细胞骨架的活性化合物，组合物及用途的制作方法

专利名称：细胞骨架的活性化合物，组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及合成的细胞骨架活性化合物，如红海海绵素(latrunculin)类似物化合物，及这类化合物的制备方法。本发明还使用这类化合物来预防或治疗受肌动蛋白细胞骨架的完整性影响的疾病或病症，例如，治疗眼内压升高的病症，如原发性开角型青光眼。

背景技术：
青光眼是一种会导致不可逆的视力缺损的眼科疾病。在美国，青光眼是导致失明的第四位最常见的原因和导致视力损伤的第二位最常见的原因，而在非洲-美洲人群中是不可逆视力缺损的最常见的原因。一般而言，这种疾病的特征是一种进行型神经病，至少部分是由眼内压升高造成对视神经的有害作用引起的。在正常的个体中，眼内压在12-20mm Hg范围，平均约16mm Hg。然而，在患有青光眼的个体中，眼内压逐渐升至高于25-30mm Hg，有时会达到70mmHg。重要的是，视力受损的原因是眼对压力通常不敏感，在数年时间内眼内压可能只是略高或者甚至在统计学的正常范围之内。此外，极高压力(如，70mmHg)可能仅在几天内就会导致失明。[参见，如P.L. Kaufman和T.W.Mittag，“青光眼的医学治疗(Medical Therapy Of青光眼)”第9章，第II节(pp.9.7-9.30)，P.L.Kaufman和T.W.Mittag(编辑)青光眼(S.M.Podos和M.Yanoff(编辑)的第7卷眼科学系列教科书(Textbook of OphthalmologySeries))。伦敦，Mosby-Year Book Europe Ltd.(1994)；A.C.Guyton，Textbookof Medical Physiology(医学生理学教科书)(W.B.Saunders Co.，第六版)，第386-89页(1981)]。
开角型青光眼占所有原发性青光眼的约90％，其特征是对从眼排出的流体(眼房水)异常的高阻力。需要正常的阻力来维持足以保持眼的光学完整性形状的眼内压。这种阻力由小梁网提供，小梁网是一种由专门的内皮细胞、结缔组织束(tissue beam)和细胞外基质组成的复合组织。小梁网的阻力通常能使眼内压约为16mm Hg左右，在此压力下眼房水以和产生时相同的速率(2.5μL/min)离开眼睛。
对青光眼的常规治疗包括各种降低眼内压(IOP)至正常值的各种药物方法。β-阻滞剂和碳酸酐酶抑制剂只会减少产生眼房水，但是需要眼房水向无血管水晶体和角膜内皮细胞提供营养，前列腺素在眼色素层巩膜(uvealscleral)外流动通道发挥作用，但是只占总设施(facility)的10％。目前还没有能达到商业化并直接作用于小梁网、提高对眼房水外流的阻力并可响应升高的IOP的位点的治疗剂。因此，医学上仍需要针对这种结构的改进IOP-下降的药物治疗。针对小梁网的药剂可以向许多对目前的IOP-下降的药物治疗没有反应和/或不能耐受与这些试剂相关的副作用的患者提供缓解。
美国专利第6,586,425号、6,110,912和5,798,380揭示一种治疗青光眼的方法，该方法包括使用能影响眼的肌动蛋白细丝完整性以提高眼房水流出的化合物。这些专利还具体披露了激酶抑制剂和红海海绵素-A、红海海绵素-B、swinholide-A和jasplakinolide，它们能引起小梁网中的肌动蛋白细胞骨架干扰或者调节其与下层膜的相互作用。细胞骨架的干扰以及相关的粘连降低了小梁网对流体流动的阻力，因而降低了眼内压。
小梁切除术是最普通的青光眼滤光外科手术(filtration surgery)形式，并一直是对原发性开角型青光眼中药物无法控制眼内压的病症采用外科手术降压的首选治疗。这种方法构造边缘瘘管，眼房水通过这些瘘管排入到结膜下的空间，形成一个小的结膜滤过性水泡来降低眼内压。这种方法的成功很大程度上取决于伤口愈合的药理调节。
青光眼外科治疗的一个主要进步是使用抗代谢物来防止青光眼滤光外科手术后的疤痕化。结膜滤过性水泡的术后疤痕化是决定目前青光眼滤光外科手术的短期和长期效果的最关键的因素。抗代谢物丝裂霉素C(MMC)和5-氟尿嘧啶(5-FU)被广泛用于抑制疤痕化，并因此使结膜滤过性水泡衰竭(failure)。在大量回顾性研究中，常规进行的小梁切除术显示在术后3个月内的失败率高达30％。为了降低这种有害并发症的影响范围，已经研究了各种方法，以避免结膜滤过性水泡自然发生疤痕化，这些方法大多数涉及术内或术后使用抗代谢药物-即，5-氟尿嘧啶(5-FU)或丝裂霉素C(MMC)，这是两种最广泛使用的细胞毒素剂。
虽然细胞毒素药物应用于外科手术打开的眼睛对延长滤光具有明确的长期效果，但是这种药物的应用会增加严重的并发症的发生，如伴随威胁视力的并发症增加。MMC显示和5-FU同样严重的应用后高发并发症，尽管其副作用主要是影响角膜上皮，但是其临床应用由于患者的严重疼痛和不舒而受到限制。因此，还没有开发出适当的方法来达到满意的长期术后外科结果，对患者只有很小的副作用或者没有副作用。
因此，需要有效和成本合理的细胞骨架活性化合物来治疗青光眼，调节小梁切除术后的伤口愈合，以及治疗受到肌动蛋白细胞骨架完整性影响的其它疾病和病症。天然红海海绵素，是从海洋海绵动物如Latrunculia magnifica、Negombata magnifica和Spongia mycofijiensis，以及从裸鳃亚目动物(nudibranches)如Chromodoris lochi收获并分离的细胞骨架活性的大环内脂类，它很难大量获得。红海海绵素类似物目前只能采用费时低产率和不切实际的合成来制备(A.B.Smith III等，J.Am.Chem.Soc.1992，114，2995-3007；J.D.White和M.Kawasaki，J.Org.Chem.(有机化学)1992，57，5292-5300；A.Fürstner等，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5358-5360；A.Fürstner等，Proc.Natl.Acad.Sci.2005，102，8103-8108)。因此，仍需要能采用简便和可实施的合成方法制备的新的细胞骨架活性化合物。
发明概述 本发明涉及化学式I或II的化合物，它们是天然产物红海海绵素A或红海海绵素B的类似物。本发明还涉及包含这类化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及预防或治疗与肌动蛋白聚合相关的疾病和病症。在本发明的一个实施方式中，该方法治疗升高的眼内压，如原发性开角型青光眼。
该方法包括给予对象治疗有效量的化学式I或II的细胞骨架活性化合物，其中，所述有效量是能，如通过抑制肌动蛋白聚合有效改变肌动蛋白细胞骨架的量。
发明详述 本发明的发明人发现，为细胞骨架活性剂的化合物能够通过例如抑制肌动蛋白聚合来修饰肌动蛋白细胞骨架。本文所述的化合物与天然产物红海海绵素A和B有关。这些化合物所具有的结构简单性使得化合物制备的某些方面更切实际，因此，这些化合物实践中可用作治疗剂。本文所述的结构修饰提供了具有治疗效用的新的类似物。
定义 除非另外指出，下面的术语存在时通常定义为以下，但不限于以下 卤代取代基取自氟、氯、溴和碘。
烷基包含1-12个碳原子，为直链或支链，更优选包含1-8个碳原子，最优选包含1-6个碳原子。
亚烷基链包含2-20个碳原子，有两个与其所属分子相连的点，为直链或支链，可包含一个或多个双键和/或三键，更优选包含4-18个原子，最优选包含6-14个原子。
烯基包含1-12个碳原子，为直链或支链，包含至少一个双键，但可包含一个以上的双键。
炔基包含1-12个碳原子，为直链或支链，包含至少一个三键，但可以包含一个以上的三键，还包含一个或多个双键部分。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中的烷基按照上面定义，包括任选取代的烷基，也按照上面定义。
“芳基”指包含6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，该基团具有单环(如，苯基)或多稠环(如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。
“芳烷基”指芳基-烷基-基团，优选在烷基部分包含1-6个碳原子，在芳基部分包含6-10个碳原子。这种芳烷基的例子有苄基、苯乙基等。
“芳基烯基”指芳基-烯基-基团，优选在烯基部分包含1-6个碳原子，在芳基部分包含6-10个碳原子。
“芳基炔基”指芳基-炔基-基团，优选在炔基部分包含1-6个碳原子，在芳基部分包含6-10个碳原子。
“芳氧基”指芳基-O-基团，其中的芳基按照上面定义，任选包含取代的芳基，也如上面定义。
“环烷基”指包含3-12个碳原子的环烷基，具有单环或多稠环，它们可以任选被1-3个烷基取代。这种环烷基包括，例如，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多稠环如金刚烷基等。
“环烯基”指包含4-12个碳原子的环烯基，具有单环或多稠环和至少一个内部不饱和点，可以任选被1-3个烷基取代。合适的环烯基的例子包括，例如，环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
“环烷基烷基”指环烷基-烷基-基团，优选烷基部分包含1-6个碳原子，环烷基部分包含6-10个碳原子。这种环烷基烷基的例子有，环丙基甲基、环己基乙基等。
“杂芳基”指单价芳族碳环基团，包含1-10个碳原子和1-4个在环上的选自氧、氮和硫的杂原子。这种杂芳基可以有单环(如，吡啶基或呋喃基)或多环(如，中氮茚基或苯并噻吩基)。
“杂芳烷基”指杂芳基-烷基-基团，优选烷基部分包含1-6个碳原子，杂芳基部分包含6-10个碳原子。这种芳基烷基的例子是吡啶基甲基等。
“杂芳基烯基”指杂芳基-烯基-基团，优选烯基部分包含1-6个碳原子，杂芳基部分包含6-10个碳原子。
“杂芳基炔基”指杂芳基-炔基-基团，优选炔基部分包含1-6个碳原子，杂芳基部分包含6-10个碳原子。
“杂环”指有单环或多稠环的饱和或不饱和基团，包含1-8个碳原子和1-4个在环上的选自氮、硫或氧的杂原子。这种杂环基团可以有单环(如，哌啶基或四氢呋喃基)或多稠环(如，二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基或奎宁环基)。优选的杂环包括哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。
杂环和杂芳基的例子包括但不限于以下呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氢吲哚等。
前面基团中被氢占据的位点还可以被取代基取代，所述取代基例如但不限于以下羟基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、取代的烷基、硫代、硫代烷基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺基(carboxamido)、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、芳基、取代的芳基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基、取代的环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和杂环；优选的杂原子是氧、氮和硫。应理解，这些取代基上存在打开价(open valence)时，它们还可以被烷基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基取代，当存在多个这种打开价时，这些基团可以通过与新的杂原子，优选氧、氮或硫形成一个或多个键，连接形成一个环。还应理解，可以进行上述取代，只要用这些取代基取代氢没有在本发明的分子中引入不能接受的不稳定性，否则就是化学上合理的。
药学上可接受的盐是保留了母体化合物的生物活性并且不会提供不希望的毒物学效应的盐。药学上可接受的盐的形式包括源自酸加成或碱加成的不同盐的各种多晶以及无定形形式。酸加成盐可以用无机或有机酸形成。这类酸的说明性但非限制性的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、己二酸、乳酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或有机反离子形成，包括但不限于以下碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如镁或钙盐；和铵或四烷基铵盐，即NX4+(其中X是C1-4)。
互变体是以一种或多种称作互变异构形式的化合物，通过该化合物中一个或多个氢原子的迁移并伴随相邻双键的重排，互变体可以互变。这些互变异构形式相互之间存在平衡，平衡点取决于化合物物理状态的确切特性。应理解，在可能有多种互变异构形式的情况下，本发明涉及所有可能的互变异构形式。
溶剂合物是加成配合物，其中，通式I或II的化合物与药学上可接受的助溶剂以特定的比例结合。助溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二噁烷和二乙醚。水合物是其中的助溶剂是水的溶剂合物。应理解，对通式I和II化合物的定义包括了所有可能的任何比例的具有所述活性的水合物和溶剂合物。
新化合物 用于本发明的细胞骨架活性化合物包括通式I和II的化合物，和/或其互变体，和/或是药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物，和/或其水合物。
按照通式I和II的化合物可以以几种非对映异构体形式存在。不具体列举时，通式I和II的一般结构包括这种物质的所有非对映异构体形式。通式I和II还包括这些通式的化合物的混合物，包括任何比例的对映体、非对映异构体和/或其它异构体的混合物。
A.通式I 通式I的化合物如下 式I
式中 X1＝S、O、NR3或CR4R5； Y1＝S、O或NR6； Y2＝S、O或NR7； Z1＝S、O、NR8或不存在； Q1和Q2独立地是O或S； A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选取代； n＝1、2或3； R1-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代； 虚线表示在含虚线的环中允许的不饱和度； 第一个条件是，当Z1＝S或O时；R2不是H； 第二个条件是，当n是1时，X1是S，Y1是NR6，Y2是O，Z1不存在，Q1和Q2是O，并且，如果R2是选自下组中的一个 甲基、

(Z)-5-乙酰氧基2-甲基戊-1-烯-1-基、或

(Z)-5-羟基-2-甲基戊-1-烯-1-基； 则，R1不是3-单甲基-取代的烷基，或R1不选自以下组
(S，4Z，6E，10Z)-11-甲氧基羰基-3，10-二甲基十一碳-4，6，10-三烯-1-基、
(S，Z)-6-乙酰氧基-3-甲基己-4-烯-1-基、
(S，Z)-6-羟基-3-甲基己-4-烯-1-基，或
(S)-4-乙酰氧基3-甲基丁基； 这些结构中，用箭头表示的键标出基团R1或R2与分子的其余部分相连的位点。
在通式I的一个实施方式中，A1和A2都是氢，含X1的环被完全饱和，以下式Ia进行描述。
式Ia
式Ia其余部分的取代基按照上面对通式I定义。
在通式I和Ia中，X1优选是S、O或NR3，更优选是S，Y1优选是NR6，更优选为NH，Y2优选是O或NR7，更优选是O，Z1优选为不存在，Q1和Q2优选是O，n优选是1或2，更优选是1，R1和R2优选是烯基、环烯基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳烷基和杂芳基烯基，其中，R1和R2都独立地有2-16个原子，都能任选被取代，R1和R2更优选是烯基、环烯基、芳基、芳基烯基、杂芳基和杂芳基烯基，其中R1和R2都独立地有4-12个原子，都能优选被取代。
