专利名称：1－(6－甲基吡啶－3－基)－2－(4－甲磺酰苯基)乙酮及其制备方法
描述本发明涉及式I的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮化合物及其制备方法。 1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮是制备所谓COX-2-抑制剂，即具有镇痛和消炎作用的药剂的新原料(R.S.Friesen等，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 8(1998)2777-2782；WO 98/03484)。
本发明的目的在于提供一种制备具有药物作用的化合物的新原料。本发明的另一个目的是提供一种技术上可行的制备上述原料的方法。
上述的目的由权利要求1所述的化合物和权利要求2所述的本发明方法加以解决。
在一个特别优选的实施方式中，本发明的方法描述了一个四步法的最后一步，其中在第一步a)中，在催化剂的存在于于500-700℃将2-甲基-5-乙基吡啶转化为2-甲基-5-乙烯基吡啶，在第二步b)中，先用臭氧后经还原把2-甲基-5-乙烯基吡啶转化为2-甲基吡啶-5-甲醛，在第三步c)中，用二烷基胺和氰化物把2-甲基吡啶-5-甲醛转化为相应的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)-乙腈，在最后一步d)中，在碱的存在下使N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)-乙腈与4-甲磺酰苄基卤反应，产生1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮产物。
本发明方法的该实施方式的一个显著优点是以工业上易得的2-甲基-5-乙基吡啶为原料。
步骤a)2-甲基-5-乙基吡啶脱氢生成2-甲基-5-乙烯基吡啶是文献中已知的方法(例如A.Nenz等，Hydrocarbon Processing，47(11)，1968，139-144；US-A-2,769,773)。
在许多不同催化剂的存在下该反应在500-700℃，优选在600-700℃进行。催化剂一般选自二氧化硅、硅胶、氧化铁、氧化锌、氧化铬、亚铬酸铜、氧化镁、氧化钾、氧化铝或磷酸硼，可以使用单种物质或它们的混合物，也可涂覆在载体上。例如使用涂覆在浮石载体上的氧化锌催化剂可以得到良好的结果。另外，用水蒸汽或惰性气体，优选用水蒸汽稀释2-甲基吡啶有利于上述反应。
2-甲基-5-乙烯基吡啶可用简单的方法加以提纯，例如先分离水相，然后进行水蒸汽蒸馏或真空蒸馏。提纯后的2-甲基-5-乙烯基吡啶可用于紧接的步骤b)。
步骤b)与臭氧的反应宜在无机酸的存在下于-20℃到0℃的温度下进行，优选在-15℃到-5℃的温度下进行。硫酸或磷酸，特别是硫酸适用作上述的无机酸。水和/或极性溶剂适用作反应介质。C1-6醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇可用作极性溶剂。特别适用的是C1-6醇(如甲醇或乙醇)与水的混合物。对中间形成的臭氧复合物进行还原处理，较好用碱金属亚硫酸氢盐处理，得到2-甲基-5-甲醛。
合适的碱金属亚硫酸氢盐是亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾。然而，也可以选用其它已知的还原剂，如甲硫醚、硫脲或亚磷酸三甲酯或在合适的催化剂存在下的氢。
在用碱金属亚硫酸氢盐进行还原处理的优选情况下，基本上在与臭氧化相同的条件下进行，通常在-20℃至20℃，优选在-10℃至0℃的温度下进行。
视下一步处理步骤而异，可形成2-甲基吡啶-5-甲醛或碱金属亚硫酸氢盐与2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物，即1-羟基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸盐。
如果需要分离2-甲基-5-甲醛，可以在pH约为4-5时用合适的有机溶剂(如乙酸乙酯)选择性萃取反应混合物。或者优先形成碱金属亚硫酸氢盐与2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物，然后在pH约为10时将其分解为2-甲基-5-甲醛。
对于步骤c)中进一步反应特别优选的是使用碱金属亚硫酸氢盐与2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物，从而可以巧妙地避免分离较不稳定的2-甲基吡啶-5-甲醛。
碱金属亚硫酸氢盐与2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物是新的化合物，没有在文献中公开过。因此，制备这种化合物的方法也是本发明的主题。该加成物用如下通式表示 式中M表示碱金属。该加成物称为1-羟基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸盐。优选的碱金属M是钠和钾。
步骤c)2-甲基吡啶-5-甲醛或碱金属亚硫酸氢盐与2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物按照Strecker合成法原理与氰化物和二烷基胺进行反应，产生相应的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶)-乙腈。
