专利名称：弗瑞德－克来福特法制备噻吨酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备如通式1的下述噻吨酮的噻吨-9-酮衍生物的方法。 通式1
另一种重要的应用是在烯键式不饱和单体的光聚合反应中用做活化剂或增感剂。
噻吨酮主要是通过2-苯基硫代苯甲酸衍生物的环化生成。如Smiles在J.Chem.Soc.(1911)，99，645中所描述的，此反应可通过2，2’-二硫代二苯甲酸与芳族化合物在硫酸中反应而一步完成。该发明最主要应用于工业规模制造噻吨酮。
该方法的主要缺点是产率太低，40～60％，必须使用过量的硫酸，反应后，不得不对大量的稀硫酸进行回收或处理。磺化芳族化合物是主要的副产物。因此，对生成噻吨酮的弗瑞德-克来福特型反应来说，2-氯硫化苯甲酰氯(CTBC)或其衍生物被认为是一个显而易见的选择。该反应首次披露于专利US4101558，其中，2-氯硫化苯甲酰基和5-氯-2-氯苯甲酰基氯与苯和氯苯反应生成噻吨酮、7-氯噻吨酮和2，7-二氯噻吨酮，用氯化铝作为催化剂。
在制备实施例中，CTBC和芳族底物在适当的溶剂中混合，以少量多次加入氯化铝使产率升高至70～91％。该专利权利要求书没有指明弗瑞德-克来福特催化剂和两种反应物的加入顺序。
Belleau等人，Synth.Commun，(1983)，13，977～984，已经研究了不同种类的路易斯酸作为催化剂用于由CTBC与邻-/对-二甲苯或1，4-二甲氧基取代芳族底物反应生成噻吨酮。他们发现，对于活化芳族底物而言，氯化锡(IV)是最有效的催化剂。
实验部分描述了将氯化溶剂中的CTBC与氯化锡(IV)混合，随后一次加入底物。
为了避免与使用硫酸作为2，2’-二硫代二苯甲酸与芳族底物反应的介质的方法相关的问题，在弗瑞德-克来福特条件下的CTBC与芳族底物之间的反应按照反应图解1所示进行。 反应图解1用已知方法制备CTBC，其中将2，2’-二硫代二苯甲酸或其取代衍生物通过与亚硫酰氯或相似试剂反应，转化为酰基氯。使用亚硫酰氯作为溶剂，并且加入类似二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮的酰胺类催化剂，可促进该反应。该酰基氯是用氯气或释放硫酰氯的CTBC进行氯化的。
由于CTBC(其中R1＝R2＝H)也是工业生产抗微生物剂、1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的一种重要起始原料，因此在CTBC纯化方面做了许多研究。虽然文献没有公开蒸馏该产物的实施例，已表明可以通过在165～170℃及10mm Hg下的真空蒸馏进行，由棕色粗原料得到熔点为67～68℃的浅黄色产品。经长时间加热至约200℃，可以发现CTBC为热敏性。为了避免在工业规模中的分解，优选在类似降膜蒸发或刮板式薄膜蒸发的温和条件下进行蒸馏。
根据US4101558中的条件，用CTBC(其中R1＝R2＝H)和底物异丙基苯(枯烯，其中R3＝i-C3H7，R4＝R5＝H)，在作为溶剂的1，2-二氯乙烷(DCE)中，以氯化铝为催化剂进行实验。
经HPLC检测，在有机相中的2-和4-异丙基噻吨酮的异构体含量为理论含量的70％，离析产率为50％。
由于在DCE中CTBC与氯化铝不成比例，该反应不能如Belleau等人所述的那样进行。
使用底物枯烯作为溶剂以及氯化铝，并将CTBC加入到该浆料中，这生成了一种不溶性化合物，该化合物很可能是1摩尔CTBC与2摩尔枯烯的反应产物。
令人吃惊地，结果是，如果将CTBC与枯烯混合物(枯烯略微过量)的DCE溶液加入到氯化铝(略微过量)与DCE的浆料中，反应可以进行。用水骤冷后，经校准HPLC测量，2-和4-噻吨酮的异构体在有机相中的总产率是理论产率的89％。
由于该催化剂无需在反应过程中加入，按照上述方法进行反应，使得在工业规模下处理氯化铝变得容易。
该方法已经被扩展到了噻吨酮，按照反应图解1，此处R1不同于或等于R2，两者都可以是氢、氯、溴、具有1～8个碳原子的烷基、芳基和烷氧基。R3、R4、和R5可以彼此两两相同，或三个均相同，或均不相同，可以是氢、氯、溴、羟基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基羰基烷氧基、羰基烷基、羰基烷氧基、脲基，或R3和R4可形成一个稠合在芳环上的5、6或七元环。R3、R4和R5可以是具有1～10个碳原子的基团。取代噻吨酮的具体类型是2-氯代、4-氯代、2-溴代、4-溴代、2，7-二氯代、2-羟基、2-甲基、4-甲基、2，4-二乙基、2-异丙基、2-乙氧羰基甲基。芳族化合物可以包括如联苯如萘的多核芳族化合物。