优选的通式I和Ia的化合物是通式中按照下面定义的化合物 X1＝S、O或NR3； Y1＝NR6； Y2＝O或NR7； Z1＝不存在； Q1和Q2是O； A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代； n＝1或2； R1和R2独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代；和 R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环烷基烷基； 具有如上所述的第二个条件。
更优选的通式I和Ia的化合物是通式中按照下面定义的化合物 X1＝S； Y1＝NH； Y2＝O或NR7； Z1＝不存在； Q1和Q2是O； A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代； n＝1； R1和R2独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代；和 R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环烷基烷基； 具有如上所述的第二个条件。
在本发明的一个实施方式中，通式I和Ia的化合物是通式中按照下面定义的化合物 X1＝S、O、NR3或CR4R5； Y1＝S、O或NR6； Y2＝S、O或NR7； Z1＝S、O、NR8或不存在； Q1和Q2独立地是O或S； A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代； n＝1、2或3； R1-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代； 虚线表示在含虚线的环中允许的不饱和； 第一个条件是，当Z1＝S或O，R2不是H； 第二个条件是，当n＝1，X1是S，Y1是NR6，Y2是O，Z1不存在，Q1是O，Q2是O， 且在R1是任选取代的烷基或烯基并且从与吡喃环的连接点以CH2CH2开始时，则R1是以下基团
式中，以箭头表示的键标出基团R1与该分子其余部分的连接点， 其中，R9-R10独立地是H、卤代、烷基或烯基，可任选被取代，R11是H、卤代、烷基，烯基或-W-R12，可任选被取代，当 W＝O、S、SO、SO2、NH或N-烷基，和 R12是H，烷基或烯基时， 条件是如果R9是H和R10是甲基，则R11是H、卤代或-W-R12。
通式I和Ia的具体化合物的说明示于以下化合物1-7。在这些结构中，为了简化，图中省略了氢。所示的互变体代表所有可能的互变体。示出的结构是表示优选的立体化学；当这些化合物中可能产生非对映异构体时，所示结构表示单独的任何可能的非对映异构体或者非对映异构体的任何比例的混合物。
化合物1
3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷(oxothiazolidin)-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯 化合物1a
(Z)-N-((2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢2H-吡喃-4-基)-3-甲基庚-2，6-二烯酰胺(dienamide) 化合物2
3-甲基庚-2-烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-戊基-四氢-2H-吡喃-4-基)酯 化合物3
3-甲基丁-2-烯酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 化合物4
苯甲酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 化合物4a
4-甲氧基苯甲酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 化合物4b
4-(甲基磺酰基)苯甲酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 化合物5
3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基)酯 化合物6
3-甲基丁-2-烯酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基酯 化合物7
苯甲酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基酯 化合物7a
苯甲酸(2R，4R，6R)-6-乙基-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 B.通式II 通式II的化合物如下 通式II
式中 Ra是链长度为4-15个原子的亚烷基链，其中，亚烷基链上的碳原子任选被1-3个O、S或N原子取代，所述亚烷基链任选含有1-4个不饱和度，1-2个环烷基，1-2个芳基，1-2个杂芳基或1-2个杂环，并任选被取代； X1＝S、O、NR3或CR4R5； Y1＝S、O或NR6； Y2＝S、O或NR7； Z1＝S、O、NR8或不存在； Q1和Q2独立地是O或S； A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代； n＝1、2或3； R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代； 虚线表示在含虚线的环中允许的不饱和度； 条件是，当n为1，X1为S，Y1为NR6，Y2为O，Z1不存在，且Q1和Q2为O时，则或Ra不是3-单甲基-取代的，如从连接于Z1远侧的点计；或Ra不选自以下组基团
(S，1Z，5Z)-2，7-二甲基壬-1，5-二烯-1，9-二基，
(S，1Z，5E，7Z)-2，9-二甲基十一碳-1，5，7-三烯-1，11-二基，
(S，1Z，7Z)-2，9-二甲基十一碳-1，7-二烯-1，11-二基，或
(S，1Z，7Z)-2，9-二甲基-5，6-环氧十一碳-1，7-二烯-1，11-二基； 这些结构中，当箭头表示的最右侧的键标注出将通式II中Ra与Z1相连的点，箭头表示的最左侧的键标注出Ra与吡喃环相连的点。
通式II的一个实施方式中，A1和A2都是氢，含X1的环完全饱和，以下式IIa表示。
式IIa
式IIa其余部分的取代基按照对式II定义。
在通式II和IIa中，在Ra的描述中，术语“任选含有环烷基、芳基、杂芳基或杂环”表示用环烷基、芳基、杂芳基或杂环取代Ra中的任一碳-碳键。这种取代的例子包括但不限于用1，2-环戊基、1，3-环戊基、1，2-环己基，1，3-环己基、1，4-环己基、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、2，3-吡啶基、2，4-吡啶基、3，5-吡啶基和2，3-四氢呋喃基取代碳-碳单键、双键或三键。
通式II和IIa中，X1优选是S、O或NR3，更优选是S，Y1优选是NR6，更优选是NH，Y2优选是O或NR7，更优选是O，优选Z1不存在，Q1和Q2优选是O，n优选是1或2，更优选是1，Ra优选是链长度为6-13个原子的亚烷基链，其中亚烷基链上的碳原子任选被1个O、S或N原子取代，该亚烷基链任选含有1-3个不饱和度，并任选被取代，更优选Ra是链长为8-11个原子的亚烷基链，其中该亚烷基链任选含有1-3个不饱和度，并任选被取代。
优选的通式II和IIa的化合物是符合以下条件的化合物，通式中 Ra是链长为6-13个原子的亚烷基链，其中，亚烷基链上的碳原子任选被1个O、S或N原子取代，该亚烷基链任选含有1-3个不饱和度，并任选被取代； X1＝S、O或NR3； Y1＝NR6； Y2＝O或NR7； Z1＝不存在； Q1和Q2是O； A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代； n＝1或2；和 R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环烷基烷基； 具有和上面所述相同的条件。
更优选的通式II和IIa的化合物是 Ra是链长为8-11个碳原子的亚烷基链，其中，亚烷基链任选含有1-3个不饱和度，并任选被取代； X1＝S； Y1＝NH； Y2＝O或NR7； Z1＝不存在； Q1和Q2是O； A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代； n＝1； R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环烷基烷基； 具有和上面所述相同的条件。
在本发明的一个实施方式中，通式II和IIa的化合物是通式中按照下面定义的化合物 X1＝S、O、NR3或CR4R5； Y1＝S、O或NR6； Y2＝S、O或NR7； Z1＝不存在； Q1和Q2独立地是O或S； A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代； n＝1、2或3； R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代； Ra是 (CH2)m1-(CR9R10)-(CH2)m2-V1-(CH2)m3-V2 式中 m1、m2和m3独立地是0-5，包括端点，且m1+m2+m3为2-14，包括端点； R9和R10独立地是H、卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂环或-W-R12，可任选被取代； W＝O、S、SO、SO2、NH、N-烷基、N-环烷基、N-芳基或N-杂芳基； R12是H、烷基、烯基、环烷基、芳基或杂芳基； V1是NR13、O、S、SO、SO2、顺-C(R13)＝C(R14)-、反-C(R13)＝C(R14)-、-C-(三键)-C-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-N(R13)C(＝O)-、-C(＝O)N(R13)-、-N(R13)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(R13)-、-N(R13)SO2-、-SO2N(R13)-、-N(R13)C(＝O)N(R14)-、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环或不存在； V2是NR13、O、顺-C(R13)＝C(R14)-、反-C(R13)＝C(R14)-、-C-(三键)-C-、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环或不存在； R13和R14独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基或杂环，可任选被取代； 条件是，当m1是2，m2是0，m3为2，V1是顺-CH＝CH-，V2是-C(Me)＝CH-，R9是H，R10是烷基， 则，R10有至少2个碳原子(如，C2-C10烷基，优选C2-C6烷基)。
在上面的实施方式中，X1优选是S、O或NR3，更优选是S，Y1优选是NR6，更优选是NH，Y2优选是O或NR7，更优选是O，Q1和Q2优选是O，n优选是1或2，更优选是1， 优选R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基，可任选被取代，更优选R3-R8是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环烷基烷基，可任选被取代； m1、m2和m3优选是0-4，包括端点，更优选m1、m2和m3是0-3，包括端点； 优选R9和R10独立地是H、卤代、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-W-R12，可任选被取代，更优选R9和R10是H、卤代、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，可任选被取代； 优选W＝O、S、NH、N-烷基、N-环烷基、N-芳基或N-杂芳基，更优选W＝O、S、NH、N-烷基或N-环烷基； R12优选是H、烷基、烯基、环烷基、芳基或杂芳基，更优选R12是H、烷基、环烷基或芳基； V1优选是NR13、O、S、顺-C(R13)＝C(R14)-、反-C(R13)＝C(R14)-、N(R13)C(＝O)-、-C(＝O)N(R13)-、-N(R13)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(R13)-、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环或不存在，更优选V1是O、S、顺-C(R13)＝C(R14)-、反-C(R13)＝C(R14)-、环烷基、芳基或不存在； V2优选是NR13、顺-C(R13)＝C(R14)-、反-C(R13)＝C(R14)-、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或不存在，更优选V2是顺-C(R13)＝C(R14)-、反-C(R13)＝C(R14)-、环烯基或芳基； R13和R14优选是H、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳烷基或杂芳基烯基，可任选被取代，更优选R13和R14是H、烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，可任选被取代。
在本发明的一个实施方式中，通式II和IIa的化合物是通式中按照下面定义的化合物 Ra是链长为4-15个原子的亚烷基链，其中，该亚烷基链上的碳原子任选被1-3个O、S或N原子取代，该亚烷基链任选含有1-4个不饱和度，1-2个环烷基，1-2个芳基，1-2个杂芳基或1-2个杂环，并任选被取代； X1＝S、O、NR3或CR4R5； Y1＝S、O或NR6； Y2＝S、O或NR7； Z1＝S、O、NR8或不存在； Q1和Q2独立地是O或S； A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代； n＝1、2或3； R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代； 虚线表示在含虚线的环中允许的不饱和度； 条件是，当n为1，X1是S，Y1是NR6，Y2是O，Z1不存在，Q1为O，Q2为O， 并且在Ra的链长为9个碳或11个碳，并且从与吡喃环的连接点以CH2CH2开始，并且不含芳基或杂芳基的情况，则Ra是 则Ra是以下基团
式中Rb是链长为C6-C8的亚烷基链，任选含有1-4个不饱和度，任选含有环烷基环并任选被取代，R9和R10独立地是H、卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂环或-W-R12，可任选被取代，其中 W＝O、S、SO、SO2、NH、N-烷基、N-环烷基、N-芳基或N-杂芳基，和 R12是H、烷基、烯基、环烷基、芳基或杂芳基， 使得如果R9是H和R10是烷基，则R10有至少2个碳原子(如，C2-C10烷基，优选C2-C6烷基)； 这些结构中，当箭头表示的最右侧的键标出将通式II中Ra与Z1相连的点，箭头表示的最左侧的键标注出Ra与吡喃环相连的点。
通式II的具体化合物的说明示于以下化合物8-27。在下面的结构中，为了简化，图中省略了氢。所示的互变体代表所有可能的互变体。示出的结构是表示优选的立体化学；当这些化合物中可能产生非对映异构体时，所示结构表示单独的任何可能的非对映异构体或者非对映异构体的任何比例的混合物。
化合物8
(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-羟基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物8a
(R)-4-((1R，4Z，8E，13R，15R)-15-羟基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物8b
(R)-4-((1R，4Z，8E，10S，13R，15R)-15-羟基-5，10-二甲基3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物8c