HCN水溶液或碱金属氰化物的水溶液可用作氰化物。特别合适的二烷基胺是C1-4二烷基胺，其中C1-4烷基具体表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。优选的二烷基胺是二甲胺和二乙胺。
反应温度较好为0-30℃。
较好的是加入与水不混溶的溶剂，如甲苯或叔丁基甲醚。相应N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈的后处理和分离可通过简单的相分离进行。式III表示的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈是文献中没有公开过的新化合物 式中R1和R2相同或不同，并表示C1-4烷基。而且，它的制备方法也是本发明的主题。
如上所述，C1-4烷基表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。优选的烷基是甲基或乙基。
步骤d)在碱的存在下通过与4-甲磺基苄基卤反应，N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈转化为式I表示的最终产物。优选的4-甲磺基苄基卤是4-甲磺基苄基氯。
在这一步中，碱金属氢氧化物水溶液，优选是氢氧化钠水溶液可用作碱。在这种情况下，需要加入常规的相转移催化剂。合适的相转移催化剂例如是卤化四烷基铵，如氯化四正丁基铵或溴化四正丁基铵。反应温度为40-70℃。较好的是加入与水不溶混的溶剂，如甲苯、二氯甲烷或叔丁基甲醚。
或者，且优选将碱金属醇盐用作碱。合适的碱金属醇盐例如是叔丁醇钠或钾或叔戊醇钠，优选是叔丁醇钾。醚如四氢呋喃可用作溶剂。本实施方式中的反应温度一般为15-25℃。
1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮可按专业上常规的方法进行分离，如先把反应混合物酸化，然后例如用甲苯进行萃取和分离。进一步的提纯例如可通过在乙腈中的重结晶进行。
实施例1制备2-甲基-5-乙烯基吡啶用水将粒度为6-8毫米的浮石润湿，然后与它干重25％的粉末状氧化锌混合，在湿润状态填充到反应器中(管长为750毫米，管径为60毫米)，然后在氮气流中于650-700℃保持24小时。
在670-680℃和665毫巴的条件下使76毫升/小时2-甲基-5-乙基吡啶和87毫米/小时水蒸汽通过上述的催化剂。在反应器的另一端得到含有40.6％重量2-甲基-5-乙烯基吡啶和56.3％重量2-甲基-5-乙基吡啶的产物流。按反应的2-甲基-5-乙基吡啶计，产率达93.0％。
为了提纯2-甲基-5-乙烯基吡啶，然后对该产物混合物进行水蒸汽蒸馏(266毫巴，蒸馏头温度为59-60℃。
也可通过真空蒸馏提纯2-甲基-5-乙烯基吡啶(20毫巴，温度约为90℃)。
实施例2制备2-甲基吡啶-5-甲醛在11.92克2-甲基-5-乙烯基吡啶(含量为85％，85毫摩尔)、50毫升甲醇和10毫升水中滴加浓硫酸(9.81克，98毫摩尔)，使温度不超过20℃。将该溶液冷却至-12℃，然后通入臭氧/氧气混合物(O2中含约5％O3，50升/小时)，直到2-甲基-5-乙烯基吡啶完全反应为止。小心滴加水(50毫升)和40％NaHSO3水溶液(22.7克，85毫摩尔)。将反应混合物加热至20℃，用30％NaOH(约32克，0.24摩尔)中和。在30-40℃蒸馏掉甲醇，然后为形成亚硫酸盐加成物再加入22.7克40％NaHSO3溶液。搅拌30分钟后再将pH调节至中性，然后用35毫升叔丁基甲醚萃取中性杂质。水相用30％NaOH调节至pH 10，然后加入26.5克Na2CO3(0.25摩尔)。游离的醛用80毫升叔丁基甲醚萃取二次。浓缩掉溶剂后，得到9克2-甲基吡啶-5-甲醛，为淡黄色的油状物。
1H-NMR(CDCl3) 2.66(s，3H)7.35(d，J＝8Hz，1H)8.07(dd，J＝8Hz和2.1Hz，1H)8.96(d，J＝2.1Hz，1H)10.08(s，1H)13C-NMR(CDCl3) 24.98(CH3)123.72(C-5)129.32(C-3)135.88(C-4)151.87(C-2)164.87(C-6)190.51(C＝O)实施例3a制备N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈(以2-甲基吡啶-5-甲醛为原料)在10-15℃同时将73.2克(1.25当量)二乙胺和100.3克(1.15当量)25％HCN溶液加入98.3克(1.0当量)2-甲基吡啶-5-甲醛在200毫升水和200毫升甲苯中的充分搅拌的混合物中，历时1小时。在30℃将该反应混合物搅拌3小时。
分离上层的相，水相用100毫升甲苯萃取二次。合并有机相，然后除去甲苯。得到标题产物，为淡黄色油状物，产率为172.3克(90.1％)。
1H-NMR(CDCl3) 8.65(1H，s)；7.75(1H，d)；7.20(1H，d)；5.00(1H，s)；2.68(2H，m)；2.59(13H，s)；2.50(2H，m)；1.10(6H，t)；13C-NMR(CDCl3) 8.50(1H，s)；7.70(1H，d)；7.32(1H，d)；5.45(1H，s)；2.58(2H，m)；2.50(3H，s)；2.40(2H，m)；1.02(6H，t).