该方法在有机溶剂中完成，该有机溶剂尤为人所知的是用于弗瑞德-克来福特反应，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等。
为了进行该反应，可以使用已知的弗瑞德-克来福特催化剂如氯化铝、溴化铝、氯化铁(III)、氯化锡(II)、氯化锡(IV)、氯化铁(III)。尤其是氯化铝。
优选使用取代或未取代CTBC芳族底物弗瑞德-克来福特催化剂的摩尔比在1∶1∶1～1∶20∶5之间进行本反应。所述组分的摩尔比为1∶1.2∶1.6是最为有利的。
该反应可在0℃～80℃之间进行，优选为25℃。
从有机反应介质中离析噻吨酮的方法可依据产物的物理与化学性质的不同而有所不同。如果产物与氯化铝之间的配合物微溶，在分解前离析配合物将会是有利的。优选地，配合物的分解可以通过将反应混合物加入水、稀释的无机酸或碱性氢氧化物(如钠、钾、钡或钙)的水溶液中来完成。分解介质的选择取决于产物和不溶副产物的碱性或酸性，且使产物保留在有机相中，而副产物保留在水相中。通过蒸发溶剂来离析粗品噻吨酮，如必要，可通过如结晶、色谱等方法进行提纯。
具体化合物通过与可信样品的对比进行表征。HPLC条件
实施例12-氯硫化苯甲酰氯(CTBC)将100g、0.3105摩尔、检定纯度为95％的2，2’-二硫代二苯甲酸和1.0g、0.010摩尔的1-甲基-2-吡咯烷酮加入到260g、2.185摩尔的亚硫酰氯中。将该搅拌着的浆料缓慢加热至回流，80℃，直到其成为透明溶液且不再生成HCl。将混合物冷却到50℃，并缓慢加入48.6g、0.3600摩尔的硫酰氯。继续搅拌30分钟，然后将挥发性成分在旋转蒸发器上完全蒸发，留下140.0g粗品CTBC，为浅棕色固体。用维格罗短分馏柱在165～170℃，10mmHg下对产品进行真空蒸馏，得到119.5g、0.5773摩尔CTBC，为浅黄色晶体产物，产率为理论值的93％。
用氨水对产物进行衍生处理得到1，2-苯并异噻唑啉-3-酮，并对溶液进行HPLC分析，测定产物的纯度为98.5％。实施例22-/4-异丙基噻吨酮(ITX)将7.6g、0.0349摩尔、检定纯度为95％的粗品CTBC和46g、0.0383摩尔枯烯溶于70g的1，2-二氯乙烷(DCE)中。将该溶液加至7.3g、0.0548摩尔氯化铝在50g DCE中的搅拌浆料中，添加时间45分钟，采用氮气保护并保持温度在20～25℃之间。将温度升高到30℃，保持30分钟，然后将该反应混合物倾入100mL的5％盐酸中并剧烈搅拌。将有机相分离并用水洗一次。对有机相进行HPLC分析得到7.5g、0.0295摩尔的ITX。相当于理论产率的85％。在真空中蒸发除去挥发性成分，留下粗品ITX，为9.44g橙色油状物，将其用28g甲醇结晶后，得到6.11g、0.0240摩尔ITX，为理论产率的69％，浅黄色晶体，HPLC检测纯度为97.3％，熔点为73～74℃。实施例3由蒸馏的CTBC制得ITX使用蒸馏的CTBC重复实施例2中的实验。
除纯度外，结果非常相似，该纯度经HPLC检测为99.2％。实施例42-/4-氯噻吨酮(CTX)将溶于16g DCE的0.0481摩尔、检定纯度95％的粗品CTBC与6.7g、0.0588摩尔氯苯加入氯化铝在150g DCE中的搅拌浆料中，添加时间30分钟，采用氮气保护且保持温度在40～45℃之间。将该反应混合物在40℃下再搅拌30分钟，倾入搅拌着的水中，用50w/w％氢氧化钠保持其pH为12。
将DCE相分离并用水洗一次。运行HPLC得到含量为11.1g、0.0450摩尔的CTX，相当于理论产率的94％。将该溶液用旋转蒸发器蒸发，得到的重量为20.1g。离析被分离的晶体，用少量乙醇清洗，干燥，得到8.6g、0.0349摩尔CTX，HPLC测定纯度为98.8％，熔点为143～145℃。理论产率为73％。
权利要求
1.一种用于制备如通式1所示的噻吨酮的方法。 通式1
2.如权利要求1所述的方法，它包括将接近等摩尔量的如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯 通式2与如通式3所示的芳族化合物 通式3的混合物加至有效量的弗瑞德-克来福特催化剂的浆料中。
3.如权利要求2所述的方法，它包括对于每摩尔如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯，应用的弗瑞德-克来福特催化剂的量为1.0～2.5摩尔。
4.如权利要求2所述的方法，它包括应用选自氯化铝、溴化铝、氯化铁(III)、氯化锡(II)、氯化锡(IV)或氯化铁(III)的弗瑞德-克来福特催化剂。优选为氯化铝。
