物的修饰进行加工制得，以使它们作为载体分子的特性最佳化。药物分子使用本发明进行传递的药物的优选特征为(1)药物应具有官能团，优选能可逆地连接(或者直接连接或者通过间隔基连接)于载体的羟基、氨基或羧酸基团。其它的官能团，如上述提及的那些官能团也可使用。(2)药物优选在低剂量时应该是有效的。特别是，对药物分子的治疗剂量(以摩尔计)要求应该是显著低于载体分子的治疗剂量，这样释放的载体分子不产生不可接受的如上所述的副作用分布曲线。—般来说，大多数药物可与本发明一起使用，这取决于载体分子和/或间隔基的选择。具有上述官能度和在低剂量时为治疗有效的药物将是优选的候选药物。不限制本发明，这样的优选药物的某些实例将是降胆固醇药物(依泽替米贝、克来斯妥、立普妥)、精神分裂症药物(Xyprexa、维思通、阿立哌唑)、癫痫发作/帕金森氏病药物(罗替戈汀、司立吉林(Selegiline))、抑郁症药物(草酸依他普仑)、良性前列腺肥大药物(头孢卡品匹酯、度他雄胺、保列治、高特灵)、ADHD药物(苯丙胺混合盐制剂、哌醋甲酯)、阿尔茨海默氏痴呆药物(艾斯能、安理申)、关节炎药物(美洛昔康、吡罗昔康)、糖尿病药物(亚莫利、文迪雅)、胃肠药物(耐信、兰索拉唑缓释剂)、高血压药物(坎地沙坦-ARB、卡维地洛-a/13阻断剂、波依定_*丐通道阻滞剂、伊拉地平_^通道阻滞剂、泊利噻嗪_利尿剂、喷达帕胺_利尿剂、群多普利-Acel、培哚普利-AceI)、镇痛药物(二氢吗啡酮、氢可酮)、哮喘药物(舒喘宁、顺尔宁、仙特明)、抗焦虑药/抗精神病药物(氟哌啶醇、氟奋乃静、安祈平、阿普唑仑)、止吐药物(枢复宁、凯特瑞、四氢大麻酚)、用于过度活动的膀胱的药物(L-酒石酸托特罗定、奥宁)、勃起功能障碍药物(万艾可)、激素药物(雌二醇、炔诺肟酯、乙炔雌二醇、左炔诺孕酮、黄体酮、睾酮)，和癌症药物(厄洛替尼、维甲酸、左旋甲状腺素)，仅举这些例子。如上所述，这些药物中的一些由于缺少官能度或存在不利的官能团，可能需要修饰，以便转化为CRDCs。然而，存在许多上文并未提及的其它药物，它们可以被包括在上述优选的列表中。肽和蛋白质将是重要的其它生物活性物质，因为它们总是具有用于结合(conjugation)的合适官能团，具有非常短的半衰期，且它们在极低的剂量下仍有疗效。间隔某分子所用的间隔基类型取决于所用的特殊载体和药物分子上存在的官能团和可用性。可存在于载体分子中的最优选的官能团为氨基、羧基和羟基。上文提及的其它的官能团也将是适宜的。优选的间隔基分子具有一种或多种以下特征(1)所述分子应是安全的且无毒性。(2)它们应具有至少两个官能团，一个用于连接于载体，而其它的用于连接一个或多个药物。(3)通过改变间隔基的结构或间隔基的类型，调节药物从CRDCs释放的速率，应该是可能的，如将在下文更详细的描述所表明的。(4)所用的间隔基应必需具有合适的化学结构，以便提供载体分子的官能团，待释放的药物上的官能团和药物所需的释放速率。最优选间隔基和载体分子之间的键应该比间隔基和生物活性物质之间的键更牢固。间隔基分子是本发明的重要成分。有大量的间隔基可以使用，包括二醇、二胺、二酸、氨基酸、氨基醇、含氧酸、二硫酚、羟基硫醇、氨基硫醇、巯基羧酸酯、二烷基硫酸酯、磷酸二酯，和磷酸三酯，仅举这几个例子，和特别是，间隔基如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、甘氨酸、PEG和修饰的PEGs(其一侧为胺末端和另一侧为羟基末端)和许多其它的间隔基，如从以下讨论中将变得显而易见。下文所示的是5个不同的使用间隔基的流程，这取决于载体或药物分子上的官能团。本领域技术人员应该理解，可开发许多其它的流程以实现各种其它的情形。这些流程为使用具有不同的载体和药物分子的间隔基的实例，它们并不能用于限制本发明范围的幅度，因为可根据本文描述的原理采用许多其它的间隔基、载体分子和反应。流禾呈1.用于载体分子中的氨基的间隔基.以下所示为将小间隔基连接至包含氨基官能团的载体分子的反应流程。游离的羧酸基团存在于用于连接药物的间隔基的非-反应位点。a碳上的R基团可以变化，这取决于所需的释放速率。例如，吸电子R基团增加释放速率，而大体积的R基团可由于空间位阻而降低释放速率。当使用较长的间隔基时，R基团可随机地连接于间隔基的主链上，其可提供不同的，但具有重现性的药物的释放速率。R基团可以是生物可降解的基团如酯基团，其将保护药物和间隔基之间的键，但它在该缀合物穿过肠壁和肝时会被降解。起始原料为可市售获得的和反应是熟知的。在以下流程中所示的间隔基基于甜瓜酸(melonicacid);然而，许多其它的二酸基间隔基和其它的间隔基也可使用，例如，琥珀酸酯J-乙酰谷氨酸酯、戊二酸和N-乙酰天冬氨酸，或上文所列的任何其它的间隔基。因此，从CRDC释放活性药物可因使用不同的间隔基以及连接于R位置的如上所述的基团类型而受到控制。应该牢记，间隔基越长，则载体和生物活性物质之间的距离越长。这将使得载体分子更好地保持其原来的特性，如长的半衰期。13oooo丙二酸乙醋"ff自AldrichEDCI栽体H+OH.栽体4~i.CH3流程l.用于连接包含氨基的栽体的间隔基。可改变a碳上的R基团以获得连接于COOH基团作为酯的药物的所需释放速率。R=H、Me、iPr、异丁基、戊基等。M^载体分子中的羧酸基团的间隔基.可对间隔基进行适当的修饰，以提供载体分子中的羧酸基团。使用乙二胺将间隔基上的C00H基团转化为氨基基团。该反应的其它过程类似于流程1的过程。流程2中的所有反应是本领域技术人员熟知的。流程2.间隔基上的COOH被转化为胺，然后可使其与载体分子上的羧酸基团反应。流禾呈3.用于载体分子中的羟基和氨基基团的间隔基.