(1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-羟基-5-甲基-15-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-14-氧杂-2-氮杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-3-酮 化合物8d
(1R，13R，15R，Z)-15-羟基-15-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-4，14-二氧杂-2-氮杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-3-酮 化合物9
(R)-4-((1R，4Z，8E，10Z，15R，17R)-17-羟基-5-甲基-3-氧代-2，16-二氧杂-二环[13.3.1]十九碳-4，8，10-三烯-17-基)噻唑烷-2-酮 化合物10
(R)-4-((1R，13R，15R，Z)-15-羟基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4-烯-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物10a
(R)-4-((1R，13R，15R，Z)-15-羟基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物10b
(R)-4-((1R，13R，15R)-15-羟基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七烷-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物10c
(R)-4-((1R，14R，16R，E)-16-羟基-3-氧代-2，15-二氧杂-二环[12.3.1]十八碳-9-烯-1 6-基)噻唑烷-2-酮 化合物10d
(R)-4-((1R，14R，16R)-16-羟基-3-氧代-2，15-二氧杂-二环[12.3.1]十八烷-16-基)噻唑烷-2-酮 化合物11
(R)-4-((1R，15R，17R，Z)-17-羟基-5-甲基-3-氧代-2，16-二氧杂-二环[13.3.1]十九碳-4-烯-17-基)噻唑烷-2-酮 化合物12
(S)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-羟基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噁唑烷-2-酮 化合物13
(S)-4-((1R，4Z，8Z，10S，13R，15R)-15-羟基-5，10-二甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-1，3-噻嗪烷(thiazinan)-2-酮 化合物14
4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-羟基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-1-甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮 化合物15
(R)-4-((1R，4Z，8Z，10S，13R，15R)-5-乙基-15-羟基-10-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物16
(R)-4-((1R，4Z，8Z，10S，13R，15R)-15-羟基-4，5，10-三甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物17
(R)-4-((1R，11Z，13S，16R，18R)-18-羟基-13-甲基-3-氧代-2，17-二氧杂三环[14.3.1.04，8]二十碳-4(8)，11-二烯-18-基)噻唑烷-2-酮 化合物18
(R)-4-((1R，12Z，14S，17R，19R)-19-羟基-14-甲基-3-氧代-2，18-二氧杂三环[15.3.1.04，9]二十一碳-4，6，8，12-四烯-19-基)噻唑烷-2-酮 化合物19
(R)-4-((1R，10Z，15R，17R)-17-羟基-3-氧代-2，16-二氧杂三环[13.3.1.14，8]二十碳-4(20)，5，7，10-四烯-17-基)噻唑烷-2-酮 化合物20
(R)-4-((1R，4Z，8Z，10S，13R，15R)-10-乙基-15-羟基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物21
(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-羟基-5，10，10-三甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物22
(R)-4-((1R，4S，13Z，17R，19R)-19-羟基-4，13-二甲基-15-氧代-16，20-二氧杂三环[15.3.1.05，10]二十一碳-5，7，9，13-四烯-19-基)噻唑烷-2-酮 化合物23
(R)-4-((1R，4S，12Z，16R，18R)-18-羟基-4，12-二甲基-14-氧代-15，19-二氧杂-6-硫杂三环(thiatricyclo)[14.3.1.05，9]二十碳-5(9)，7，12-三烯-18-基)噻唑烷-2-酮 化合物24
(R)-4-((1R，15E，19R，21R)-21-羟基-15-甲基-17-氧代-18，22-二氧杂-8-氮杂三环[17.3.1.05，10]二十三碳-5，7，9，15-四烯-21-基)噻唑烷-2-酮 化合物25
(1R，13R，15R)-8-乙酰基-15-羟基-15-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-2，14-二氧杂-8-氮杂-二环[11.3.1]十七烷-3-酮 化合物26
(R)-4-((1R，10S，13R，15R)-15-羟基-10-甲基-3-氧代-2，8，14-三氧杂-二环[11.3.1]十七烷-15-基)噻唑烷-2-酮 化合物27
(R)-4-((1R，13R，15R)-15-羟基-3-氧代-2，14-二氧杂-9-硫杂-二环[11.3.1]十七烷-15-基)噻唑烷-2-酮 通式I和II的化合物制备 本发明还涉及制备通式I和II化合物的方法。制备通式I和II化合物的常规方法在流程1和2中描述。本领域的技术人员会认可改变起始材料和采用另外的步骤来制备化合物都包含在本发明范围之内。在某些情况，为获得上述某些变换需要对特定的反应官能团进行保护。一般而言，对这些保护基团的需求以及为连接和除去这些基团所需的条件对有机合成领域的技术人员而言是显而易见的。
本领域的技术人员会认可能用来制备非毒性的药学上可接受的前药，例如本发明化合物中的酰基化前药的各种合成方法。
流程1
通式I所示物质的制备示于流程1。在此方案中，具有手性辅助基团(chiralauxiliary)的酰基化合物(1.1)与醛进行羟醛缩合反应，产生羟醛产物(1.2)。该羟醛缩合可以采用烯醇化钛条件进行；或者，可以采用其它羟醛条件如烯醇化锂或硼或者Mukaiyama羟醛条件。这种羟醛反应提供立体异构体，这些异构体可以在此阶段进行分离。该羟醛产物受到通常是酸不稳定的保护基团如甲硅烷基保护基的保护，产生受保护的羟醛(1.3)。这种受保护的化合物通常用氢化二异丁基铝(DIBAL-H)进行还原，提供醛(1.4)。受保护的杂环酮1.5可以采用类似于Smith等报道的方法(A.B.Smith III等，J.Am.Chem.Soc.1992，114，2995-3007)制备，或者更优选采用以下方法制备，即，保护基“Pg”按缩合-还原的两步骤顺序引入，随后环化形成杂环和酮部分的细节，如下面实施例1至5中所述。醛1.4与杂环酮1.5在羟醛条件如烯醇化钛、烯醇化锂或烯醇化硼的条件下或者Mukaiyama羟醛条件下进行羟醛反应，形成羟醛产物(1.6)。这种羟醛反应可产生非对映异构体产物，它们可以在该合成阶段或者在以后进行分离。保护基“Pg”的去除通常采用温和酸进行处理，提供脱保护的物质(1.7)，如半酮缩醇。在某些条件下，保护基团在其本身反应或其构成期间直接在羟醛反应中除去。通过用醇和酸，典型的是磺酸，任选在助溶剂存在下，这种物质以，典型的是甲基缩酮的缩酮(1.8)受到保护。化合物1.7和1.8在某些情况提供便于分离立体异构体的点。醇1.8通过以下方式转化为酯(1.9)，或用如羧酸和适当的活化剂如碳二亚胺或羰基二咪唑进行直接酰基化，或通过用酰基卤进行酰基，或如通过Mitsunobu反应或通过制备活性离去基团如磺酸酯并用适当的羧酸亲核的活化形式的置换的转化法。酯1.9最后脱保护，提供化合物1.10，即通式I所述的物质的一个例子。由此可知，采用已知方法 对这种合成方案的改进能够制备通式I范围内的其它化合物。
流程2
通式II所示物质的制备示于流程2。在此流程中，通式2.1的化合物采用路程1中所述的方法制备。该化合物中，取代基“Rx”和“Ry”是具有特定官能团的取代基，所述官能团能进行大环化反应，产生环中结合有新形成的取代基“Ra”的新大环(2.2)。这种情况，合适的大环化反应包括，例如成环的置换反应、烯化、内酯化、内酰胺化、醚化和胺化(amination)反应。大环化合物脱保护，形成化合物2.3，在通式II所示的物质的一个例子。另一种方法中通式2.4的化合物也可以采用方案1中所述的方法制备，详细描述了这种化合物采用上面对大环化所述相同的反应来产生非大环前体(2.5)。然后，从2.5除去保护基“Pg”，形成的产物进行环化，例如采用大环化反应，形成化合物2.2，该化合物按前面所述进行脱保护。由此可知，采用已知方法对这种合成流程的改进能够制备通式II范围内的其它化合物。
药物组合物和用途 本发明提供新的药物组合物。该药物组合物是包含药学上可接受的载体和一种或多种通式I和II的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物和/或水合物的药学上可接受的制剂。药学上可接受的载体由本领域的技术人员采用常规标准进行选择。药学上可接受的载体包括但不限于盐水和电解质水溶液、水聚醚如聚乙二醇、聚乙烯类如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、纤维素衍生物如甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素、石油衍生物为矿物油和白矿脂、动物脂肪如羊毛脂、丙烯酸的聚合物如羧酸聚亚甲基凝胶、植物脂肪如花生油和多糖类如右旋糖苷，以及葡糖胺基聚糖(glycosaminoglycan)如透明质酸钠以及盐类如氯化钠和氯化钾。
本发明的一个实施方式中，组合物配制为局部眼用悬浮液或溶液，其pH约为4-9，优选5-8。这些制剂中本发明化合物的含量一般至少为0.001或0.005重量％，例如，0.001-5重量％，优选约0.01-约2重量％，最优选约0.03-约1重量％。对局部给药，将一滴或多滴制剂递送到眼睛表面，根据熟练临床医生的常规医嘱，每日一次至四次，将一滴或多滴制剂滴加到眼睛表面。
本发明的一个实施方式中，组合物配制成包含0.001-2％w/v的至少一种通式I或II的化合物和维持200-400mOsm/kG张度的张度剂的含水药物制剂，制剂的pH为4-8，制剂不含明显量的二甲基亚砜。本文中“明显量”指大于0.1％，较好大于0.01％，更好大于0.001％。本发明的含水药物制剂的DMSO含量不大于0.1％，较好不大于0.01％，更好不大于0.001％v/v。在优选的实施方式中，本发明的含水药物制剂不含任何二甲基亚砜。
在一个实施方式中，含水药物制剂包含0.001-2％w/v的至少一种通式I或II的化合物、1-100mM适合保持pH为4-6的缓冲剂、0.01-2％表面活性剂和保持张度为200-400mOsm/kG的张度剂。优选的缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。优选的张度剂是甘露醇和葡萄糖。
在另一个实施方式中，含水药物制剂包含0.001-2％w/v的至少一种通式I或II的化合物、5-10％乙醇和保持张度为200-400mOsm/kG的张度剂。该制剂任选包含1-100mM保持pH为4-8的缓冲剂。
在又一个实施方式中，含水药物制剂包含0.001-2％w/v的至少一种通式I或II的化合物、1-10％聚丙二醇、0.02-0.25％polaxamer、0.1-1％聚山梨醇酯和保持张度为200-400mOsm/kG的张度剂，该制剂的pH为4-8。
在另一个实施方式中，含水药物制剂包含0.001-2％w/v的至少一种通式I或II的化合物、环糊精、0.01-0.5％防腐剂和保持张度为200-400mOsm/kG的张度剂，该制剂的pH为4-8。
青光眼是一种会导致不可逆视力缺损的眼科疾病。开角型青光眼的特征是对从眼排出的流体(眼房水)异常的高阻力。小梁网的细胞之间的粘连是对流动阻力的主要决定因素。本发明的化合物一般引起细胞粘连的短暂药理学扰动，主要是通过破坏相关细胞骨架结构或调节它们与膜的相互作用。对这些粘连的扰动降低了小梁网对立体流动的阻力，因而以治疗有效的方式降低了眼内压。
本发明的化合物能用来调节小梁切除术后的伤口愈合。该化合物对角膜内皮细胞的毒性一般小于抗代谢物，如5-氟尿嘧啶或丝裂霉素C。该化合物抑制肌动球蛋白驱动的收缩性，导致肌动蛋白微丝系统退化并干扰其膜的支抗，减弱细胞-细胞外基质的粘连。这些性质抑制了伤口愈合，因而降低水泡在外科手术后的破坏。
血管发生的特征是由预先存在的脉管形成了新的脉管系统，并在生理学过程如胚胎发生、伤口愈合和女性生殖功能方面以及病理生理事件包括癌、风湿性关节炎和糖尿病视网膜病方面发挥中心作用。肿瘤生长和转移都关键地取决于血管发生。血管发生是一个多步骤过程，涉及迁移中的内皮细胞(EC)的细胞骨架，以及屏障的稳定。申请人相信细胞骨架和细胞凋亡之间的相互作用发生在细胞内的通道，通过该通道形成血管原性管。本发明的化合物能用于抑制血管发生并且能治疗肿瘤。
抗有丝分裂的药物会明显干扰抗利尿药的反应，明显表明细胞骨架的完整性对这种功能是必需的。细胞骨架对上皮细胞运送的这种控制作用是含颗粒聚集体的水通道中易位和颗粒聚集体递送到顶膜的必需步骤。肌动蛋白细胞骨架的控制对调节流体运送很重要。取决于重量克分子浓度的细胞骨架重组和特异性弹性蛋白的表达是髓细胞适合于渗透应力所涉及的调节系统的重要组分。本发明的化合物能用于指导上皮细胞功能并调节流体运送。
本发明提供一种降低眼内压的方法，治疗青光眼的方法，抑制小梁切除术后伤口愈合的方法，抑制血管发生的方法，治疗癌症的方法，以及调整上皮细胞功能并调节立体传输的方法。所述方法包括给予需要治疗的对象一种药物组合物的步骤，所述药物组合物包含通式I或II的化合物，给予的药物组合物量为能有效改变肌动蛋白的细胞骨架，如通过抑制肌动蛋白的聚合的量。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物以眼用制剂的形式局部给予眼睛(如，局部、##intracamerally或通过植入物)。本发明的化合物可以与眼科可接受的防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透促进剂、缓冲剂、氯化钠和水混合，形成水性或油性的无菌悬浮液或溶液，形成本发明的组合物。
本文揭示的活性化合物可以采用任何合适的方法给予患者的眼睛，但是优选通过将活性化合物的液体或凝胶以滴剂、喷雾或凝胶的形式给予。或者，活性化合物可以通过脂质体施用于眼睛。此外，活性化合物可通过泵-导管系统注入泪膜(tear film)。本发明的另一个实施方式涉及包含在连续释放或选择释放的装置内的活性化合物，例如，在膜中，例如但不限于OcusertTM System(Alza Corp.，Palo Alto，CA)。其它的实施方式中，活性化合物可以包含、负载或固定在隐形镜片上，所述隐形镜片放置在眼睛上。本发明的另一个实施方式涉及包含在药签或海绵上，可施用于眼睛表面的活性化合物。本发明的另一个实施方式涉及包含在液体喷剂内的活性化合物，该喷剂可以施用于眼睛表面。本发明的另一个实施方式涉及将活性化合物直接喷射到泪腺组织中或眼睛表面上。
