专利名称：2－氯－2－甲基－3－丁烯腈和2－氯－2－甲基－3－丁烯酸烷基酯的制作方法
本申请是申请号为CN95102798.0母案的分案申请。原申请的申请日为1995年3月21日；发明名称为“维悌希酯盐的制备”。
本发明涉及制备维悌希酯盐、特别是氯化(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻或乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻的新方法，已知它们是类胡萝卜化学领域中制备各种烯酸酯的重要C5结构单位。具体来讲，本发明涉及上述制备方法中的中间体化合物2-氯-2-甲基-3-丁烯腈和2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯。
氯化(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻盐可以容易地按照其本身已知的方法，通过在约110℃与三苯膦反应从γ-氯代-惕各酸乙酯制备[Nurrenbach等人，Liebigs Ann.Chem.1977，1146-1159]。γ-氯代-惕各酸乙酯本身以及其他的γ-氯代-惕各酸低级烷基酯可以按照各种已知方法制备，例如-通过齐格勒溴化作用(于四氯化碳中采用N-溴代琥珀酰亚胺)从惕各酸烷基酯制备[参见Inhoffen等人，Liebigs Ann.Chem.580，1(1953)；Inhoffen等人，Liebigs Ann.Chem.580，7(1953)；以及Korte等人，Chem.Ber.89，2675(1956)]。但是，其后Dreiding等人[Helv.Chim.Acta 53，383(1970)；还参见Cozzi等人，Tetr.Lett.31，5661(1990)]发现这种溴化作用不能区域选择性地进行，并且总是得到两种γ-溴代-惕各酸烷基酯异构体(所需的)和2-烷氧羰基-1-溴代-2-丁烯(副产物)的混合物，很难将其彼此分离；-通过与乙烯基氯化镁反应(或者与溴代乙炔镁反应，然后进行部分氢化)，然后用硫酰氯(Nurrenbach等人，文献同上)或三卤化磷进行烯丙基重排，从丙酮酸烷基酯制备[Kitahara等人，Tetrahedron 44，4713(1988)]。但是从工业角度上看，这些方法是昂贵的并且不另人感兴趣；-通过三苯基正膦Ph3P＝C(CH3)COOC2H5与氯乙醛的维悌希反应制备[Albertson等人，J.Med.Chem.20，602(1977)以及Stotter等人，Tetr.Lett.1975，1679]。但是从工业角度上看，该方法也是昂贵的并且不另人感兴趣；-通过醇解、卤化以及随后脱氢化，从2-甲基-3-丁烯腈开始制备(德国专利公开3,244,273和美国专利4,937,308)。也发现该方法是较昂贵的，且得不到令人满意的结果；和-通过甲基乙烯基酮与氢氰酸反应，然后将所得的腈转化为酯(Pinner反应)，并且将后者用硫酰氯或另一种卤化剂进行烯丙基重排(德国专利公开2,852,343和Nurrenbach等人，文献同上)。该方法的缺点特别是使用了高毒性试剂氢氰酸、硫酰氯和甲基乙烯基酮。
本发明的目的是以经济的方法制备氯化(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻和相应的乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻，特别是在制备中采用尽可能少的步骤，从容易得到的原料开始，并且尽可能避免本领域的上述缺点。
本发明制备下列通式的氯化(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻或乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻的方法