流程2中的包含氨基的间隔基可与光气反应，以使其转化为异氰酸酯基团。异氰酸酯基团与载体分子上的羟基基团形成如下所示的氨基甲酸乙酯键。异氰酸酯基团还可与载体上的氨基基团(未示出)反应，以形成脲键。这些反应是技术人员所熟知的。EtNH2CH2CH2NH2-H2NCH2CH2NHQDCCEt栽体f~COOHODCC-NH-CH2CH2—NH|—oREt酸I栽体"hg—NH-CH2CH2—NhTT—OHORoH1o14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>流程3a.用光气使间隔基上的氨基转化为异氰酸酯基团,然后可使异氰酸酯与载体分子的羟基反应间隔基的另一个有用的家族为一系列包含异氰酸基(isocyanato)和酯基两者的化合物。此类化合物的实例为2-异氰酸丁酸甲基酯、3-异氰酸丙酸乙基酯、2-异氰酸乙酸乙基酯、2-异氰酸甲酸乙基酯等，其为可市售获得的。这些化合物可用于与包含或者羟基或者氨基的载体分子反应，如在流程3b中所示。栽体I——o、OCN■OHO栽体—I-NH2狂I-NH、流程3b.可市售获得用于修饰带有羟基和氨基的载体的间隔基。R可以变化以控制所连接药物的释放速率。流程4.使载体/间隔基/酯转化为载体/间隔基/0H。在所有的上述实施例中，在载体分子中的间隔基反应后，保持在载体/间隔基组合上的官能团为羧酸基团。该基团特别适合与含羟基基团的药物反应。然而，许多药物包含官能团如羧酸基团、氨基基团和甚至羰基基团(醛和酮基基团)。在这种情况下，间隔基必需被适当地修饰。这可如下所示通过用氢化铝锂(LAH)使其还原而转化为羟基基团。1丄AH'CH32.H+流程4.用氢化铝锂(LAH)将酯基团还原为相应的羟基基团。用在流程l、2和3中所示的所有分子进行该还原。15[OOSe]流稈5.用于将药物与氨基基团连接的间隔基.氨基基团可转化为酰胺、氨基甲酸酯、N-曼尼希碱(Mannich碱)、后、亚胺、聚氨酯，或腙。酰胺和聚氨酯不容易经水解裂解。然而，在某些情况下，可制备可经水解裂解的聚氨酯。下文示出两个这样的例子。a)在这个例子中的间隔基衍生自4-羟基苄基醇。酚型基团通过酯键连接于载体并使用氯代甲酸对硝基苯基酯活化醇基团。使得到的化合物与包含如下所示的氨基基团的药物反应<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>流程5a.用于将含氨基的药物连接于药物载体的间隔基。在这个例子中，在生理学条件下，通过流程5b中所示的机制裂解氨基曱酸乙酯4建。上文所示的CRDC在生理pH下，通过流程5b中所示的机制被水解。载体分子和药物与其它的无害的副产物一起被释放出来(当代药物传递评述(AdvancedDrugDeliveryReviews)，55，(2003)，217-250)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>流程5b.流程5a中所示的药物和载体从CRDC中释放的机制b)包含药物的胺也可使用腙键连接。为此，载体或间隔基应包含醛或酮基基团。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>靴廳譜勿(CRDCs)剛勺漁X樣氧釘舰白術國勺柳药物经酯水解的释放速率取决于酯的醇和酸部分上的取代基。一般来说，如果该醇为空间位阻的，则水解的速率降低。醇上的吸电子基团，特别是接近-碳的吸电子基团，增加水解的速率。酚型酯水解比烷基酯快。下表1显示水解的速率如何受酯的醇部分上的取代基的影响。表1.醇部分对氢氧离子催化的酯水解的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>酯的酸部分上的取代基也显示出对水解速率的显著影响。一般来说，取代基的作用与醇类似。这样的实例在表2中示出。表1和2中的酯选自文献中所述的数百种酯(综合化学动力学(ComprehensiveChemicalsKinetics)，第10巻，酯形成和水解及相关反应(EsterFormationandHydrolysisandRelatedReactions)，BamfordC.H.禾口TipperC.F.H.，eds，ElsevierPublishingCompany,Amsterdam,1972).表2.酸部分对氢氧离子催化的酯水解的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>从下面所示的酯水解的机制可容易地理解这些作用。R、R'和R"的大体积(Bulkiness)将使氢氧离子的攻击更加困难，因而水解速率将降低。R'上的吸电子基团将稳定离去基团(R'0—)的负电荷并使醇盐为更好的离去基团。R或R"上的吸电子基团将增加羰基碳的正电荷并使氢氧离子的攻击变得更容易。从上示机制可明显得知，虽然药物释放主要由间隔基分子中的R的官能团的控制，载体分子和药物的结构也对药物释放的动力学起作用。因此，虽然药物的释放动力学和载体的半衰期是独立存在下，CRDC的所有成分，载体、间隔基和药物分子之间的相互作用在决定CRDC的这些特性方面是重要的。参与酯的裂解的释放动力学可以在化学上或酶学上受到控制，特别是受酯酶如人羧基酯酶1和2的控制，所述酶参与药物代谢(在DrugMetab.Pharmacokinet.21(3):173(2006)中评述)。本发明包括包含包含CRDCs的药用组合物。这样的药用组合物可包括一种或多种为适合给予患者的形式的CRDCs，或药用组合物可包含一种或多种CRDCs和一种或多种药学上可接受的赋形剂、一种或多种另外的成分，或这些成分在药学上可接受的介质中的某些组合。