本发明的化合物除了局部施用于眼睛外，当本发明的化合物用于抑制血管发生、治疗癌症的方法或调整上皮细胞功能和调节流体传输的方法时，所述化合物可采用技术人员已知的任何方法系统地给予。
通过本领域技术人员已知的方式和途径，本发明的化合物还可以用于治疗哮喘、COPD、肺气肿、膀胱功能障碍和高血压，本发明化合物可以进一步应用于化妆品领域，以减少皱纹，用于保存血小板领域和用于血管痉挛和平滑肌痉挛。
由下面的实施例进一步说明本发明，但是这些实施例不会将本发明的范围限于所述的具体过程。
实施例 实施例1
(4R)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-甲酸(carboxylic acid) 一个22L三颈圆底烧瓶装备有内部温度探针和机械搅拌器，在该烧瓶中加入一水合盐酸L-半胱氨酸(500.0g，2.85mol)、乙酸钠(260.0g，3.17mol)和水(4L)。搅拌该混合物直到所有L-半胱氨酸溶解。制备4-甲氧基苯甲醛(426.0g，3.13mol)的乙醇(3.5L)溶液，将该溶液滴加到反应中，使内部反应温度保持低于30℃。在添加4-甲氧基苯甲醛溶液期间进行反应，从透明溶液到稠的白色浆料。30分钟后，将乙醇(3.5L)加入反应物中，浆料增稠，持续搅拌1小时，然后，过滤分离固体，该固体用另外的乙醇洗涤。固体在50℃的真空炉内干燥48小时，获得标题化合物(610g，90％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ 3.16-3.00(m，2H)，3.37-3.23(m，2H)，3.71(s，3H)，3.73(s，3H)，3.84(dd，J＝7.6，7.1Hz，1H)，4.23(dd，J＝6.7，4.4Hz，1H)，5.42(s，1H)，5.56(s，1H)，6.93-6.83(m，4H)，7.41-7.31(m，4H)。
实施例2
(R)-3-巯基-2-(4-甲氧基苄基氨基)丙酸 一个22L三颈圆底烧瓶装备有内部温度探针和机械搅拌器，在该烧瓶中加入硼氢化钠(221.3g，5.85mol)。加入氢氧化钠水溶液(1.75L，0.25M)，搅拌该混合物直到均匀。该溶液冷却至0-5℃。将实施例1的标题化合物(350.0g，1.46mol)溶解在K2CO3水溶液(2.1L，0.62M)中。在搅拌条件下1小时内将该溶液加入到硼氢化钠溶液中。添加期间反应温度保持低于30℃。再搅拌反应物1小时，此时的HPLC分析显示没有残留起始物质。反应冷却至0℃，在温和恒定搅拌下滴加冰乙酸(700mL)(提示反应混合物成为发泡体并挥发气体，如果乙酸添加速度较快，反应混合物可从反应烧瓶溢流)。反应混合物最后的pH为5。过滤收集白色固体，用水和乙醇洗涤，在50℃真空炉内干燥过夜，获得标题化合物(240g，68％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ 2.76(d，J＝5.7Hz，2H)，3.24(dd，J＝5.3，5.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.87(AB，JAB＝13.1Hz，ΔνAB＝18.5Hz，2H)，6.91(d，8.9Hz，2H)，7.32(d，8.9Hz，2H). 实施例3
(R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酸 一个22L三颈圆底烧瓶装备有内部温度探针和机械搅拌器，在该烧瓶中加入实施例2的标题化合物(400.0g，1.66mol)、K2CO3(480.0g，3.47mol)和水(2.8L)。搅拌条件下加热该混合物，直到混合物均匀，然后冷却至室温。以保持内部反应温度低于30℃的速率滴加N，N-羰基二咪唑(400.0g，222.47mol)的乙腈溶液(2.8L)。反应由HPLC监测，当起始物质消失后反应完成(约15分钟)。乙腈通过在40℃和80-100托下加热除去。加入乙酸异丙酯(200mL)，用3M H2SO4调节混合物的pH至2。该双相混合物进行过滤，分离有机相。加入另外的乙酸异丙酯，溶液通过共沸蒸馏进行干燥。反应物体积进一步减小，直到开始形成沉淀物。黄色沉淀物通过过滤分离，于50℃干燥过夜，获得标题化合物(310g，70％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.36-3.28(m，1H)，3.67-3.59(m，1H)，3.71(s，3H)，4.31-4.24(m，1H)，4.52(AB，JAB＝15.5Hz，ΔνAB＝238.4Hz，2H)，6.88(d，8.3Hz，2H)，7.15(d，8.3Hz，2H)。
实施例4
(R)-N-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺 一个22L三颈圆底烧瓶装备有内部温度探针和机械搅拌器，该烧瓶中加入实施例3的标题化合物(310.0g，1.16mol)和乙酸异丙酯(2.4L)。烧瓶用氮气吹扫，冷却至0℃。滴加N-甲基吗啉(130.0g，1.29mol)，使内部反应温度决不升高超过5℃。反应物变得混浊。滴加新戊酰氯(pivaloylchloride)(150.0g，1.24mol)，使内部反应温度决不升高超过5℃。于0℃搅拌反应45分钟。滴加N-甲氧基-甲胺(78.0g，1.28mol)，再次保持内部反应温度低于5℃。反应由HPLC监测，当产物与起始物质的比值为4∶1时(添加胺后约30分钟)反应逐渐进行。然后，混合物用0.1M HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相并通过蒸馏浓缩至最后体积为1.0L。搅拌时开始形成沉淀物。加入250mL正庚烷，剧烈搅拌该混合物。过滤固体，在40℃的真空炉内干燥，获得标题化合物(250g，70％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ3.15(dd，J＝11.0，5.5Hz，1H)，3.21(s，3H)，3.38(s，3H)，3.46(dd，J＝11.0，8.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.40(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，4.49(AB，JAB＝14.4 Hz，ΔνAB＝387.9Hz，2H)，6.86(d，8.9Hz，2H)，7.15(d，8.9Hz，2H)。
实施例5
(R)-4-乙酰基-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 一个干的三颈圆底烧瓶装备有内部温度探针和机械搅拌器，在该烧瓶中加入甲基氯化镁的THF溶液(0.805L，3M)。溶液用氮气吹扫并冷却至0℃。在单独的烧瓶中，将实施例4的标题化合物(250.0g，0.805mol)溶解于无水THF(1.0L)中。将该溶液加入到甲基氯化镁溶液，添加速度保持在使内部反应温度低于5℃。反应由HPLC监测，当起始物质消失时(添加完成后约20分钟)反应完成。将该反应混合物缓慢加入10％柠檬酸溶液(1L)，添加速度保持在使温度低于25℃。混合物用水稀释，THF于70℃(80℃外部)和1个大气压下蒸馏除去。产物用乙酸乙酯萃取，分离有机相，并通过在76℃(外部为95℃)和1个大气压下蒸馏浓缩至最后体积约为800mL。该冷却至室温，加入正庚烷，产生沉淀。该悬浮液搅拌30分钟，过滤分离固体，并在40℃真空炉内干燥过夜，获得标题化合物(170g，80％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.19(s，3H)，3.37(dd，J＝11.8，2.6Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.9，10.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，4.27(AB，JAB＝15.2Hz，ΔνAB＝267.3Hz，2H)，4.48(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，6.88(d，8.9Hz，2H)，7.14(d，8.9Hz，2H)。
实施例6
(R)-3-羟基-1-((R)-4-异丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)辛-7-烯-1-酮 在氮气氛下，将(R)-1-(4-异丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)乙烯酮(11.8g，58.1mmol)的二氯甲烷溶液(380mL)冷却至-78℃，加入四氯化钛(6.37mL，58.1mmol)，搅拌混合物10分钟。加入二异丙基乙胺(10.12mL，58.1mmol)，混合物于-78℃搅拌1小时。加入1M己-5-烯醛(58.1mL，58.1mmol)的二氯甲烷溶液，混合物于-78℃搅拌2小时。该反应通过加入半饱和的NH4Cl(30mL)猝灭，并回热至室温。该混合物用二氯甲烷萃取两次，有机相干燥并蒸发，形成残余物。硅胶上层析提供标题化合物(12.92g，74％)。该过程也可以使用(R)-1-(4-苄基-2-硫代噻唑烷3-基)乙烯酮辅助剂(auxiliary)进行，得到类似的结果。
实施例7
(R)-1-((R)-4-异丙基-2-硫代噻唑烷-3-基)-3-(三乙基甲硅烷氧基)辛-7-烯-1-酮 在氮气氛下，将实施例6的标题化合物(4.27g，14.2mmol)溶解在DMF(28mL)中，加入二异丙基乙胺(4.94mL，28.3mmol)，将混合物冷却至0℃，加入氯化三甲硅烷(2.57mL，14.9mmol)。于0℃搅拌30分钟后，加入另一部分的二异丙基乙胺(1.48mL，8.50mmol)和氯三乙基甲硅烷(0.73mL，4.25mmol)，搅拌该混合物1小时。将混合物倒在10％柠檬酸水溶液中，用1∶9的乙酸乙酯/己烷萃取。有机相干燥并蒸发，残余物通过二氧化硅柱过滤，提供标题化合物(6.08g，100％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.60(q，6H)，0.92(t，9H)，0.96(d，3H)，1.08(d，3H)，1.64(m，4H)，2.04(m，2H)，2.40(sept，1H)，3.04(d，1H)，3.16(dd，1H)，3.40-3.60(m，2H)，4.32(m，1H)，4.92-5.08(m，3H)，5.80(m，1H)。
实施例8
(R)-3-(三乙基甲硅烷氧基)辛-7-烯醛 在氮气氛下，将实施例7的标题化合物(6.08g，14.2mmol)溶解在甲苯(70mL)中，将混合物冷却至-78℃。在10分钟内，加入DIBAL(1M己烷溶液，32mL，32mmol)，混合物于-78℃搅拌30分钟。于0℃，将反应混合物倒在半饱和的酒石酸钠钾溶液上，搅拌3小时。进行相分离，水相用1∶9的乙酸乙酯/己烷萃取两次。合并的有机相干燥并蒸发，残余物用己烷稀释。滤除产生的固体，滤液浓缩，并提供二氧化硅柱过滤，形成标题化合物(3.40g，93％)，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.60(q，J＝8Hz，6H)，0.95(t，J＝8Hz，9H)，1.39-1.47(m，2H)，1.51-1.63(m，2H)，2.05(q，J＝7Hz，2H)，2.52(m，2H)，4.20(quint，J＝6Hz，1H)，4.95-5.04(m，2H)，5.78(m，1H)，9.81(t，J＝2Hz，1H)。
实施例9

和
(R)-4-((2R，4R，6R)-2，4-二羟基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮和(R)-4-((2R，4S，6R)-2，4-二羟基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 氮气氛下，将实施例5的产物(4.98g，18.8mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)冷却至-40℃，加入四氯化钛(2.06mL，18.8mmol)，搅拌混合物5分钟。加入二异丙基乙胺(3.27mL，18.8mmol)，反应于-40℃搅拌5分钟，形成深红色均质溶液。加入实施例8的产物(4.81g，18.8mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，混合物于-40℃搅拌15分钟。反应通过加入饱和的氯化铵水溶液猝灭，回热至室温，有机相干燥并蒸发。残余物在硅胶上的层析得到标题化合物的4R-异构体(1.9g，25％)和4S-异构体(2.3g，30％)。
4R-异构体1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45-1.69(m，5H)，1.77-1.85(m，2H)，2.05-2.15(m，3H)，2.95(br s，1H)，3.30(dd，J＝9,12，1H)，3.38(dd，J＝2,12，1H)，3.60(dd，J＝2,9，1H)，3.79(s，3H)，4.21(m，1H)，4.34(d，J＝14,1H)，4.43(br m，1H)，4.96-5.07(m，2H)，5.07(d，J＝14,1H)，5.49(s，1H)，5.83(m，1H)，6.84(d，J＝9,2H)，7.18(d，J＝9,2H)。
4S-异构体1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(m，1H)，1.46-1.68(m，6H)，2.04-2.16(m，2H)，2.22-2.31(m，1H)，3.31(dd，J＝9,12，1H)，3.39(dd，J＝2,12，1H)，3.54(dd，J＝2,9，1H)，3.81(s，3H)，3.90(m，1H)，4.13(m，1H)，4.28(d，J＝14,1H)，4.99-5.03(m，2H)，5.16(d，J＝14,1H)，5.84(m，1H)，6.86(d，J＝9,2H)，7.18(d，J＝9,2H)。
实施例10
(R)-4-((2R，4S，6R)-2，4-二羟基-6-((S)-3-甲基戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例9所示的方法，改变之处是用(3R，6S)-6-甲基-3-(三乙基甲硅烷氧基)辛-7-烯醛替代(R)-3-(三乙基甲硅烷氧基)辛-7-烯醛，获得标题化合物。
实施例11

和
(R)-4-((2R，4R，6R)-2，4-二羟基-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮和(R)-4-((2R，4S，6R)-2，4-二羟基-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例9所示的方法，改变之处是用(R)-5-苯基-3-(三乙基甲硅烷氧基)戊醛替代(R)-3-(三乙基甲硅烷氧基)辛-7-烯醛，获得标题化合物。
实施例12
(R)-4-((2R，4R，6R)-6-乙基-2，4-二羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例9所示的方法，改变之处是用(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊醛替代(R)-3-(三乙基甲硅烷氧基)辛-7-烯醛，在对甲硅烷基化的羟醛产物的中间体进行酸处理后获得标题化合物。
实施例13