X-(C6H5)3P+CH2CH＝C(CH3)COORI[其中R是指烷基，X-是指氯或乙基硫酸根离子(Cl-或C2H5OSO2O-)]，包括通过碱金属或碱土金属次氯酸盐使下式的2-甲基-3-了烯腈α-氯化，CH2＝CHCH(CH3)CN II；并且将如此得到的下式2-氯-2-甲基-3-丁烯腈CH2＝CHC(Cl)(CH3)CNIII或者是首先用链烷醇R0H(其中R是指烷基)醇解，得到相应的下列通式的2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯CH2＝CHC(Cl)(CH3)COOR IV然后将其与三苯膦反应，得到所需的下列通式的氯化(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻Cl-(C6H5)3P+CH2CH＝C(CH3)COOR I′，或者首先将式III化合物与三苯膦反应，得到下式的氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻Cl-(C6H5)3P+CH2CH＝C(CH3)CN V然后将其在浓硫酸存在下用链烷醇ROH醇解，得到所需的下列通式的乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻C2H5OSO2O-(C6H5)3P+CH2CH＝C(CH3)COORI″。
在本发明方法的上述定义中，术语“烷基”(R)尤其是指含1-4个碳原子的直链或支链烷基。该烷基优选甲基或乙基、特别是乙基。本发明方法的第一步中所用的碱金属或碱土金属次氯酸盐尤其是次氯酸钠、次氯酸钾或次氯酸钙。
本发明完整的方法可以用下列反应流程表示
I′X-＝Cl-(其中II→III→IV→I′变异方法1)I″X-＝C2H5OSO2O-(其中II→III→V→I″变异方法2)本发明方法所用原料是容易得到的，并且同时可以方便地得到2-甲基-3-丁烯腈，它是己二腈生产中的副产物或废物，是由用氰尿酸直接氢氰化丁二烯得到的(参见，例如US3,850,973)。
另一方面，在本发明方法第一步中由该原料制备的式III的2-氯-2-甲基-3-丁烯腈以及在两种不同的下一步骤中制备的中间体，即式IV的2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯和式V的氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻是新化合物。这些新化合物构成了本发明的另一方面。
第一步的α-氯化作用可以方便地采用次氯酸钠、次氯酸钾或次氯酸钙水溶液，以及如果需要，在不使用催化剂的条件下或者在相转移催化剂存在下，采用基本上不与水混溶的非质子传递有机溶剂(两相溶剂系统)，在较低的温度下进行。浓度约为13％w/w(重量百分比)的市售“次氯酸钠消毒液”是特别合适的次氯酸钠水溶液。尽管可以使用低于约13％(重量)的浓度，但是在这些情况下观察到2-甲基-3-丁烯腈原料异构化成为2-甲基-2-丁烯腈的趋势增加，而后者对于氯化作用是惰性的。用次氯酸浓度为约10％-20％w/w的次氯酸钠或次氯酸钾溶液取得了最佳结果。当用次氯酸钙作为氯化剂时，通常使用更高的浓度范围，即约25-35％w/w。最多具有6个碳原子的脂族醚、卤代或非卤代的低级链烷烃或低级环烷烃或石油醚特别适合于用作有机溶剂。优选的有机溶剂是乙醚、二异丙醚、正己烷、二氯甲烷、四氯化碳和环己烷。可以使用的相转移催化剂、特别是季铵盐，尤其包括Aliquat 336、硫酸氢四丁铵、氯化苄基三丁铵、氯化苄基三乙铵、氯化四甲铵和溴化四乙铵，特别是具有低级烷基取代基的铵盐，例如优选氯化四甲铵和溴化四乙铵。当使用催化剂时，其用量一般是原料量的约2mol％至5mol％。α-氯化作用优选在约0℃至室温的温度范围内、特别是约5-10℃温度范围内进行。通常，反应温度越高，反应完成得越快。当反应温度为约5℃时，5小时后只转化了约55％，当反应温度为约100℃时，8小时后转化了约90％。
随后按照第一种变异方法将式III的2-氯-2-甲基-3-丁烯腈醇解成式IV的2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯可以方便地通过下列方法进行或者是将在合适溶剂中的2-氯-2-甲基-3-丁烯腈溶液加到预先制备的氯化氢的链烷醇溶液中，或者是将氯化氢气体通入2-氯-2-甲基-3-丁烯腈的链烷醇溶液中，链烷醇也可以与其他溶剂混合使用。这两种方法都可以方便地在约0℃至室温的温度范围内进行。如果需要使用除链烷醇之外的其他溶剂(与链烷醇混合的溶剂)，那么合适的溶剂是低级脂族醚，例如乙醚或二异丙醚，链烷醇与醚的体积比通常是约5∶1至约1∶2，特别是1∶1。但是也可以用前一步骤中用作溶剂的低级链烷烃(例如正己烷)或低级环烷烃(例如环己烷)代替醚。也可以使用其他溶剂(例如甲苯)，但是它多少会造成负转化的影响。就氯化氢在链烷醇或反应介质中的浓度而言，力争使浓度接近温度依赖性饱和限。当加入氯化氢的乙醇溶液时，在0-20℃，乙醇氯化氢中氯化氢的含量是例如约47％至约41％。一般情况下，2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯的产率基本上是随着氯化氢浓度的增加而增加。此外，为了防止酵相中氯化氢气体的不必要损失，醇解开始时反应混合物的温度不应超过约10℃。在反应过程中，温度可以不断增加，例如每小时增加约2.5℃，并且在约15℃至约17.5℃的温度内得到了最佳产率。