活性成分可以以生理学上可接受的酯或盐的形式，如本领域熟知的生理学上可接受的阳离子或阴离子的组合形式存在于药用组合物。如在本文所用的，术语〃药学上可接受的介质〃意指可结合CRDC的化学组合物(固体。液体或气体，或任何组合)，以下组合可以用于将CRDC给予患者。如在本文所用的，术语〃生理学上可接受的〃酯或盐意指活性成分的酯或盐形式，其与药用组合物的任何其它成分相适配，并对给予该组合物的患者无害。优选将CRDCs配制为容易给予且均一的剂型。本文所用的〃剂型"或简单的"剂量"指适用于待治疗的患者的CRDC，或包含CRDCs的药用组合物，任选其它的活性剂的物理学上的离散单位。每一剂量应包含经计算能产生所需治疗作用的一定量的活性物质，所述活性物质可以或者是原样的，或者与选择的药用介质和/或补充的活性剂(如果有的话)^口口。虽然CRDCs特别适合口服或胃肠外给予，但考虑到所治疗疾病的性质和严重程度，它们可经口服、直肠、胃肠外(如经肌内注射、皮下注射、静脉内输注、植入等)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部，如用散剂、软膏剂或滴剂等，或经吸入，如通过气溶胶等，或经皮，通过被动或主动经皮途径，例如，离子电渗经皮、电泳经皮、显微针经皮，或皮肤消融经皮的途径。例如，对于以片剂或胶囊的形式口服给予，CRDC可与口服的非-毒性的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、润滑剂。崩解剂和着色剂也掺入该混合物中。合适的粘合剂包括(不限于)淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或P-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括(不限于)油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。对于液体形式，CRDC可以与合适风味的助悬剂或分散剂如合成的和天然树胶，例如，黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基-纤维素等组合。可以使用的其它分散剂包括甘油等。对于胃肠外给予，无菌的混悬剂和溶液剂是需要的。当需要静脉内、腹膜内、肌内或皮下给药时，可使用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。本发明的化合物或调节剂也可以脂质体传递系统的形式给药，如小单层囊泡(smallunilamellarvesicles)、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由各种磷脂形成，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。取决于给药的途径，本发明的化合物可以约0.005-约100毫克每日的剂量水平给予，给药的频率少于每日1次，优选每隔一天1次，或每3天、4天、5天或6天1次，或每周1次，每隔一周l次或每月l次。各次给药之间的间隔应该甚至是很长的，取决于CRDC在体内的半衰期，所治疗疾病的性质，所需要的剂量，及医务人员所熟悉的类似考虑。本发明的另一个方面的特征在于传递本发明的丸剂、胶囊和其它的剂型的分配器。例如，类似于用于分发排卵控制丸剂的带转盘的药物包(dialpack)适用于传递本发明的剂型。在某些实施方案中，分配器包含用于定位几个丸剂或胶囊的薄片(section)。每个丸剂或胶囊可具有不同的药物规格(strength)并具有不同的药物释放速率，以便快速达到最佳的、所需的适当的药物释放分布曲线。因此，在一些实施方案中，分配器主要部分的特征是提供连续传递丸剂或胶囊的安全方法。在这些实施方案中，分配器应该只允许移去第一个丸剂或胶囊。当第一个丸剂移出时，此时分配器可转动转盘以释放第二个丸剂。可重复该过程直至所有的丸剂或胶囊移出。该特征在此称为具有"逐次可利用的(seriallyavailable)"的剂量。用于传递本发明剂型的这样的分配器便利地使该剂型逐次移出，以便在合适的和预定的时间安全地提供和传递各个剂量。有许多不同的、基本的和熟知的机械和电动机械的方法制造上述分配器。提供以下实施例以便更详细地描述本发明。它们旨在举例说明而不是限制本发明。使用上述策略，此后显示使用特殊载体分子和间隔基制备CRDCs的实施例。载体和间隔基的选择取决于所需药物的释放速率和待释放药物上的官能团类型。如在前文所述的，间隔基上的R基团的选择应注意。例如，当优选快速释放时，R基团可以是吸电子基团，而当缓慢释放时通常选择烷基基团。当烷基基团为大体积基团时，释放速率可由于空间位阻而进一步减少。制备如上所述的在R位置具有不同基团的不同载体/间隔基分子，且使所述载体/间隔基与特定药物反应，是本发明的另一个实施方案。然后，如此产生的不同的载体/间隔基/药物缀合物可以在剂型中以适当的比例混合，以获得所需释放速率分布模式。CRDC制备的典型的实施例在假定的实施例1-13中给出。每一个假定的实施例采用本领域技术人员熟知的标准化学。实施例14-17描述实际的合成和实验结果，而实施例18和19描述由实际的实验结果导出的计算。实施例1.作力用于具有M某某团的药物的载体的甲g喹.具有半衰期20+/-4天的甲氟喹具有仲氨基基团和伯羟基基团。这可被修饰以使含羟基基团和酚型基团的药物可根据下示的反应流程，通过酯键连接于它。酯的水解裂解速率可通过改变R基团得到控制。OCH3甲象喹栽体H+〔栽体,OCH3示例性反应流程1.