(R)-4-((2R，4S，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 将实施例9的化合物，4S-异构体(606mg，1.49mmol)溶解在甲苯(31.5mL)和甲醇(6.02mL)中，加入催化量的10-樟脑磺酸(105mg)。形成的均质溶液在氮气氛下于室温搅拌3小时。反应用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭，用1∶1的乙酸乙酯/庚烷萃取、干燥和浓缩。残余物在改进上层析获得标题化合物(522mg，83％)，为油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(m，1H)，1.48-1.59(m，4H)，1.61-1.74(m，2H)，2.01(m，1H)，2.12-2.26(m，2H)，3.07(s，3H)，3.23-3.28(m，2H)，3.60(m，1H)，3.81(s，3H)，3.83-3.87(m，1H)，4.04-4.12(m，1H)，4.24(d，J＝14,1H)，5.01-5.15(m，3H)，5.86(m，1H)，6.87(d，J＝9,2H)，7.22(d，J＝9,2H)。
实施例14
(R)-4-((2R，4R，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例13所示的方法，改变之处是用(R)-4-((2R，4R，6R)-2，4-二羟基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((2R，4S，6R)-2，4-二羟基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例15
(R)-4-((2R，4S，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-((S)-3-甲基戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例13所示的方法，改变之处是用(R)-4-((2R，4S，6R)-2，4-二羟基-6-((S)-3-甲基戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((2R，4S，6R)-2，4-二羟基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例16
(R)-4-((2R，4R，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例13所示的方法，改变之处是用(R)-4-((2R，4R，6R)-2，4-二羟基-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((2R，4S，6R)-2，4-二羟基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例17
(R)-4-((2R，4S，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例13所示的方法，改变之处是用(R)-4-((2R，4S，6R)-2，4-二羟基-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((2R，4S，6R)-2，4-二羟基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例18
(R)-4-((2R，4R，6R)-6-乙基-4-羟基-2-甲氧基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例13所示的方法，改变之处是用(R)-4-((2R，4R，6R)-6-乙基-2，4-二羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((2R，4S，6R)-2，4-二羟基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例19
庚-6-烯-2-酸甲酯 在氮气氛下，将烯丙基溴化镁(1M，150mL，150mmol)的乙醚溶液冷却至-10℃，滴加炔丙基氯(5.4mL，75mmol)。于室温搅拌溶液24小时，然后冷却至0℃。滴加氯甲酸甲酯，室温搅拌该溶液4小时。反应通过在0℃小心添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)进行猝灭。有机层用盐水洗涤、干燥和蒸发得残余物。硅胶上层析提供标题化合物(4.5g，44％)，为淡黄色液体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.36(q，J＝7Hz，2H)，2.46(t，J＝7Hz，2H)，3.79(s，3H)，5.08-5.17(m，2H)，5.80-5.92(m，1H)。
实施例20
3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-甲酯 在氮气氛下，将碘化亚铜(I)(12.38g，65mmol)在150mL无水THF中的悬浮液冷却至-20℃，在15分钟内滴加甲基锂(1.6M乙醚溶液，81.5mL，130mmol)。溶液冷却至-78℃，逐步加入4.49g(32.5mmol)实施例19的化合物在15mL无水THF的溶液，保持温度低于-70℃。1小时后，小心加入40mL乙醇，使混合物回热至室温。混合物用乙醚稀释，用饱和NH4Cl水溶液(200mL)、5NNH3(4×250mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥后，大部分溶解蒸发，很多标题化合物(6.8g，100％)，为油状物。该油状物只有很少量的溶剂污染物，足可以用于下一反应。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.92(s，3H)，2.26(q，J＝7Hz，2H)，2.76(t，J＝7Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.98-5.10(m，2H)，5.71(s，1H)，5.80-5.92(m，1H)。
实施例21
(Z)-3-甲基庚-2，6-二烯酸 将实施例20的标题化合物(6.8g，32.5mmol)的THF溶液(150mL)用1NLiOH(100mL)和水(125mL)进行处理，并剧烈搅拌4天。混合物用水稀释，用乙醚洗涤两次。通过加入2N HCl使水相pH为1.5，用乙醚萃取三次。有机萃取液干燥，蒸发溶剂，获得标题化合物(2.57g，56％)，为淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.96(s，3H)，2.27(q，J＝8Hz，2H)，2.77(t，J＝8Hz，2H)，5.02-5.10(m，2H)，5.74(s，1H)，5.80-5.92(m，1H)。
实施例22
三氟甲磺酸(2R，4S，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 在充有氮气并有搅拌棒的50mL干燥烧瓶中加入实施例13的标题化合物(500mg，1.19mmol)、2，6-二甲基吡啶(0.687mL，5.93mmol)和二氯甲烷(15mL)。冷却至低于-11℃后，通过注射器滴加三氟甲磺酸酐(0.399mL，2.37mmol)。形成的均匀溶液在此温度下搅拌30分钟。反应用10％柠檬酸水溶液(4mL)猝灭，用二氯甲烷萃取两次，用Na2SO4干燥，并浓缩。蒸发溶剂后，获得标题化合物，为油状物，该油状物无需任何进一步纯化就可用于下一反应。
实施例23
3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯 在氮气氛下，在100mL干燥烧瓶中加入NaH(60％矿物油中，186mg，4.65mmol)。NaH用戊烷(5mL)洗涤，加入THF(2mL)，反应冷却至0℃。滴加实施例21的标题化合物(651mg，4.65mmol)的THF溶液(3mL)，之后加入15-冠-5(1.41mL，7.12mmol)。反应回热至室温并搅拌10分钟，然后再次冷却至0℃。加入实施例22的标题化合物(1.19mmol，从前面反应获得后直接使用)的THF溶液(2mL，反应与室温搅拌过夜。
反应用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，用1∶1的乙酸乙酯/庚烷萃取，用Na2SO4干燥，并浓缩。残余物在硅胶上，首先用1/4的乙酸乙酯/庚烷，然后用3/97的乙酸乙酯/二氯甲烷层析，获得标题化合物，为油状物(387mg，60％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45-1.96(m，7H)，1.90(d，J＝1,3H)，2.09-2.20(m，3H)，2.21-2.28(m，2H)，2.75(t，J＝8,2H)，3.12(s，3H)，3.21-3.27(m，2H)，3.80-3.89(m，1H)，3.82(s，3H)，3.93(m，1H)，4.28(d，J＝14,1H)，4.96-5.13(m，5H)，5.21(br m，1H)，5.70(s，1H)，5.78-5.93(m，1H)，6.87(d，J＝9,2H)，7.22(d，J＝9,2H)。
实施例24
3-甲基丁-2-烯酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 采用实施例23所示的方法，改变之处是用3-甲基-2-丁烯酸替代(Z)-3-甲基庚-2，6-二烯酸，获得标题化合物。
实施例25
3-甲基壬-2，6，8-三烯酸(2Z，6E)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯 采用实施例23所示的方法，改变之处是用(2Z，6E)-3-甲基壬-2，6，8-三烯酸替代(Z)-3-甲基庚-2，6-二烯酸，获得标题化合物。
实施例26
3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-((S)-3-甲基戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯 采用实施例22所示的方法形成三氟甲磺酸酯(triflate)，改变之处是用(R)-4-((2R，4S，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-((S)-3-甲基戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((2R，4S，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，然后采用实施例23所示的方法进行三氟甲磺酸酯置换，获得标题化合物。
实施例27
3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4 R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基)酯 采用实施例22所示的方法形成三氟甲磺酸酯，改变之处是用(R)-4-((2R，4S，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((2R，4S，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，然后采用实施例23所示的方法进行三氟甲磺酸酯置换，获得标题化合物。
实施例28
3-甲基丁-2-烯酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基酯 采用实施例22所示的方法形成三氟甲磺酸酯，改变之处是用(R)-4-((2R，4S，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((2R，4S，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，然后采用实施例23所示的方法进行三氟甲磺酸酯置换，改变之处是用3-甲基-2-丁烯酸替代(Z)-3-甲基庚-2，6-二烯酸，获得标题化合物。
实施例29
苯甲酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 在氮气氛下，向苯甲酸(31.7mg，0.260mmol)在无水甲苯溶液(5mL)中加入二异丙基乙胺(0.0435mL，0.250mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.0391mL，0.250mmol)。混合物与室温搅拌3小时，之后加入实施例14的标题化合物(21.5mg，0.051mmol)和DMAP(32.9mg，0.269mmol)。该混合物与室温搅拌18小时，之后用乙醚稀释，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，有机相干燥并蒸发。残余物在硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，获得标题化合物(21.7mg，81％)，为油状物。
实施例30
4-甲氧基苯甲酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 采用实施例29所示的方法，改变之处是用4-甲氧基苯甲酸替代苯甲酸，获得标题化合物。
实施例31
苯甲酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基4-(甲基磺酰基)酯 采用实施例29所示的方法，改变之处是用4-甲基磺酰基苯甲酸替代苯甲酸，获得标题化合物。
实施例32
庚-6-烯酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 采用实施例29所示的方法，改变之处是用6-庚烯酸替代苯甲酸，获得标题化合物。
实施例33
辛-7-烯酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 采用实施例29所示的方法，改变之处是用6-辛烯酸替代苯甲酸，获得标题化合物。
实施例34
苯甲酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基酯 采用实施例29所示的方法，改变之处是用(R)-4-((2R，4R，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((2R，4R，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例35
苯甲酸(2R，4R，6R)-6-乙基-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯 采用实施例29所示的方法，改变之处是用(R)-4-((2R，4R，6R)-6-乙基-4-羟基-2-甲氧基-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((2R，4R，6R)-4-羟基-2-甲氧基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例36

和
(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮和(R)-4-((1R，4Z，8E，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 向250mL干燥烧瓶加入实施例23的标题化合物(387mg，0.712mmol)和二氯甲烷(70mL)。氮气鼓泡通过混合物30分钟，使溶液脱气。在短暂加热至回流期间继续鼓泡，然后冷却至室温。停止鼓泡，加热第二代Grubbs催化剂(30.2mg，0.036mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)，反应于室温搅拌14小时。该反应通过添加DMSO(0.1mL)猝灭，随后对大气环境敞开下搅拌24小时。混合物浓缩，残余物在硅胶上层析，用3/49/49的乙酸乙酯/二氯甲烷/庚烷洗脱，获得标题化合物(290mg，79％)，为1∶1的其E-异构体和Z-异构体的混合物，为白色固体。
E-异构体和Z-异构体的混合物通过超临界流体色谱(SFC)在CHIRALPAKAS-H柱上分离。浓缩后获得各标题化合物，为白色固体。