反应完成后，可以方便地通过在约0℃至室温的温度下加入冰/水混合物将该第二步骤的反应混合物水解；或者相反。在加入过程中，结晶的氯化铵从醇相中沉淀出来，并且根据水/冰的加入量再次使其完全转化为溶液。
从上面对该反应的描述可以显而易见，在某些情况下，可以将α-氯化作用步骤的粗产物直接在随后的链烷醇解中反应，而不需分离第一步反应中所用的溶剂，例如乙醚、二异丙醚、正己烷或环己烷，因为各个溶剂也可以用于第二步反应中。
对于本发明的上述变异方法的最后一步，即将2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯转化为式I′的氯化(3-烷氯羰基-2-丁烯基)三苯基鏻，出人意料地发现，与三苯膦的反应可以在升高的温度下，例如在约90℃-约150℃、优选约110℃-约130℃、特别是在反应混合物的回流温度下(当使用甲苯作溶剂时，在约110℃)，在有机溶剂中进行。合适的有机溶剂是芳香烃(例如苯、甲苯或二甲苯)、二烷基酮(例如甲基异丁基酮)或链烷酸烷基酯(例如正丁酸乙酯或异丁酸乙酯)。
第二步反应的粗产物，即式IV的2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯也可以不经分离即用于第三步反应，但是当使用溶剂(例如正己烷)时，该溶剂需要用例如芳香烃(如甲苯)等溶剂替代，后者适用于形成鏻盐。另一方面，当在第二步反应中用链烷醇作为唯一的溶剂时，式IV的酯优选用打算形成鏻盐的溶剂萃取，以避免更换溶剂。
如果进行了第一步和/或第二步反应之后，需要分离和纯化式III或式IV产物，那么这种分离可以按照本身已知的方法进行。
上面所述的α-氯化作用、链烷醇解和形成鏻盐的反应步骤顺序代表了本发明第一种变异方法。在第二种变异方法中，最后两步反应原则上以相反的顺序进行，因此，在硫酸作用下的链烷醇解中，得到了相应的乙基硫酸盐，而不是氯化鏻。
本发明第二种变异方法中所包括的式III的2-氯-2-甲基-3-丁烯腈与三苯膦的反应可以按照与上述形成鏻盐类似的方法进行，即在升高的温度下，例如在约70℃-约130℃、优选在反应混合物的回流温度下，采用芳香烃(例如苯、甲苯或二甲苯)、二烷基酮或链烷酸烷基酯作为溶剂进行。
与第一种变异方法形成对照，如此得到的式V的氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻随后的醇解必须在硫酸(而不是氯化氢)存在下进行，以得到乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻。该反应在较剧烈的反应条件下进行，并且可以方便地在升高的温度下、优选在反应混合物的回流温度下，在链烷醇与浓硫酸(优选95-97％浓度)的混合物中进行。链烷醇与硫酸的摩尔比为约1∶1至约3∶1，优选约2∶1。
如果进行了第二种变异方法的第一步反应之后，需要分离和纯化式III产物，那么这种分离可以按照本身已知的方法进行。但是，与第一种变异方法类似，α-氯化作用步骤的粗产物也可以直接与三苯膦反应，而不需分离第一步反应中所用的溶剂，例如甲苯。
本发明方法的另一方面包括通过3，4-二氯-2-甲基丁烯腈[ClCH2CH(Cl)CH(CH3)CN]、然后通过4-氯-2-甲基-2-丁烯腈[ClCH2CH＝C(CH3)CN]，从2-甲基-3-丁烯腈制备氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻。所述方法包括用单质氯将2-甲基-3-丁烯腈氯化成3，4-二氯-2-甲基丁烯腈，用碱将其脱去氯化氢，并将如此得到的4-氯-2-甲基-2-丁烯腈与三苯膦反应，得到所需的氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻。3，4-二氯-2-甲基丁烯腈是新化合物，而4-氯-2-甲基-2-丁烯腈是已知化合物[参见例如Lugtenburg等人，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 109，378(1990)]。