甲氟者的修饰和含OH基团的药物附接于修饰的分子，用于释放药物可以用该方式修饰的药物的一些实例有依泽替米贝、C-保护的克来斯妥、C-保护的立普妥、罗替戈汀、美洛昔康、妣罗昔康、N-保护的卡维地洛、二氢吗啡酮、N-保护的舒喘宁(多个OH基团)、氟奋乃静和L-酒石酸托特罗定。许多其它的药物分子可用作载体分子，如氯喹(t1/2=41天)，下示结构)、氟西汀((t1/2=53h)、普罗替林(t1/2=76h)，其在结构中包含仲胺和它们可使用类似的方法修饰。然而，在这种情况下，无羟基存在，因此其仅涉及较少的反应步骤。1广丄义CI氯喹的结构实施例2.作力含羧酸某团的药物的载体的甲g喹.甲氟喹也可用作含羧酸基团的药物的载体。为此目的，如以下反应流程中所示使用伯羟基。然而，应该注意到，由于药物直接连接于甲氟喹载体，而未使用间隔基，释放速率可不受该实施例中的间隔基的控制。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>示例性反应流程2.甲氟喹连接于含羧酸基团的药物的修饰例如，根据上述反应流程，可使用含有游离羧酸基团的药物如坎地沙坦、群多普利、培哚普利、顺尔宁和仙特明。《M你l3.^力含羧酸某闭的药物的载体的氱喹.为附接含羧酸基团的药物，可采用不同的策略，使用包含氨基基团的任何载体分子。下面的流程显示氯喹的修饰。氯喹的仲氨基与合适的取代的丙二酸单乙酯偶合，接着用氢化铝锂还原为相应的醇。用对-甲苯磺酰氯活化羟基，接着与药物反应。示例性反应流程3.用于緩慢释放的含羧酸基团的药物的修饰这些修饰也可用上述含氨基基团的其它载体分子进行。实施例4.载休卜.的多药物分子.当载体分子具有一个以上的官能团时，它们可用于连接相同药物的多个药物分子或不同药物的两个或更多个分子。利福布汀(t1/2=45h)为典型的实例。它具有两个仲羟基以及酚型基团，其可用于将2个或3个药物分子直接连接(示例性反应流程4a)或通过间隔基(示例性反应流程4b)连接于利福布汀。H3CO,l.对-甲M酰氯(药物)-COOHH3CO、x="(^)示例性反应流程4a.两个药物分子直接连接于利福布汀，用于控制释放当药物具有羟基时，可如示例性反应流程4b中所示使用间隔基。一些这样的间隔基可经市售获得(例如2-异氰酸丁酸甲基酯、3_异氰酸丙酸乙基酯、2_异氰酸乙酸乙基酯、2-异氰酸甲酸乙基酯)。其它间隔基可容易地由2-异氰酸乙酸乙基酯制备。西罗莫司(t1/2=62h)也包含2个仲羟基和其可使用相同的策略修饰。两个药物分子也可连接于这种载体。23<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>示例性反应流程4b.用间隔基修饰利福布汀以使其用作含羟基的药物的载体。间隔基中的R基团决定药物的释;^文速率实施例5.匹莫齐特的修饰(半衰期，111小时).匹莫齐特具有作为唯一的可修饰的官能团的叔氨基。其可经季铵化反应进行修饰。因此，根据以下反应流程所示，使匹莫齐特与3-溴代丙酸乙基酯反应，得到相应的含可利用的酯基团的季铵化载体，用于进一步的修饰。根据所连接的药物上的官能团，这种酯基团可水解为游离酸或用LAH还原为伯醇。3-溴代丙酸乙基酯示例性反应流程5.匹莫齐特的季铵化.侧接酯基团可或者被水解为游离酸，或者可被还原为伯醇，这取决于药物上的官能团輔你l6.謝本/柳碟/靴M譜勿禾口謝本/靴M譜勿白勺條下面显示本发明的选择的缀合物。几种缀合物基于药物载体，而其它的缀合物基于食用物质载体，和它们显示二氢吗啡酮、依泽替米贝、坎地沙坦、乙炔雌二醇、炔诺酮和罗替戈汀与匹莫齐特、他莫昔芬、氟西汀、亚油酸、玉米黄质、二十碳五烯酸("6脂肪酸)和氯喹的载体分子的CRDCs。对本领域技术人员而言显而易见的是，许多不同的药物的CRDCs可使用相同的策略制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>以下反应流程和示例性缀合物使用食用物质如玉米黄质(t1/2=38天)或必需脂肪酸(EFA)如亚油酸(t1/2=1天)或二十碳五烯酸(eicos即entaenicacid)("6t1/2=1.63-3.27天)作为药物载体。在以下所示的示例性缀合物中，药物分子通过酯键直接连接于载体分子。根据所需的释放速率，可加入合适的间隔基以制备如在几个实施例和上文提出的流程中讨论的全长CRDCs。玉米黄质对-曱笨磺酰IL/吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>OTs2分子坎地沙坦示例性反应流程6a.玉米黄质与两分子坎地沙坦的缀合物在以上流程中，玉米黄质的两个羟基被官能化。这可减少该缀合物的半衰期。在以下流程所示的缀合物中，只有1个羟基被结合到坎地沙坦上，而第二个羟基为游离的。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>示例性反应流程6c.亚油酸与依泽替米贝的缀合物。类似的缀合物也可例如，用克来斯妥和立普妥制备类似地，二十碳五烯酸与乙炔雌二醇(用于绝经后综合征的口服激素和避孕药制剂)结合。乙炔雌二醇在本发明中是特别有用的，因为它在极小剂量(50mcgs/'天或更少)下也有效。示例性反应流程6d.乙炔雌二醇(EE，剂量50mcgs/天或更少)与EFA二十碳五烯酸(tl/2-67小时)的缀合物。如果需要，在药物和载体分子之间可使用间隔基，用于精确调节释放速率乙炔雌二醇和其它的激素如黄体酮炔诺酮、去氧孕烯和左炔诺孕酮也可与他莫昔芬(11/2=4-11天)或氯喹(11/2=41天)缀合，以获得具有延长的半衰期的CRDCs。