8Z-异构体1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20-1.35(m，3H)，1.42-1.74(m，5H)，1.80-1.92(m，2H)，1.92(s，3H)，2.20-2.32(m，3H)，2.88(m，1H)，3.08(s，3H)，3.14-3.24(m，2H)，3.74-3.81(m，1H)，3.81(s，3H)，4.21-4.29(m，1H)，4.30(d，J＝14,1H)，5.08(d，J＝14,1H)，5.26(m，1H)，5.42(m，2H)，5.65(s，1H)，6.87(d，J＝9,2H)，7.24(d，J＝9,2H)。
8E-异构体1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.21-1.44(m，3H)，1.54-1.78(m，5H)，1.83-2.07(m，2H)，1.90(s，3H)，2.08-2.41(m，3H)，3.11(s，3H)，3.14-3.25(m，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.82(s，3H)，4.29(d，J＝14,1H)，4.51(m，1H)，5.08(d，J＝14,1H)，5.22(m，1H)，5.46(m，2H)，6.23(s，1H)，6.87(d，J＝9,2H)，7.24(d，J＝9,2H)。
实施例37

和
(R)-4-((1R，4Z，8Z，10S，13R，15R)-15-甲氧基-5，10-二甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮和 (R)-4-((1R，4Z，8E，10S，13R，15R)-15-甲氧基-5，10-二甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例36所示的方法，改变之处是用3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-((S)-3-甲基戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯替代3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯，获得标题化合物。
实施例38

和
(R)-4-((1R，4Z，8E，10Z，15R，17R)-17-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，16-二氧杂-二环[13.3.1]十九碳-4，8，10-三烯-17-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮和 (R)-4-((1R，4Z，8E，10E，15R，17R)-17-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，16-二氧杂-二环[13.3.1]十九碳-4，8，10-三烯-17-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例36所示的方法，改变之处是用3-甲基壬-2，6，8-三烯酸(2Z，6E)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯替代3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯，获得标题化合物。
实施例39

和
(R)-4-((1R，13R，15R，Z)-15-甲氧基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮和 (R)-4-((1R，13R，15R，E)-15-甲氧基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例36所示的方法，改变之处是用庚-6-烯酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯替代3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯，获得标题化合物。
实施例40

和
(R)-4-((1R，14R，16R，Z)-16-甲氧基-3-氧代-2，15-二氧杂-二环[12.3.1]十八碳-9-烯-16-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮和(R)-4-((1R，14R，16R，E)-16-甲氧基-3-氧代-2，15-二氧杂-二环[12.3.1]十八碳-9-烯-16-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例36所示的方法，改变之处是用辛-7-烯酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯替代3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯，获得标题化合物。
实施例41
(R)-4-((1R，13R，15R，Z)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4-烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 用氮气吹扫实施例36的标题化合物(12.4mg，0.024mmol，E异构体和Z-异构体的混合物)在乙醇(1mL)和乙酸乙酯(3mL)中的溶液，加入10％Pd/C(8.1mg)在少量水中的浆料。气氛用氢置换，搅拌混合物22小时。混合物过滤并蒸发。残余物在C18反相柱上层析，用乙腈/水洗脱，获得为固体的标题化合物(5.0mg，40％)。
实施例42
(R)-4-((1R，13R，15R)-15-甲氧基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七烷-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例41所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，13R，15R，Z)-15-甲氧基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例43
(R)-4-((1R，14R，16R)-16-甲氧基-3-氧代-2，15-二氧杂-二环[12.3.1]十八烷-16-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例41所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，14R，16R，E)-16-甲氧基3-氧代-2，15-二氧杂-二环[12.3.1]十八碳9-烯-16-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例44
(R)-4-((1R，15R，17R，Z)-17-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，16-二氧杂-二环[13.3.1]十九碳-4-烯-17-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 采用实施例41所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，4Z，8E，10Z，15R，17R)-17-甲氧基-5-甲基-3氧代-2，16-二氧杂-二环[13.3.1]十九碳-4，8，10-三烯-17-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例45
庚-2-烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-戊基-四氢-2H-吡喃-4-基)3-甲基酯 采用实施例41所示的方法，改变之处是用庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)3-甲基酯替代(R)-4-((1R，4Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例46
(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-羟基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噻唑烷-2-酮，化合物8 向实施例36的标题化合物，8Z-异构体(13.3mg，0.026mmol)在乙腈(acetonenitrile)溶液(0.266mL)中加入硝酸铈铵(36mg，0.064mmol)的水溶液(0.133mL)。反应于室温搅拌2小时，之后，混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，有机相干燥和蒸发。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，获得标题化合物(6.2mg，63％)，为表示固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22-1.34(m，2H)，1.38-1.61(m，3H)，1.75-1.85(m，2H)，1.93(s，3H)，2.00-2.14(m，2H)，2.20-2.28(m，3H)，2.31-2.46(m，1H)，2.49-2.62(m，1H)，3.36-3.50(m，2H)，3.65(br s，1H)，3.82(m，1H)，4.28(m，1H)，5.26-5.41(m，2H)，5.46(m，1H)，5.69(m，2H)。
实施例47
(R)-4-((1R，4Z，8E，13R，15R)-15-羟基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噻唑烷-2-酮，化合物8a 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，4Z，8E，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25-1.48(m，3H)，1.56-1.77(m，3H)，1.89(d，J＝1Hz，3H)，2.01-2.12(m，3H)，2.13-2.25(m，3H)，2.46(quin，J＝6Hz，1H)，2.75(dt，J＝12,8Hz，1H)，3.40(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.49(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.82(dd，J＝6,9Hz，1H)，3.94(br s，1H)，4.40(m，1H)，5.30-5.48(m，3H)，5.66(s，1H)，5.72(s，1H)。
实施例48
(R)-4-((1R，4Z，8E，10S，13R，15R)-15-羟基-5，10-二甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)噻唑烷-2-酮，化合物8b 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，4Z，8E，10S，13R，15R)-15-甲氧基-5，10-二甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.96(d，J＝7Hz，3H)，1.20-1.47(m，3H)，1.55-1.68(m，3H)，1.89(d，J＝1Hz，3H)，2.01-2.17(m，3H)，2.22-2.35(m，2H)，2.39-2.48(m，1H)，2.64-2.72(m，1H)，3.40(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.49(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.82(dd，J＝6,9Hz，1H)，4.04(s，1H)，4.35(m，1H)，5.22-5.39(m，3H)，5.67(s，1H)，5.75(s，1H)。
实施例49
(R)-4-((1R，4Z，8E，10Z，15R，17R)-17-羟基-5-甲基-3-氧代-2，16-二氧杂-二环[13.3.1]十九碳-4，8，10-三烯-17-基)噻唑烷-2-酮，化合物9 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，4Z，8E，10Z，15R，17R)-17-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，16-二氧杂-二环[13.3.1]十九碳-4，8，10-三烯-17基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例50
(R)-4-((1R，13R，15R，Z)-15-羟基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-15-基)噻唑烷-2-酮，化合物10a 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，13R，15R，Z)-15-甲氧基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30-1.75(m，8H)，1.75-2.10(m，6H)，2.15-2.50(m，3H)，2.55-2.65(m，1H)，3.41(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.52(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.87(dd，J＝6,9Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.25(br s，1H)，5.23(m，1H)，5.41(m，2H)，5.62(br s，1H)。
实施例51
(R)-4-((1R，14R，16R，E)-16-羟基-3-氧代-2，15-二氧杂-二环[12.3.1]十八碳-9-烯-16-基)噻唑烷-2-酮，化合物10c 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，14R，16R，E)-16-甲氧基-3-氧代-2，15-二氧杂-二环[12.3.1]十八碳-9-烯-16-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.51(m，8H)，1.56-1.73(m，4H)，1.91-2.08(m，5H)，2.25-2.46(m，3H)，3.43(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.51(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.87(dd，J＝6,8Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.35(s，1H)，5.29(m，1H)，5.31-5.46(m，2H)，5.82(s，1H)。
实施例52