2-甲基-3-丁烯腈的氯化作用可以方便地在低温下、特别是低于0℃，在作为溶剂的低级卤代或非卤代烃中，以及在碱存在或不存在下进行。可以用作溶剂的是具有最多6个碳原子的卤代或非卤代(优选氯代)烷，例如正戊烷、正己烷、二氯甲烷和四氯化碳。进行该反应适宜的温度范围是约-80℃至约+30℃，优选在约-20℃至约+20℃进行反应。如果使用碱，优选使用吡啶，它还可以用作溶剂。已发现将2-甲基-3-丁烯腈或其在所用的部分溶剂中的溶液加到在剩余溶剂中的氯气溶液中是有益的。然而，也可以反向加入(滴加氯气溶液)，这样会得到相似的结果，或者可将氯气直接通入2-甲基-3-丁烯腈溶液中。
其后的脱氯化氢作用可以方便地使用碱金属醇盐或氢氧化物、在醇和/或水中进行。或者，可以用卤代或非卤代的低级烃、优选具有最多6个碳原子的烃(例如正戊烷、正己烷或二氯甲烷)或芳香烃例如甲苯作为溶剂。此外，需要根据所使用的溶利(例如当使用卤代烃或芳香烃时)来确定是否使用相转移催化剂。另一方面，当使用正戊烷或正己烷时，相转移催化剂是superfluous。可以使用的相转移催化剂的实例是上述2-甲基-3-丁烯腈α-氯化作用中所提到的那些。特别优选的是氯化四丁基铵。脱氯化氢作用适宜在约-20℃至约+40℃、优选在室温下进行。
该反应顺序的最后一步，即4-氯-2-甲基-2-丁烯腈与三苯膦的反应，可以方便地在低级链烷醇如异丙醇作为溶剂下，在升高的温度、优选在反应混合物的回流温度下进行。
按照Wittig反应，本发明的制备氯化(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻或乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻通过与相应的羰基化合物反应，可以用于制备各种多烯酸酯。各种终产物的实例是β-apo-8′-胡萝卜酸(carotenoic)烷基酯[Guex等人，US 3,113961]、β-apo-4′-胡萝卜酸烷基酯[neurosporaxanthin烷基酯；Isler等人，Helv.Chim.Acta 42，864(1959)]和藏花酸烷基酯[Buchta等人，Chem.Ber.93，1349(1960)]。
用下列实施例说明本发明。
实施例1制备2-氯-2-甲基-3-丁烯腈向100ml二氯甲烷/50ml水的混合物中加入10g(0.1mmol)2-甲基-3-丁烯腈[由气相色谱(GC)测得为约85％纯]，并在室温用100ml10％次氯酸钠消毒液(约0.15m0l)处理，然后用3g(10mol％)四丁基硫酸氢铵处理。在室温搅拌该反应混合物16小时，然后进行常规处理。根据GC，所分离的粗产物由56％2-氯-2-甲基-3-丁烯腈和19％2-甲基-2-丁烯腈组成。
于67℃/80mm Hg，在一个小的维格罗分馏柱上蒸馏粗产物，并将第一馏份(5.4g)在250g硅胶上(0.04-0.063)用正己烷/乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱剂进行色谱分离，之后在球管中于50℃/15mm Hg蒸馏，得到900mg纯的无色2-氯-2-甲基-3-丁烯腈。根据GC，其纯度约为99％。分析数据1H-NMR(250MHz，CDCl3)2.01(s，3H)，5.38(d，J＝10Hz，1H)，5.70(d，J＝16Hz，1H)，5.96(2d，J1＝16，J2＝10，1H)ppm.IR(film)2240w，1640w，1412s，1050s，943s，803s；MS115(M+，2)，100(14)，80(100)，53(90).元素分析计算值C 51.97％ H 5.23％ N 12.12％ Cl 30.68％测定值C 52.10％ H 5.50％ N 11.83％ Cl 30.75％实施例2制备2-氯-2-甲基-3-丁烯腈(不使用催化剂)将在500ml正己烷中的102g(1.1mol)2-甲基-3-丁烯腈[由GC测得纯度约为84％]置于一个装有冷凝器、温度计、恒温器和机械搅拌器的1升双套烧瓶中，搅拌该混合物，并将其冷却到10℃。然后用大约20分钟，向所得溶液中分批加入700g13％次氯酸钠消毒液，然后将该混合物在10℃(冰浴冷却)搅拌7小时。之后，将该混合物及其淋洗液(100ml正己烷)转入分液漏斗中，分闻有机相。最后用100ml去离子水洗涤合并的有机相。
如此得到的己烷溶液含有约20-22％(重量)的2-氯-2-甲基-3-丁烯腈(根据GC产率约为89-92％)，该产物可以直接用于下一反应步骤(链烷醇解)。