下文所示的缀合物可采用在上述实施例和其它的标准反应中描述的反应合成<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>炔诺酮通过间隔基与氯会结合使炔诺酮通过间隔基与氯喹结合而制备CRDC。去氧孕烯和左炔诺孕酮也可与氯喹或其它的载体分子结合而制备CRDCs实施例7.剂型的制备.本文提出的不同的流程和实施例显示了如何制备控制释放药物缀合物(CRDCs)。这些缀合物可以是直接的缀合物，其为将一种或多种载体直接连接于一种或多种药物的缀合物。在流程1-5的示例性实施方案的描述中，表明了各种带有间隔基的药物载体的制备，用于形成可调节释放速率的CRDCs。发明人已表明如何制备全长缀合物，其为将一种或多种载体通过一种或多种间隔基连接于一种或多种药物的缀合物。发明人也已表明药物从该缀合物的释放如何能受间隔基分子上R基团的部分控制，如在流程3b和表1和2中所示。因此，一般来说，特殊药物X的剂型的制备包括以下步骤a)选择具有不同半衰期的一种或多种载体并与药物X直接反应或通过一种或多种间隔基反应，形成直接CRDCs和/或药物X的全长CRDCs。b)选择一种或多种上述CRDCs，当其在生理学条件下水解时将获得药物X的所需释放分布曲线，以使药物传递所需的时间长度。c)任选地，制备CRDCs的控制释放制剂，如脂质体、纳米颗粒、胶束、生物可吸收的和非可吸收的聚合物和其它的熟知的控制释放技术。d)任选地，包括标准的立即释放制剂或标准延时释放制剂，以便使药物X的血浆浓度快速达到有效范围。这对于仅给予第一个剂量至患者而言，可能是需要的。e)将选自以上a、b、c和d的一种或多种制剂装入胶囊或配制成片剂以形成口服剂型。如果给药是例如用于注射，或无针剌(needlefree)注射，或显微针经皮传递，则剂量可被配制成适宜的溶液剂、乳剂或分散液。药物X释放的精确量和释放时间当然将取决于药物X的治疗效果的需要，并在需要时将必须通过进行实验和修饰来确定。重要的是须注意，使用几种载体和间隔基将是有利的，因为这使所用的每种载体和间隔基分子的量减至最小，因而使由任何这些分子所致的任何潜在副作用减至最小。实施例8.本发明的7天剂型的制备.由于容易用药和患者的依从性，持续7天的单一口服剂量是非常重要的。这样的剂量可通过使用，例如全长CRDC而获得，其中载体具有例如30-50天的半衰期并选择在酯的醇和酸部位具有合适的取代基的间隔基，以便稳态水解和提供药物a)在7天期间的任何时间的最大血浆浓度不超过Css,隨=F.剂量/Vss/(l-e邓(-kT)这里Css，max表示最高允许的药物在血浆中的浓度(即，超过该浓度将导致不可接受的副作用分布模式)，F为口服生物利用度，Vss是处于稳态时分布的体积，k是反映每单位时间除去的药物分数的排出速率常数和T是给药间隔；禾口b)在7天期间的任何时间的血浆浓度应超过Css,min=Css,隨.exp(-kT)这里Css-min表示药物在血浆中的最低有效量(低于该量药物效果削弱)(见，例如，治疗学的药理学基石出(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)，第10版，McGraw-Hill,p.26,2001)对每种上市的药物而言，Css-max和Css-min是熟知的。上述内容在实施例18和19中得到证明，其中乙炔雌二醇的药代动力学基于得自如在实施例15中所示制备的CRDC的实际释放数据和得自如在实施例17中所示的缀合物的乙炔雌二醇的释放而示出。实施例9.CRDC和标准释放制剂的组合.可制备包含上述CRDC(实施例8)与标准的立即释放或标准延时释放制剂一起的剂型，以提供所需的初始的快速释放。从以上描述得知，用于2天传递或3.5天传递的剂型可以类似地获得。实施例10.用于棑卵抑制的7天制剂.用于预防怀孕的排卵抑制剂在全世界具有数十亿美元的市场。为了该目的所使用的药物为黄体酮和雌激素的组合。左炔诺孕酮和乙炔雌二醇非常常见地由于该目的。所需的每种药物的日剂量的效果是很小的，这为本发明的优选的实施方案。乙炔雌二醇的血浆浓度仅为20-50皮克/ml，而左炔诺孕酮为约1g/ml。作者已在本文提出的实施例6和示例性反应流程中表明，其中乙炔雌二醇的CRDCs带有和不带有间隔基，以及黄体酮的CRDC带有间隔基。这些CRDCs和其它的可用于制备传递所需量的左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的剂型，用于自单次给予包含本发明的CRDCs的剂型开始的7天传递期。实施例ll.绝经后综合征的抑制.乙炔雌二醇以及17-13雌二醇被用作用于激素替代疗法的单一疗法，以预防绝经后综合征。所需的剂量与上述剂量类似。因此，在实施例6中描述的CRDCs及其修饰可用于从单次给予包含本发明的CRDCs的剂型提供7天的激素替代疗法。实施例12.7天抗高血压治疗.虽然利用使用超过100种的药物，但在美国只有27.6%的抗高血压治疗的患者的血压得到充分的控制(Arch.Inten.Med.175(21):2413,1997;高血压(Hypertension)26:601995)。这样的不适当的血压控制归因于缺乏患者的依从性和给药方案的便利性。例如，许多研究表明，在1年后仅有30%患者仍然服用它们的抗高血压治疗药物(高血压药物(HypertensionMedicine),H丽naPress,Totowa，NJp.232)。给药方案也已表明，在血压控制方面，用例如比其它药物给药频率更少的一天两次给予的药物是十分重要的(Drugs48:16，1994)和(N.Eng.J.Med313:13151985)。