(R)-4-((1R，13R，15R，Z)-15-羟基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4-烯-15-基)噻唑烷-2-酮，化合物10 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，13R，15R，Z)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4-烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.01-1.35(m，5H)，1.47-1.75(m，8H)，1.86(d，J＝1Hz，3H)，1.98-2.17(m，3H)，2.35-2.40(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，3.40(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.51(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.85(m，1H)，4.14(m，1H)，4.37(br s，1H)，5.32(m，1H)，5.62(s，1H)，5.73(s，1H)。
实施例53
(R)-4-((1R，15R，17R，Z)-17-羟基-5-甲基-3-氧代-2，16-二氧杂-二环[13.3.1]十九碳-4-烯-17-基)噻唑烷-2-酮，化合物11 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，15R，17R，Z)-17-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，16-二氧杂-二环[13.3.1]十九碳-4-烯-17-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例54
(R)-4-((1R，13R，15R)-15-羟基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七烷-15-基)噻唑烷-2-酮，化合物10b 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，13R，15R)-15-甲氧基3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七烷-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23-1.48(m，8H)，1.48-1.72(m，8H)，1.79(m，1H)，1.93-2.09(m，3H)，2.32-2.42(m，1H)，2.49-2.58(m，1H)，3.40(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.52(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.86(dd，J＝6,9Hz，1H)，4.19(m，1H)，4.32(br s，1H)，5.40(m，1H)，5.66(s，1H)。
实施例55
(R)-4-((1R，14R，16R)-16-羟基-3-氧代-2，15-二氧杂-二环[12.3.1]十八烷-16-基)噻唑烷-2-酮，化合物10d 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(R)-4-((1R，14R，16R)-16-甲氧基-3-氧代-2，15-二氧杂-二环[12.3.1]十八烷-16-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.85(m，2H)，1.23-1.42(m，8H)，1.46-1.71(m，9H)，1.96-2.07(m，3H)，2.40(t，J＝6Hz，2H)，3.40(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.52(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.85(dd，J＝6,9Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.34(s，1H)，5.40(m，1H)，5.68(s，1H)。
实施例56
3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯，化合物1 采用实施例46所示的方法，改变之处是用3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)酯替代 (R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41-1.55(m，6H)，1.85-1.96(m，2H)，1.94(d，J＝1Hz，3H)，2.07(quar，J＝7Hz，2H)，2.25(quar，J＝7Hz，2H)，2.76(dt，J＝2,8Hz，2H)，3.39(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.50(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.84(m，1H)，4.03(m，1H)，4.31(s，1H)，4.96-5.09(m，H)，5.42(m，1H)，5.60(s，1H)，5.69(s，1H)，5.75-5.89(m，2H)。
实施例57
3-甲基丁-2-烯酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯，化合物3 采用实施例46所示的方法，改变之处是用3-甲基丁-2-烯酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例58
3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基)酯，化合物5 采用实施例46所示的方法，改变之处是用3-甲基庚-2，6-二烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基)酯替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例59
3-甲基丁-2-烯酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基酯，化合物6 采用实施例46所示的方法，改变之处是用3-甲基丁-2-烯酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基酯替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例60
苯甲酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯，化合物4 采用实施例46所示的方法，改变之处是用苯甲酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40-1.63(m，6H)，1.99-2.09(m，4H)，3.41(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.51(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.84(dd，J＝6,9Hz，1H)，3.90(s，1H)，4.17(m，1H)，4.94-5.04(m，2H)，5.63(m，1H)，5.68(s，1H)，5.79(m，1H)，7.48(t，J＝7Hz，2H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝7Hz，2H)。
实施例61
4-甲氧基苯甲酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯，化合物4a 采用实施例46所示的方法，改变之处是用4-甲氧基苯甲酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.39-1.63(m，6H)，1.96-2.13(m，4H)，3.41(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.50(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.83-3.87(m，1H)，3.88(s，3H)，4.01(s，1H)，4.16(m，1H)，4.94-5.04(m，2H)，5.61(m，1H)，5.66(s，1H)，5.78(m，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)。
实施例62
4-(甲基磺酰基)苯甲酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯，化合物4b 采用实施例46所示的方法，改变之处是用4-(甲基磺酰基)苯甲酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40-1.66(m，5H)，1.98-2.18(m，5H)，3.08(s，3H)，3.20(m，1H)，3.41(dd，J＝6,12Hz，1H)，3.50(dd，J＝9,12Hz，1H)，3.81(dd，J＝6,9Hz，1H)，4.22(m，1H)，4.95-5.04(m，2H)，5.60(m，1H)，5.74-5.83(m，2H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)，8.23(d，J＝9Hz，2H)。
实施例63
苯甲酸(2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基酯，化合物7 采用实施例46所示的方法，改变之处是用苯甲酸(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-苯乙基-四氢-2H-吡喃-4-基酯替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例64
苯甲酸(2R，4R，6R)-6-乙基-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯，化合物7a 采用实施例46所示的方法，改变之处是用苯甲酸(2R，4R，6R)-6-乙基-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-基酯替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝7Hz，3H)，1.49-1.63(m，3H)，1.93-2.16(m，3H)，3.43(dd，J＝6,11Hz，1H)，3.51(dd，J＝8,11Hz，1H)，3.79-3.92(m，2H)，4.10(m，1H)，5.64(m，1H)，5.87(s，1H)，7.48(t，J＝7Hz，2H)，7.61(t，J＝6Hz，1H)，8.00(d，J＝7Hz，2H)。
实施例65
3-甲基庚-2-烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-戊基-四氢-2H-吡喃-4-基)酯，化合物2 采用实施例46所示的方法，改变之处是用3-甲基庚-2-烯酸(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-戊基-四氢-2H-吡喃-4-基)酯替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例66
(R)-4-((2R，4R，6R)-4-叠氮基-2-甲氧基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 实施例22的标题化合物(1.19mmol，从前面反应获得后直接使用)的DMF溶液(12mL)用叠氮化钠(400mg，6.15mmol)继续处理，混合物于室温搅拌22小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液、冰冷却的5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，有机相干燥和浓缩。残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，获得标题化合物(432mg，82％)为，油状物。
实施例67
(R)-4-((2R，4R，6R)-4-氨基-2-甲氧基-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮 将实施例66的标题化合物(432mg，0.967mmol)在乙醇(3mL)和水(1mL)中的悬浮液用NH4Cl(122mg，2.27mmol)和锌粉(85.4mg，1.30mmol)进行处理，于室温剧烈搅拌混合物。6小时后，加入另一份锌(100mg)和NH4Cl(127mg)，并一起加入另外的乙醇(4.5mL)和水(1.5mL)，继续搅拌18小时。分多份加入锌(100mg)和NH4Cl(124mg)，继续搅拌。4小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，用半浓缩的NH4OH和盐水洗涤，并且干燥和浓缩。残余物用NH4Cl(200mg)的甲醇溶液(20mL)处理，该混合物于室温搅拌2天。混合物用乙酸乙酯稀释，用1/1的饱和NaHCO3水溶液/盐水洗涤，再用盐水洗涤，并浓缩。残余物在硅胶上层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱，获得标题化合物(305mg，75％)，为油状物。
实施例68
(Z)-N-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基庚-2，6-二烯酰胺 将实施例67的标题化合物(155mg，0.368mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)用实施例21的标题化合物(58mg，0.42mmol)、HOBT(65mg，0.42mmol)和EDC(78mg，0.41mmol)进行处理，混合物于室温搅拌4天。然后，混合物浓缩，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得为晶体固体的标题化合物(133mg，67％)。
实施例69

和
(1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-15-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-5-甲基-14-氧杂-2-氮杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-3-酮和(1R，4Z，8E，13R，15R)-15-甲氧基-15-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-5-甲基-14-氧杂-2-氮杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-3-酮 采用实施例36所示的方法，改变之处是用(Z)-N-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基庚-2，6-二烯酰胺替代(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)3-甲基庚-2，6-二烯酸酯，获得标题化合物。
实施例70
戊-4-烯基(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯 实施例67的标题化合物(113mg，0.269mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)用4-硝基苯基戊-4-烯基碳酸酯(88mg，0.35mmol)的二氯甲烷溶液(0.8mL)、二异丙基乙胺(0.061mL，0.35mmol)和催化量的DMAP(0.2mg)进行处理。搅拌混合物24小时，之后，直接在硅胶上层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，获得标题化合物(119mg，83％)，为油状物。