实施例3由2-甲基-3-丁烯腈通过2-氯-2-甲基-3-丁烯腈制备2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯(不需分离和纯化中间体-第一种“直达方法”变异)将在250ml正己烷中的49.0g(0.5mol)2-甲基-3-丁烯腈[纯度约为83％]置于一个装有机械搅拌器和温度计的1.5升磺化瓶中，将该混合物冷却(冰浴)到约5℃。在搅拌下向其中一次加入400g(0.7mol，1.4当量)新配制的、预先冷却到约5℃的13％次氯酸钠消毒液，然后加入2.8g(26mmol，约5mol％)四甲基氯化铵。在约+5℃(冰浴)搅拌该混合物约16小时，并在室温再搅拌1.5小时。分离己烷相，用50ml正己烷淋洗烧瓶，同时再用其萃取水相。用50ml水洗涤合并的有机相。在5℃搅拌的同时，用30分钟将在正己烷(约300ml)中的粗品2-氯-2-甲基-3-丁烯腈的所得溶液，滴加到预先制备的溶液中，该溶液是在5℃下，于装有搅拌器、温度计和气体入口管的1.5升磺化瓶中制备的130g(3.5mol，7当量)氯化氢气体在200ml乙醇中的溶液。在0-5℃搅拌反应混合物约16小时，并在室温搅拌约2-3小时，然后到入300g冰中，并搅拌1小时。分离水相，并用150ml、总共300ml正己烷萃取两次。用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相，用30g无水硫干燥，过滤，用腊希柱(直径2.5cm；长30cm)常压蒸馏溶剂(正己烷)。在12毫巴于维格罗分馏柱(NS 29.5；直径2.5cm；长20cm)中蒸馏残余物。在53-57℃/12毫巴的沸点，得到64.6g液体的(2-甲基-3-丁烯腈的77.3％)2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯，它象水一样清，并且根据GC其纯度为97.2％(保留时间7.8分钟)。分析数据；1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.31(t，J＝7Hz，3H)，1.86(s，3H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，5.27(d，J＝12Hz，1H)，5.43(d，J＝16Hz，1H)，6.21(2d，J1＝16Hz，J2＝10，1H)ppm.IR(film)1740s，1640w，1265s，1125s，991m，933m；MS127(M-Cl，5)，99(15)，91(32)，89(100)，53(54).元素分析计算值C 51.70％ H 6.82％ Cl 21.80％测定值C 51.68％ H 6.96％ Cl 21.90％实施例4由2-甲基-3-丁烯腈通过2-氯-2-甲基-3-丁烯腈制备2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯(不需分离和纯化中间体-第二种“直达方法”变异)此变异方法按上述第一种变异方法进行，只是用环己烷代替正己烷作为溶剂和萃取剂。
同样用49.0g(0.5mol)2-甲基-3-丁烯腈(纯度约为83％)进行反应，在反应程序结束时，得到63.0g无色液体的(2-甲基-3-丁烯腈的75.3％)2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯，它象水一样清(沸点55-60℃/毫巴；根据GC其纯度为97.1％)。
实施例5由2-甲基-3-丁烯腈通过2-氯-2-甲基-3-丁烯腈制备2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯(不需分离和纯化中间体-第三种“直达方法”变异)将在250ml低沸点石油醚中的48g(0.5mol)2-甲基-3-丁烯腈[纯度约为84.5％]置于一个装有机械搅拌器和恒温器的1.5升4颈磺化瓶中。在0℃和搅拌下，向其中加入105g(0.5mol)次氯酸钙在250ml水中的悬浮液，然后加入5g(24mmol，2.4mol％)溴化四乙基铵。该反应混合物在0℃搅拌2小时，在室温再搅拌16小时，并通过GC分析样品。结果表明，该粗产物除了其他成分之外，由41％2-氯-2-甲基-3-丁烯腈和37％原料组成。