几种类型的抗高血压药物可根据本发明进行修饰，包括13阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂和血管紧縮素II受体阻滞剂(ARB)。实施例6显示了示例性坎地沙坦的CRDCs，ARB,其与坎地沙坦的其它CRDCs—起可用于从单次给予包含本发明的CRDCs的剂型产生7天的高血压控制。实施例13.血胆固醇的控制.依泽替米贝、立普妥、克来斯妥和几种其它的降脂化合物被广泛用于减少血液最低胆固醇水平，并因此减少心血管事件如心脏病发作和中风。事实上，在所有的药物种类中，降脂药类具有最大的美元容量的单一类别的市场，每年占到超过ioo亿美元的销售额。实施例6描述了直接的依泽替米贝以及依泽替米贝的全长CRDCs的实例。可如在上述流程和实施例中所述容易地制备的这些CRDCs及其它的，可用于从单次给予包含本发明的CRDCs的剂型产生7天的血胆固醇的控制。实施例14.甲tt喹琥珀酸盐的制备(柳鬲貼謝本好白條接).3N-Boc甲氟喹(3).使甲氟喹(249.5mg，0.665mmol)溶于3.33mL蒸馏的THF中，并使该溶液于Ot:冰浴中冷却。将二碳酸二叔丁基酯(217.8mg，0.998mmo1)和三乙胺(168.Omg，1.66mmol)加入到该冷却的溶液中。于室温搅拌12h后，混合物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压浓縮。硅胶柱层析(使用1:4乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)得到292mg3，92%得率NMR(500MHz，CDC13)S8.65(d，J=8.5Hz，1H)，8.17(d，J=7.OHz，1H)，8.04(s，1H)，7.76(t，J=8.OHz，1H)，5.83(t，J=4.OHz，1H)，4.29(q，J=5.5Hz，1H)，3.82(brd，J=13.OHz，1H)，3.24(ddd，J=4.0，10.5，14.5Hz，1H)，3.15(brs，1H)，1.73-1.95(m，2H)，1.34-1.66(m，4H)，1.32(s，9H);ESI-MSm/z501MNa+.N-Boc甲氟喹琥珀酸盐(4)将三乙胺(149.8mg，1.48mmol)力B入到包含281.9mg(0.593mmol)的3禾P119.lmg(l.19mmol)琥珀酸酐在5.llmL氯仿中的溶液中。回流18h后，用二氯甲烷稀释溶液并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和减压浓縮，得到为浅棕色油的340mg的4，其无须进一步纯化而进行下一步骤111NMR(500MHz，CDC13)S12.46(brs，1H)，8.71(brs，lH)，8.13(d，J=7.0Hz，1H)，7.85(s，lH)，7.76(t，J=8.0Hz，lH)，6.68(brs，1H)，4.74(brs，1H)，3.95(brs，1H)，2.93(dt，J=13.0，3.0，1H)，2.87(q，J=7.5，6H)，2.66(t，J=7.0Hz，2H)，2.51(t，J=7.0，2H)，1.97(brs，1H)，1.34-1.80(m，5H)，1.09(t，J=7.5Hz，9H)，1.04(brs，9H);ESI-MSm/z601MNa+，577M—.实施例15.甲tt喹-琥珀酸酯-乙炔雌二醇缀合物的制备(药物与载体-间隔某缀合物的连接)41雌二醇酯l.使琥珀酸盐4(43.8mg，0.065mmo1)溶于0.65mL二氯甲烷中，并将该溶液于0。C冰浴中冷却。将乙炔雌二醇(21.0mg，0.071mmo1)加入到该冷却的溶液中，接着加入13.6mg(0.071mmol)N-(3-二乙基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐)和1.6mg(0.013mmo1)的DMAP。于室温下搅拌12h后，反应物用水和盐水洗涤，浓縮并经硅胶层析，使用3:7乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为白色粉末的53mg的l(78X得率，经2个步骤),HNMR(500MHz，CDC13)S8.71(brs，1H)，8.17(d，J=7.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.79(t，J=8.OHz，1H)，7.24(d，J=8.5Hz，1H)，6.80(brd，J=3.OHz，1H)，6.73(dt，J=8.5，3.OHz，1H)6.68(d，J=2.OHz，1H)，4.79(brs，1H)，3.97(brs，1H)，2.74—2.98(m，7H)，2.61(s，1H)，2.20-2.40(m，3H)，1.62—2.06(m，10H)，1.30-1.58(m，7H)，1.09(brs，9H)，0.88(s，3H);ESI-MSm/z879MNa+.35实施例16.通讨从实施例15的缀合物1除去叔丁氧,某羰某制备乙炔雌二醇的第二缀合物.以下显示除去叔丁氧基羰基的化学反应。由于胺基团不再被封闭(保护)，新的缀合物将比实施例15的缀合物1具有更高的水溶性并以不同的速率释放乙炔雌二醇。第三缀合物也可通过简单地将间隔基和乙炔雌二醇移至氨基基团并游离出OH基团制备。从1除去叔丁氧基羰基基团.使酯1(9.8mg，0.011mmo1)溶于O.llmL二氯甲烷中，并使该溶液于Ot:冰浴中冷却。将三氟乙酸(104mg，0.915mmo1)加入到该冷却的溶液中。