实施例3b制备N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈(经2-甲基吡啶-5-甲醛与亚硫酸氢钠的加成物)按实施例2的方法以23.84克2-甲基-5-乙烯基吡啶(83.1％GC，166.2毫摩尔)为原料进行臭氧化。在中性pH时萃取了杂质后，将水相冷却至15℃，然后加入21.94克二乙胺(0.3摩尔)，再加入9.8克NaCN(0.2摩尔)(加料时间都为10分钟)。将此溶液在15℃搅拌4.5小时，然后用85毫升甲苯萃取三次。
将合并的萃取物浓缩，得到37.4克N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈，为橙色油状物。该油状物的纯度为83.7(GC，％重量)，它含有0.34％醛。按2-甲基-5-乙烯基吡啶计，产率为92.7％。
1H-NMR(CDCl3)1.08(t，6H)；2.50(m，2H)；2.58(s，3H)；2.65(m，2H)；5.00(s，1H)；7.18(d，J＝8Hz，1H)；7.74(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)；8.66(d，J＝2Hz，1H).
实施例3c制备和鉴定2-甲基吡啶-5-甲醛与亚硫酸氢钠的加成物加入亚硫酸盐后用1H和13C-NMR检测一个试样。醛的NMR峰完全消失，而观察到如下峰。
1H-NMR(DMSO-d6) 1.96(s，3H)；5.01(s，1H)；6.85(d，J＝8Hz，1H)；7.45(dd，J＝8和2Hz，1H)；7.93(d，J＝2Hz，1H).
13C-NMR(DMSO-d6) 20.23(CH3)；81.78(CH)；124.14(C-5)；130.02(C-3)；138.76(C-4)；143.08(C-2)；156.04(C-6).
实施例4a.
制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮(NaOH水溶液用作碱)提供41.07克(89.1％，1.00当量)N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈、30毫升甲苯和10.0克C盐(Cellite)。在15分钟内加入72克(5当量)50％NaOH水溶液，使温度保持20℃。将反应混合物加热至45℃。在强烈搅拌下加入第一部分0.32克溴化四正丁基铵。
然后立即加入含有0.32克溴化四正丁基铵和44.52克(1.2当量)4-甲磺酰苄基氯的甲苯(200毫升)溶液中，历时1.5小时。加料一半后，加入第三份0.32克溴化四正丁基铵。在45℃将反应混合物继续搅拌6小时。
将反应混合物冷却至室温，然后加入100毫升水和100毫升甲苯。过滤并用25毫升甲苯洗涤残渣后，分相。水相用50毫升甲苯萃取二次。用380毫升1N HCl萃取合并的有机相。用29.6克50％NaOH水溶液中和至pH4.5后，结晶出标题产物。过滤悬浮液，产物用100毫升水洗涤二次，用80毫升异丙醇/水(1∶1)洗涤二次，最后在20℃/20毫巴的条件下干燥。
得到40.19克(76.4％)标题产物，含量为99.0％。
熔点为182-183℃1H-NMR(CDCl3)9.15(1H，s)；8.18(1H，d)；7.92(2H，d)；7.47(2H，d)；7.30(1H，d)；4.39(2H，s)；3.04(3H，s)；2.63(3H，s).