然后再加入在100ml水中的50g(0.25mol)次氯酸钙，于室温搅拌该反应混合物24小时，并于30℃搅拌2小时，由GC分析表明，由此得到含74.3％2-氯-2-甲基-3-丁烯腈的产物。过滤该悬浮液，用150ml低沸点石油醚洗涤滤出物。从两相滤液中分离有机相，用50ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。在常压下，用腊希柱(直径2.5cm，长30cml)蒸馏掉溶剂，直到有残留物的瓶重约为250g。用200ml乙醚稀释该溶液，在5℃和搅拌下、用大约30分钟、将其滴加至预先制备的200g(5.5mol，11当量)氯化氢气体在200ml无水乙醇中的溶液中。将该混合物于5℃搅拌约16小时，然后于室温搅拌1小时。该混合物的样品含有84.6％2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯。将该混合物倒入500g冰中，于温室搅拌1小时，并用100g固体氯化钠处理。分离有机相，水相用250ml乙醚萃取3次(总共750ml)。合并的醚相用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。然后于54-58℃/14毫巴、在维格罗分馏柱(直径2.5cm；长30cm)中蒸馏，得到51.0g(60％)2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯，为无色液体，根据GC其纯度为95.1％。
实施例6从2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯制备氯化(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻在装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的2.5升4颈磺化瓶中将84.0g(0.48mol，GC-校正)2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯(根据GC，其纯度为93％)和144g(0.55mol)三苯膦溶于1升甲苯中，将其加热回流48小时(当该混合物的温度约为100℃时用已经制备好的鏻盐接种)。冷却到室温后，滤出结晶的物质，用300ml甲苯洗涤3次(总共900ml甲苯)，于50℃在吸水真空下、在干燥炉中干燥20小时。由此得到187.8g(88％)氯化(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻，为淡米色粉末，熔点191-192℃，根据HPLC，其纯度为95.7％。
实施例7由2-甲基-3-丁烯腈通过2-氯-2-甲基-3-丁烯腈和2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯直接制备氯化(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻(不需分离和纯化两个中间体-第四种“直达方法”变异)将在250ml正己烷中的51g(0.5mol)2-甲基-3-丁烯腈(纯度约为80％)置于一个装有机械搅拌器和温度计的1.5升4颈磺化瓶中，并将该混合物冷却到约5℃(低温恒温器)。然后于5℃和搅拌下，用约20分钟滴加350g(0.63mol，1.25当量)新配制的13％次氯酸钠消毒液，然后加入1.4g(13mmol，2.5mol％)四甲基氯化铵。在5℃(低温恒温器)搅拌16小时后，分离己烷相，并用50ml正己烷淋洗烧瓶，然后再用其萃取水相。最后用50ml水洗涤合并的有机相。
在10℃和搅拌下用大约30分钟，向预先在装有机械搅拌器、温度计和气体入口管的1.5升4颈磺化瓶中制备的100g(2.75mol，5.5当量)氯化氢气体在200ml无水乙醇中的溶液中滴加粗品2-氯-2-甲基-3-于烯腈的己烷溶液(未干燥，约300ml)。在15℃(低温恒温器)搅拌所得反应混合物16小时后，冷却。向该反应混合物中加入300g冰，然后于室温搅拌约30分钟。分离水相，用75ml正己烷萃取两次(总共150ml)。用75ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相，然后(不需干燥)用腊希柱(直径2.5cm，长30cm)常压蒸馏掉正己烷。得到黄色残余物(92.6g)，将其溶于1升甲苯中。于装有机械搅拌器和温度计的2.5升4颈磺化瓶中，向该溶液中加入131g(0.5mol)三苯膦。将该混合物加热回流48小时(在大约30分钟后用已经制备好的鏻盐接种)。将分离的结晶物质冷却到20℃，吸滤，用250ml甲苯(总共750ml)洗涤3次，于真空于燥炉中、在约50℃干燥16小时。得到162.8g(74.4％产率，按2-甲基-3-丁烯腈计算)米色氯化(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻，熔点为191℃，根据HPLC其纯度为97.1％。