于0t:搅拌0.5h后，浓縮反应物，然后从甲苯中再浓縮2次，得到为白色粉末的11.lmg粗品1,HNMR(500MHz，CDCl3)S10.23(brs，1H)，9.77(brs，1H)，8.87(d，J=8.5Hz，1H)，8.26(d，J=7.OHz，1H)，7.91(t，J=8.OHz，1H)，7.87(s，1H)，7.28(brs，1H)，7.18(t，J=9.OHz，1H)，6.73(ddd，J=2.5，4.5，7.5Hz，1H)，6.66(brs，1H)，3.72(d，J=12Hz，1H)，3.38(brs，1H)，3.14(dt，J=6.0，17.5Hz，1H)，3.Ol(dt，J=7.0，18Hz，1H)，2.70-2.92(m，5H)，2.59(s，1H)，2.14—2.28(m，3H)，1.62—2.08(m，10H)，1.12—1.58(m，7H)，0.83(d，J=3.5Hz，3H);ESI-MSm/z757MH".实施例17.从该缀合物水解乙炔雌二醇(EE).使雌二醇缀合物1(23.Omg，0.027mmo1)溶于48mL的2:1乙醇/0.05M磷酸盐缓冲水溶液(pH7.4)的混合液中，将该溶液于37t:孵化箱中震摇6天。通过从3份8.5mL的等分试样(于2-、3-和6-天的间隔)获得的^NMR信号的积分测定雌二醇的释放。结果示于表3。表3Dav释放的乙炔雌二醇(％)257367^_LQQ_所得结果证实乙炔雌二醇在数天的时期内从缀合物1被释放出。实施例18.使用实施例17的数据，计算口服传递3又1/2天或7天丸剂的药代动力学分布ft线.由于自非-恒定活性源释放EE，即该缀合物的浓度持续降低，从该缀合物释放EE将服从第一级释放，因此与该缀合物在任何时间t的浓度成正比。已经解答这些方程式并且描述EE的释放的最终方程式用方程式Mt/MO=l-l/e邓(kt)给出，其中Mt是EE从该36缀合物释放的量，MO是EE的总量，Mt/MO是从该缀合物释放的EE百分率，k为比例常数和t是时间。常数k从实施例17中所示的数据计算为0.42。由该方程式，使用EE的清除率(CL)和口服生物利用度(F)(CL/F=486ml/hr/kg;半衰期为18.7小时；临床医师案头参考书(PhysiciansDeskReferenced.3372，57ed.，2003)，可计算EE在任何时间点释放的量并可计算药代动力学分布曲线(相对于时间的每ml血液EE的皮克数)。使用包含EE的150iig当量的丸剂(7天丸剂)和110iig当量的丸剂(3和1/2天丸剂)获得的药代动力学分布曲线示于Fig.1A和Fig.1B。从这些图指明，上述实验数据支持每3又1/2天服用1次丸剂的治疗方案，其峰值与谷值的比率(Css.max比Css.min)小于2。实验17的数据将提示，对于许多药物而言，每7天服用1次丸剂的治疗方案并不是明显有效的，因为峰值与谷值的比率很大(峰值与谷值的比率5.1)。实施例19.使用具有大约一半释放谏率的EE的缀合物，如同实施例17的缀合物，计覚口服传涕3又1/2天或7天丸剂的药代动力学分布曲线.如在实施例18中所示的，从EE缀合物的释放受方程式Mt/MO=l-l/e邓(kt)的支配。k的值为0.42，如从实施例17的数据所测定的。如在示例性实施方案的详细描述中讨论的，释放可受许多不同因素的控制。为获得与实施例17的缀合物比较的一半释放速率的EE，采用k值=0.22。使用实施例18中所示的k=0.22和药代动力学参数，获得Fig.2A和Fig.2B中所示的曲线图。重要的是须注意，3又1/2天丸剂及7天丸剂两者传递的血液水平对大多数药物而言应是合适的，其峰值与谷值的比率分别为1.4和2.3。用于3又1/2天和7天丸剂的缀合物分别包含148和188微克EE。实施例20.从实施例16的缀合物水解乙炔雌二醇(EE)使如在实施例16中所述，由缀合物1制备的雌二醇缀合物(33.5mg，0.039mmo1)溶于58mL的9:4乙醇/0.05M磷酸盐缓冲水溶液(pH7.4)的混合液中，将该溶液于37°C孵化箱中震摇9天。于l-、2-、3-、5-、7-和9-天的间隔收集6份8mL的等分试样。通过加入33iiL0.09M丁羟甲苯(BHT)在氖化氯仿(作为内标)中的溶液对雌二醇释放进行定量，然后与相应于类固醇和内标的1HNMR信号的积分比较。结果示于下表4。表4天释放的乙炔雌二醇。/。)130<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>如从表中可以看出的，从该缀合物的水解速率似乎比缀合物l(实施例15和17)的水解速率慢。这种药物释放速率的减小通过载体分子的不同反应位点上的间隔基反应而实现。本发明并不限于上文描述和例举的实施方案，但可在所附权利要求书的范围内进行改变和修饰。权利要求一种控制释放药物缀合物，其包含连接于载体的生物活性物质，且任选包含将生物活性物质连接于载体的间隔基，其中该缀合物在患者体内具有超过一天的半衰期。2.权利要求1的缀合物，其不包含间隔基。3.权利要求1的缀合物，其包含间隔基。4.权利要求l的缀合物，其中载体在患者体内具有超过一天的半衰期。5.权利要求l的缀合物，其中生物活性物质被共价连接于载体。6.权利要求l的缀合物，其中生物活性物质在患者体内从载体释出。7.权利要求l的缀合物，其中在给予患者单一剂量的药用组合物后，有效量的生物活性物质被传递给患者持续超过一天。8.权利要求1的缀合物，其中在给予患者单一剂量的药用组合物后，有效量的生物活性物质被传递给患者持续超过2天。9.权利要求l的缀合物，其中在给予患者单一剂量的药用组合物后，有效量的生物活性物质被传递给患者持续超过3天。10.