实施例4b制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮(醇盐，无水)在20℃将48.16克(84.5％，1.00当量)N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈的四氢呋喃(20毫升)溶液在30分钟内加入38.58克(1.7当量)叔丁醇钾的四氢呋喃(60毫升)溶液中。然后在20-25℃立即加入42.59克(1.03当量)4-甲磺酰苄基氯的四氢呋喃(60毫升)溶液中，历时1.5小时。
在20℃搅拌0.5小时后，用100毫升水稀释该反应混合物，然后在1小时内用180毫升2N HCl将该反应混合物调节至pH 2。在20℃再搅拌0.5小时后，用10克30％NaOH水溶液调节至pH3。在20℃搅拌1小时后，过滤该悬浮液，产物用150毫升水洗涤二次，用100毫升水/异丙醇(1∶1)洗涤二次。在20℃/20毫巴干燥后，得到53.72克(92％)标题产物。它的纯度为99.1％。
熔点为182-183℃1H-NMR(CDCl3)9.15(1H，s)；8.18(1H，d)；7.92(2H，d)；7.47(2H，d)；7.30(1H，d)；4.39(2H，s)；3.04(3H，s)；2.63(3H，s).
权利要求
1.式I表示的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮
2.式I表示的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮的制备方法 其特征在于在最后一步中在碱的存在下使式III的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈 式中R1和R2相同或不同，且为C1-4烷基，与4-甲磺酰苄基卤反应，产生式I表示的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于含有相转移催化剂的碱金属氢氧化物水溶液或有机溶剂中的碱金属醇盐用作碱。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于通过2-甲基吡啶-5-甲醛与二烷基胺和氰化物的反应制得式III的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于HCN水溶液或碱金属氰化物的水溶液用作氰化物。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于2-甲基吡啶-5-甲醛与二烷基胺和氰化物的反应温度为0-30℃。
7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其特征在于通过2-甲基-5-乙烯基吡啶与臭氧反应，然后还原，制备2-甲基吡啶-5-甲醛。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于与臭氧的反应在无机酸的存在下进行，较好在-20℃至0℃进行。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于用碱金属亚硫酸氢盐进行还原，生成式II的1-羟基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸盐 式中M表示碱金属。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于还原反应在-20℃至20℃的温度进行。
11.如权利要求9或10所述的方法，其特征在于1-羟基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸盐不用分离直接用于制备式III的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈。
12.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其特征在于2-甲基-5-乙烯基吡啶由2-甲基-5-乙基吡啶制得。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于2-甲基-5-乙基吡啶在500-700℃和催化剂的存在下转化为2-甲基-5-乙烯基吡啶。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于二氧化硅、硅胶、氧化铁、氧化锌、氧化铬、亚铬酸铜、氧化镁、氧化钾、氧化铝或磷酸硼、它们的单质或混合物、涂覆在载体上的所述物质用作催化剂。
15.如权利要求13或14所述的方法，其特征在于所述的反应在600-700℃进行。
16.式II的1-羟基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸盐 式中M表示碱金属。
17.如权利要求16所述的1-羟基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸盐的制备方法，其特征在于先用臭氧，后用碱金属亚硫酸氢盐还原，把2-甲基-5-乙烯基吡啶转化为式II的最终产物。
18.式III的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈 式中R1和R2相同或不同，且为C1-4烷基。
19.如权利要求18所述的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈的制备方法，其特征在于用二烷基胺和氰化物把2-甲基吡啶-5-甲醛或式II的1-羟基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸盐转化为 式III的最终产物。
20.一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮的制备方法 其特征在于在第一步a)中，在催化剂的存在下于500-700℃将2-甲基-5-乙基吡啶转化为2-甲基-5-乙烯基吡啶，在第二步b)中，先用臭氧后经还原把2-甲基-5-乙烯基吡啶转化为2-甲基吡啶-5-甲醛，在第三步c)中，用二烷基胺和氰化物把2-甲基吡啶-5-甲醛转化为相应的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)-乙腈，在最后一步d)中，在碱的存在下使N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶)-乙腈与4-甲磺酰苄基卤反应，产生1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮产物。
全文摘要
本发明涉及用于制备COX－2抑制剂的新原料,即1－(6－甲基吡啶－3－基)－2－(4－甲磺酰苯基)乙酮及其制备方法。
文档编号C07D213/52GK1359374SQ00802721
公开日2002年7月17日 申请日期2000年1月13日 优先权日1999年1月14日
发明者E·安布鲁斯特, Y·贝萨德, D·库, J·E·勒雷舍, R·普罗莱斯, J·－P·罗杜伊特 申请人:隆萨股份公司, 默克公司