实施例8由2-甲基-3-丁烯腈通过2-氯-2-甲基-3-丁烯腈制备氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻(不需分离和纯化中间体-“直达方法”)将49g(0.5mol)2-甲基-3-丁烯腈(根据GC，其纯度为84％)置于250ml甲苯中，将该混合物冷却到5℃。用30分钟向其中滴加350g 13％次氯酸钠消毒液(0.63mol)，然后加入1.4g四甲基氯化铵。在0-5℃搅拌所得两相混合物16小时，再于室温搅拌3小时。然后分离水相，用100ml甲苯萃取。用50ml水洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥，并过滤。得到500g粗品2-氯-2-甲基-3-丁烯腈的己烷溶液。
向250g该甲苯溶液中再加入200ml甲苯。加入70g(约0.26mol)三苯膦后，将此淡黄色溶液加热到90℃(10分钟后开始沉淀)。然后在100℃搅拌该混合物16小时。将该混合物冷却到5℃，滤掉沉淀，用150ml甲苯(总共450ml)洗涤3次，在吸水真空下于50℃干燥4小时。得到79.0g(80.3％产率，校正的)氯化(E/Z)-(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻，几乎为白色粉末，熔点为277-278℃；HPLC纯度96％；(E/Z)混合物(E/Z的比例为1∶1)。元素分析计算值C 73.11％ H 5.60％ N 3.71％ Cl 9.38％实测值C 72.99％ H 5.49％ N 3.43％ Cl 9.66％实施例9由氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻制备乙基硫酸(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻在氩气氛下，将20.0g(0.051mol)(E/Z)-(3-氰基-2-丁烯基)三苯基氯化鏻[根据1H-NMR(CDCl3)，E/Z的比例约为5∶1；根据HPLC，其纯度约为97.4％]和54ml/42.7g(0.92mol)乙醇置于一个装有机械搅拌器、冷凝器、温度计和滴液漏斗的350ml四颈磺化瓶中。在氩气氛、用丙酮/冰冷却和搅拌(500r/分钟)下(以此保持温度在3-5℃)，用20分钟向所得悬浮液中滴加26ml/47.5g(0.46mol)浓硫酸(根据GC，其纯度为95-97％)。将此粘稠的无色溶液搅拌回流20小时(油浴温度100℃)。最初92℃的内部温度逐渐降至83℃。于冰浴中冷却后，将反应混合物吸滤，滤出物用50ml(总共150ml)二氯甲烷洗涤3次。在无色沉淀(无机盐)中检测到铵离子、氯离子和硫酸根离子。滤液用40ml(总共200ml)水中和洗涤5次。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并在水泵减压下、在35℃、于旋转蒸发器中、在1升的圆底烧瓶中蒸发。得到26.9g粗品乙基硫酸(E)-(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻，为淡黄色泡沫，根据HPLC其纯度为88.4％。
为了纯化该产物，将该泡沫(26.9g)溶于60ml热丙酮中。从最初在冰浴中冷却的溶液中结晶产物。为了结晶完全，在30分钟后加入150ml乙醚，并将此溶液在冰浴中再搅拌1小时。吸滤出所得结晶，用25ml(总共50ml)乙醚洗涤2次，并在22毫巴用五氧化二磷干燥16小时。得到22.8g乙基硫酸(E)-(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻[按氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻计算收率为82％]，为无色粉末，熔点为121-122℃；HPLC纯度94.4％；薄层色谱Rf＝0.45，用乙酸乙酯∶丙酮∶甲酸＝8∶1∶1洗脱，用碘作为显色剂。