权利要求l的缀合物，其中在给予患者单一剂量的药用组合物后，有效量的生物活性物质被传递给患者持续超过一周。11.权利要求l的缀合物，其中载体为药物、食用物质、聚合物或低聚物。12.权利要求ll的缀合物，其中载体为在给予该缀合物后，在患者体内释放的浓度下具有可忽略的治疗作用或有害的副作用的药物。13.权利要求ll的缀合物，其中载体为选自甲氟喹、氯喹、氢氯喹、利福布汀、西罗莫司、匹莫齐特、他莫昔芬和氟西汀的药物。14.权利要求11的缀合物，其中载体为选自类葫萝卜素和脂肪酸的食用物质。15.权利要求11的缀合物，其中载体为生物可吸收的低聚物或聚合物。16.权利要求11的缀合物，其中载体为非-生物可吸收的低聚物或聚合物。17.权利要求l的缀合物，其中生物活性物质选自麻醉剂、抗糖尿病药、骨代谢调节剂、心血管作用药、中枢神经系统抑制药、肠胃病药、抗生素、抗病毒药、抗感染药、抗菌剂、抗肿瘤药、激素、类固醇药物、抗帕金森氏病药、避孕药、勃起功能障碍药、镇痛剂、镇痛药、抗炎药、抗脂血症药、诊断剂、抗组胺药、肽和蛋白质、泌尿管药、精神治疗药、骨质疏松治疗药、免疫调节剂和平喘药。18.权利要求1的缀合物，其中与制备的无间隔基的等同缀合物比较，所述间隔基增加或降低该缀合物的半衰期。19.权利要求l的缀合物，其中间隔基包含一种或多种二醇、二胺、二酸、氨基酸、氨基醇、含氧酸、二硫酚、羟基硫醇、氨基硫醇、巯基羧酸酯、二烷基硫酸酯、磷酸二酯，和磷酸三酯。20.权利要求19的缀合物，其中间隔基包含柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、甘氨酸、聚乙二醇或改性聚乙二醇。21.权利要求1或2的缀合物，其中载体为修饰的或未修饰的甲氟喹和生物活性物质为依泽替米贝、C-保护的克来斯妥、C-保护的立普妥、罗替戈汀、美洛昔康、吡罗昔康、N-保护的卡维地洛、二氢吗啡酮、N-保护的舒喘宁、氟奋乃静、L-酒石酸托特罗定、坎地沙坦、群多普利、培哚普利、顺尔宁，或仙特明，其中该缀合物任选包含间隔基。22.权利要求1或2的缀合物，其中生物活性物质为二氢吗啡酮、依泽替米贝、立普妥、克来斯妥、坎地沙坦、乙炔雌二醇、1713-雌二醇、左炔诺孕酮、炔诺肟酯、炔诺酮和罗替戈汀；以及载体为匹莫齐特、他莫昔芬、氟西汀、亚油酸、玉米黄质、二十碳五烯酸、氯喹，或羟基氯喹，其中该缀合物任选包含间隔基。23.权利要求22的缀合物，其选自连接于二氢吗啡酮的匹莫齐特，具有任选的间隔基；连接于二氢吗啡酮或罗替戈汀的氯喹，具有任选的间隔基；连接于依泽替米贝的氟西汀，具有任选的间隔基；连接于坎地沙坦的玉米黄质，具有任选的间隔基；连接于依泽替米贝、克来斯妥或立普妥的亚油酸，具有任选的间隔基；连接于乙炔雌二醇的二十碳五烯酸，他莫昔芬或氯喹，具有任选的间隔基；禾口连接于炔诺酮、去氧孕烯或左炔诺孕酮的氯喹，具有任选的间隔基。24.—种药用组合物，其包含至少一种控制释放药物缀合物，该缀合物包含连接于载体的生物活性物质，并且还包含在生物活性物质和载体之间的任选的间隔基，其中载体具有超过一天的半衰期和该缀合物具有在患者体内超过一天的半衰期，以及任选的药学上可接受的介质。25.权利要求24的药用组合物，其中生物活性物质在患者体内从载体释出。26.权利要求24的药用组合物，其中在给予患者单一剂量的药用组合物后，有效量的生物活性物质被传递给患者超过一天。27.权利要求24的药用组合物，其包含日剂量小于约100毫克的生物活性物质。28.权利要求24的药用组合物，其还包含未结合形式的生物活性物质和任选的一种或多种赋形剂，用于在给予单一剂量的药用组合物后促进未结合形式的生物活性物质长达约一天的控制释放。29.权利要求24的药用组合物，其还包含一种或多种用于改进生物利用度的赋形剂，所述赋形剂选自脂质体、胶束、纳米微粒和生物可吸收的或不可吸收的聚合物。30.权利要求24的药用组合物，其还包含一种或多种其它的活性剂或控制释放其它活性剂的药物缀合物。31.权利要求24的药用组合物，其被配制为适于口服传递。32.权利要求24的药用组合物，其被配制为适于胃肠外传递。33.权利要求24的药用组合物，其被配制为适于经鼻、含服、被动经皮、离子电渗经皮、电泳经皮、显微针经皮或皮肤消融经皮传递。34.—种从给予的剂量延时传递单一剂量的药物至患者超过一天的方法，该方法包括将药物连接于载体，以形成药物-载体缀合物，其中缀合物在给予单一剂量的该缀合物后传递药物给患者超过一天。35.权利要求34的方法，其中药物通过间隔基连接于载体。36.—种用于分发多个剂量的包含至少一种控制释放药物缀合物的药用组合物的分配器，所述缀合物包含连接于载体的生物活性物质，并且还包含在生物活性物质和载体之间的任选的间隔基，其中载体具有超过一天的半衰期和该缀合物具有在患者体内超过一天的半衰期，以及任选的药学上可接受的介质，其中分配器包含多个隔室，每个隔室包含1个剂量的药用组合物。37.权利要求36的分配器，其中包含在其内的多个剂量是彼此相同的。38.权利要求36的分配器，其中包含在其内的多个剂量是彼此不同的。39.权利要求36的分配器，其中多个剂量是可逐次利用的。全文摘要本文公开用于修饰生物活性物质的组合物和方法，以获得这样的物质的多日传递，特别是通过口服或胃肠外给予。组合物包含与载体结合的具有合适的长半衰期，通常超过1天的载体的生物活性物质缀合物，其中该缀合物任选包含连接载体与生物活性物质的间隔基。还公开了该缀合物的药物制剂，延时传递单一剂量的生物活性物质超过一天的方法。文档编号A61K39/00GK101790379SQ200880105154公开日2010年7月28日申请日期2008年6月26日优先权日2007年6月27日发明者A·基多尼厄斯申请人:萨摩斯药品有限责任公司