5.如权利要求2所述的方法，它包括对于每摩尔如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯，应用的弗瑞德-克来福特催化剂的量尤其为1.1～1.6摩尔。
6.如权利要求2所述的方法，它包括如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯，其中R1不同于或等于R2，两者都可以是氢、氯、溴、具有1～8个碳原子的烷基、芳基和烷氧基。
7.如权利要求2所述的方法，它包括如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯，其中优选R1＝R2＝H。
8.如权利要求2所述的方法，它包括如通式3所示的芳族底物，其中R3、R4、和R5可以彼此两两相同，或三个均相同，或均不相同，可以是氢、氯、溴、羟基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基羰基烷氧基、羰基烷基、羰基烷氧基、脲基，或R3和R4可形成一个稠合在芳环上的5、6或七元环。R3、R4和R5可以是具有1～10个碳原子的基团。
9.如权利要求2所述的方法，它优选包括如通式3所示的芳族底物，其中R3＝异丙基，R2＝R3＝H。
10.如权利要求1所述的方法，它包括如通式1所示的噻吨酮，其中R1不同于或等于R2，两者都可以是氢、氯、溴、具有1到8个碳原子的烷基、芳基和烷氧基。R3、R4、和R5可以彼此两两相同，或三个均相同，或均不相同，可以是氢、氯、溴、羟基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷基羰基烷氧基、羰基烷基、羰基烷氧基、脲基，或R3和R4可形成一个稠合在芳环上的5、6或七元环。R3、R4和R5可以是具有1～10个碳原子的基团。
11.如权利要求1所述的方法，它包括优选为2-和4-异丙基噻吨酮的混合物的噻吨酮。
12.如权利要求1所述的方法，它包括优选为2-和4-氯噻吨酮的混合物的噻吨酮。
13.如权利要求1所述的方法，它包括优选为2，4-二乙基噻吨酮的噻吨酮。
14.如权利要求1所述的方法，它包括优选为2-氯、4-氯、2-溴、4-溴、2，7-二氯、2-甲基、4-甲基、2-异丙基或2-乙氧羰基甲基的噻吨酮。
15.如权利要求1所述的方法，它包括优选为包括如联苯如萘的多核芳香部分的噻吨酮。
16.如权利要求2所述的方法，它包括在有机溶剂中完成的方法，该有机溶剂尤为人所知的是用于弗瑞德-克来福特反应，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等。
17.如权利要求2所述的方法，它包括优选以1，2-二氯乙烷为溶剂完成的方法。
18.如权利要求2所述的方法，它包括通过将如通式2和3所示的反应物溶于1～30份如权利要求16和17所述的溶剂中而完成的方法。
19.如权利要求2所述的方法，它包括通过将如权利要求3所述的催化剂加入1～20份如权利要求16和17所述的溶剂以形成浆料而完成的方法。
20.如权利要求2所述的方法，它包括通过将如通式2和3所示的反应物以摩尔比为1∶1～1∶20进行混合而完成的方法。
21.如权利要求2所述的方法，它包括根据权利要求20完成的方法，其中如通式2和3所示的反应物之间的摩尔比尤其为1∶1.1～1∶1.2。
22.如权利要求2所述的方法，它包括在0～80℃之间的温度下完成的方法。
23.如权利要求2所述的方法，它包括尤其在20～45℃之间的温度下完成的方法。
24.如权利要求2所述的方法，它包括通过在80～200℃的温度下及0.1～300mm Hg压力下的真空蒸馏纯化如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯而完成的方法。
25.如权利要求2所述的方法，它包括通过在165～170℃的温度下及10mm Hg压力下的真空蒸馏纯化特别如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯(其中R1＝R2＝H)而完成的方法。
全文摘要
本发明涉及一种通过弗瑞德－克来福特反应来制备如通式1所示的噻吨酮的方法，与传统方法相比，该方法得到较高产率和较少量的废弃物。本发明还包括用蒸馏法纯化原材料2－氯硫化苯甲酰氯。
文档编号C07B61/00GK1461302SQ0082001
公开日2003年12月10日 申请日期2000年11月15日 优先权日2000年11月15日
发明者卡斯滕·贝格 申请人:波隆有限公司