如上所述从60ml丙酮和150ml乙醚中重结晶，得到21.9g产物(按原料计算收率为79％)，为无色粉末，熔点为123-125℃；HPLC纯度95.52％。
实施例10由2-甲基-3-丁烯腈制备(l，u)-3，4-二氯-2-甲基-丁烯腈将39.6g(0.4mol，1当量)2-甲基-3-丁烯腈在5.6g(0.071mol，0.18当量)吡啶中的溶液置于一个装有机械搅拌器、温度计和气体入口管的200ml四颈磺化瓶中。在氩气氛和冷却(丙酮/冰浴)下，用34分钟，以1g/分钟的流速(用转子流量计调节)通入约34g(0.48mol，1.2当量)氯气(根据GC其纯度为99.9，用浓硫酸干燥)。吸收氯气的量通过烧瓶的重量控制。温度从约-10℃升至约20℃。首先形成无色沉淀(盐酸吡啶)，然后渐渐变为油状凝块。
将反应混合物到入20ml水中。用25ml(总共50ml)水淋洗反应瓶2次。有机相用25ml(总共100ml)水洗涤4次，用无水硫酸钠干燥，并过滤。每一水相(4个水相)用25ml(总共100ml)正戊烷萃取。戊烷相用25ml(总共50ml)水中和洗涤2次。在约15℃、于吸水真空(装有杜瓦冷凝器的旋转蒸发器，冷凝器中装有干冰/丙酮)下将整个有机相蒸发。得到60g粗品(l，u)-3，4-二氯-2-甲基-丁烯腈，为无色油状GC(l+u)＝91.9％；非对映体的比例(l)∶(u)约为1∶1。
用维格罗分馏柱(5cm)蒸馏，得到52.3g(74％)(l，u)产物，根据GC其纯度约为90％，(l)/(u)的比例约为1∶1。
实施例11由3，4-二氯-2-甲基-丁烯腈制备4-氯-2-甲基-2-丁烯腈将24.09(0.15mol)(l，u)-3，4-二氯-2-甲基-丁烯腈[根据GC，(l)+(u)＝94.5％；根据GC和1H-NMR，非对映体的比例(l)∶(u)＝1∶1]、450ml正戊烷和150ml(0.3mol)2N氢氧化钠溶液置于一个装有磁搅拌器的1升圆底烧瓶中。在氩气氛和室温下搅拌该混合物2小时。用50ml(总共200ml)水将戊烷溶液洗涤4次至中性，用无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器(浴温约为15℃，丙酮/干冰冷却)上蒸发。得到18.5g粗品(E/Z)-4-氯-2-甲基-2-丁烯腈，为无色油状，然后用10cm长的镀银维格罗分馏柱蒸馏。得到15.69(E/Z)-4-氯-2-甲基-2-丁烯腈(按3，4-二氯-2-甲基-丁烯腈计算收率为88％)，为无色催泪油，它会损伤皮肤，其b.p.0.1＝20-21℃；根据GC其为98％纯度的(E+Z)；(E)/(Z)的比例为1∶1.25。
实施例12由(E/Z)-4-氯-2-甲基-Z-丁烯腈制备氯化(3-氰基-2-了烯基)三苯基鏻的(E/Z)混合物在氩气氛下于一个装有磁搅拌器的25ml升圆底烧瓶中装入1.15g(10mmol)(E/Z)-4-氯-2-甲基-2-丁烯腈(E∶Z＝1∶1)、2.62g(10mmol)三苯膦和7ml异丙醇。在氩气氛和室温下搅拌该混合物60小时。反应30分钟后用大约2分钟将无色悬浮液转化为溶液。渐渐分离出产物。然后在室温加入15ml乙酸乙酯。再加入5ml乙酸乙酯，滤出结晶，然后用5ml(总共10ml)乙醚洗涤2次，于22毫巴在干燥器中用无水五氧化二磷干燥16小时。得到3.1g(79％)氯化(E/Z)-(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻，为无色晶体粉末，熔点为276-277℃；根据HPLC其为约95.8％纯度的(E)+(Z)；(E)/(Z)的比例约为5∶1。
权利要求
1.化合物2-氯-2-甲基-3-丁烯腈。
2.下列通式IV的2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯CH2＝CHC(Cl)(CH3)COOR IV其中R是指烷基。
全文摘要
本发明涉及了用于维悌希酯盐、特别是氯化(3－烷氧羰基－2－丁烯基)三苯基鏻或乙基硫酸(3－烷氧羰基－2－丁烯基)三苯基鏻的新制备方法中的中间体化合物:2－氯－2－甲基－3－丁烯腈和2－氯－2－甲基－3－丁烯酸烷基酯。
文档编号C07C69/65GK1269356SQ00100980
公开日2000年10月11日 申请日期2000年1月12日 优先权日1994年3月23日
发明者B·布特, A·吕蒂曼, J·－M·桑特, T·西格弗里德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司