实施例71

和
(1R，13R，15R，Z)-15-甲氧基-15-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-4，14-二氧杂-2-氮杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-3-酮和(1R，13R，15R，E)-15-甲氧基-15-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-4，14-二氧杂-2-氮杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-3-酮 采用实施例36所示的方法，改变之处是用戊-4-烯基(2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯替代(Z)-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)3-甲基庚-2，6-二烯酸酯，获得标题化合物。
实施例72
(1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-羟基-5-甲基-15-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-14-氧杂-2-氮杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-3-酮，化合物8c 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-15-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-5-甲基-14-氧杂-2-氮杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-3-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物以及8E-异构体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30-1.95(m，7H)，1.78(s，3H)，1.80-2.60(m，7H)，3.40-3.51(m，3H)，3.77(m，1H)，4.15-4.41(m，2H)，5.23-5.37(m，2H)，5.77和5.79(单峰，1H)，6.12和6.14(单峰，1H)，7.08 and 7.30(双峰，J＝8Hz，1H)。
实施例73
(1R，13R，15R，Z)-15-羟基-15-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-4，14-二氧杂-2-氮杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-3-酮，化合物8d 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(1R，13R，15R，Z)-15-甲氧基-15-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-4，14-二氧杂-2-氮杂-二环[11.3.1]十七碳-8-烯-3-酮替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
实施例74
(Z)-N-((2R，4R，6R)-2-羟基-2-((R)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基庚-2，6-二烯酰胺，化合物1a 采用实施例46所示的方法，改变之处是用(Z)-N-((2R，4R，6R)-2-甲氧基-2-((R)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-6-(戊-4-烯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基庚-2，6-二烯酰胺替代(R)-4-((1R，4Z，8Z，13R，15R)-15-甲氧基-5-甲基-3-氧代-2，14-二氧杂-二环[11.3.1]十七碳-4，8-二烯-15-基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮，获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.35-1.74(m，6H)，1.79-1.88(m，2H)，1.83(s，3H)，2.00-2.15(m，2H)，2.24(quar，J＝7Hz，2H)，2.55(br s，1H)，2.62-2.79(m，2H)，3.38-3.52(m，2H)，3.68-3.81(m，1H)，4.01(m，1H)，4.44(m，1H)，4.94-5.07(m，4H)，5.56(s，1H)，5.71-5.90(m，3H)，6.87(m，1H)。
实施例75 肌动蛋白聚合抑制试验 测试化合物对肌动蛋白聚合动力学的定量效应可以采用非肌肉的肌动蛋白聚合试剂盒、肌动蛋白聚合生物活性试剂盒，按照生产商(Cytoskeleton Inc；Denver，CO)的说明书进行测定。该试验评价芘肌动蛋白的荧光强度，聚合的肌动蛋白的荧光强度大于单体的肌动蛋白的荧光强度。测试化合物抑制肌动蛋白组合的能力可以通过测定其抑制由芘标注的肌动蛋白的荧光强度增加的能力来确定。结果表示为在10μM的标准测试浓度下测定的百分抑制。
实施例76 NIH/3T3细胞形态学试验 NIH/3T3细胞生长在含谷氨酰胺和10％美国科罗拉多小牛血清的DMEM-H中。细胞在达到融合之前规则通过。试验前的18-24小时，细胞放置在涂敷聚-L-赖氨酸的玻璃盖玻片上。进行试验的那天，去除细胞培养基，并用含10nM-100μM测试化合物的培养基替代，然后，细胞在37℃培养30分钟。然后去除该培养基，细胞用温热的PBS洗涤，并用温热的4％低聚甲醛固定10分钟。细胞用0.5％Triton-X浸透，用TRITC-共轭的毒伞素染色，并用Nikon Eclipse E600 epifluorescent显微镜成像，以确定肌动蛋白分裂的程度。结果表示为观察到肌动蛋白细胞骨架完全分裂时的浓度。
以完整、清楚、简明和确切的术语进行描述了本发明及构成本发明和本发明的使用的方式和方法，以使本发明所属领域的技术人员能够实施和使用本发明。应理解，前面描述了本发明的优选实施方式，并且在不偏离权利要求书提出的本发明范围下，可以进行变动。为了具体指出和清楚要求被认作本发明的主体，下面的权利要求书对本说明书作出结论。
权利要求
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变体、溶剂合物或水合物
式I
式中
X1＝S、O、NR3或CR4R5；
Y1＝S、O或NR6；
Y2＝S、O或NR7；
Z1＝S、O、NR8或不存在；
Q和Q2独立地是O或S；
A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代；
n＝1、2或3；
R1-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代；
第一个条件是，当Z1＝S或O时；R2不是H；
第二个条件是，当n为1，X1为S，Y1为NR6，Y2为O，Z1不存在，Q1和Q2是O，且如果R2选自以下组中的一个
甲基、
或
则R1不是3-单甲基-取代的烷基，或R1不是以下基团
或
其中，箭头表示的键标出R1基团与分子的其余部分相连的位点。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
X1＝S、O或NR3；
Y1＝NR6；
Y2＝O或NR7；
Z1＝不存在；
Q1和Q2是O；
A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代；
n＝1或2；
R1和R2独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代；和
R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环烷基烷基。
3.通式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变体、溶剂合物或水合物
式I
式中X1＝S、O、NR3或CR4R5；
Y1＝S、O或NR6；
Y2＝S、O或NR7；
Z1＝S、O、NR8或不存在；
Q1和Q2独立地是O或S；
A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代；
n＝1、2或3；
R1-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代；
第一个条件是，当Z1＝S或O时，R2不是H；
第二个条件是，当n＝1，X1为S，Y1为NR6，Y2为O，Z1不存在，Q1为O，Q2为O，
并在R1为任选取代的烷基或烯基，从与吡喃环的连接点以CH2CH2开始时，则R1是以下基团
其中，箭头表示的键标出R1基团与分子的其余部分相连的位点，
其中，R9-R10独立地是H，卤代、烷基或烯基，可任选被取代，且R11 isH，卤代、烷基，烯基或-W-R12，可任选被取代，在此
W＝O、S、SO、SO2、NH或N-烷基，和
R12是H、烷基或烯基，
条件是，如果R9是H，R10是甲基，则R11是H、卤代或-W-R12。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1和A2都是氢，含X1的环完全饱和。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是化合物1，1a，2，3，4，4a，4b，5，6，7或7a。
6.通式II的化合物或其药学上可接受的盐、互变体、溶剂合物或水合物
式II
式中
Ra是链长4-15个原子的亚烷基链，其中，亚烷基链的碳原子任选被1-3个O、S或N原子取代，该亚烷基链任选含有1-4个不饱和度，1-2个环烷基、1-2个芳基、1-2个杂芳基或1-2个杂环，并任选被取代；
X1＝S、O、NR3或CR4R5；
Y1＝S、O或NR6；
Y2＝S、O或NR7；
Z1＝S、O、NR8或不存在；
Q1和Q2独立地是O或S；
A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代；
n＝1、2或3；
R3-R8独立地是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳基炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基或杂环，可任选被取代；
条件是，当n为1，X1为S，Y1为NR6，Y2为O，Z1不存在，Q1和Q2是O时，则，或Ra不是3-单甲基-取代的，如从连接于Z1远侧的点计；或Ra不选自以下组基团
这些结构中，当箭头表示的最右侧的键标出将通式II中Ra与Z1相连的点，箭头表示的最左侧的键标注出Ra与吡喃环相连的点。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述Ra是链长6-13个原子的亚烷基链，其中，亚烷基链的碳原子任选被1个O、S或N原子取代，该亚烷基链任选含有1-3个不饱和度，并任选被取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述Ra是链长8-11个原子的亚烷基链，其中，该亚烷基链任选含有1-3个不饱和度，并任选被取代。
9.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
Ra是链长6-13个原子的亚烷基链，其中，亚烷基链的碳原子任选被1个O、S或N原子取代，该亚烷基链任选含有1-3个不饱和度，并任选被取代；
X1＝S、O或NR3；
Y1＝NR6；
Y2＝O或NR7；
Z1＝不存在；
Q1和Q2是O；
A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代；
n＝1或2；和
R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环烷基烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，
Ra是链长8-11个原子的亚烷基链，其中，该亚烷基链任选含有1-3个不饱和度，并任选被取代；
X1＝S；
Y1＝NH；
Y2＝O或NR7；
Z1＝不存在；
Q1和Q2是O；
A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代；
n＝1；和
R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环烷基烷基。
11.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，A1和A2都是氢，含X1的环完全饱和。
12.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组化合物8，8a-8d，9，10，10a-10d和11-27。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述化合物是化合物8，8a或8b。
14.通式II的化合物或其药学上可接受的盐、互变体、溶剂合物或水合物
式II
式中X1＝S、O、NR3或CR4R5；
Y1＝S、O或NR6；
Y2＝S、O或NR7；
Z1＝不存在；
Q1和Q2独立地是O或S；
A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代；
n＝1、2或3；
R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代；
Ra是
(CH2)m1-(CR9R10)-(CH2)m2-V1-(CH2)m3-V2
式中
m1、m2和m3独立地是0-5，包括端点，m1+m2+m3为2-14，包括端点；
R9和R10独立地是H、卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂环或-W-R12，可任选被取代；
W＝O、S、SO、SO2、NH、N-烷基、N-环烷基、N-芳基或N-杂芳基；
R12是H、烷基、烯基、环烷基、芳基或杂芳基；
V1为NR13、O、S、SO、SO2、顺-C(R13)＝C(R14)-、反-C(R13)＝C(R14)-、-C-(三键)-C-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-N(R13)C(＝O)-、-C(＝O)N(R13)-、-N(R13)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(R13)-、-N(R13)SO2-、-SO2N(R13)-、-N(R13)C(＝O)N(R14)-、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环或不存在；
V2为NR13、O、顺-C(R13)＝C(R14)-、反-C(R13)＝C(R14)-、-C-(三键)-C-、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环或不存在；
R13和R14独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基或杂环，可任选被取代；
条件是，当m1为2，m2为0，m3为2，V1是顺-CH＝CH-，V2是-C(Me)＝CH-，
R9是H，R10是烷基时，
则R10是C2-C10烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，
R3-R8是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环烷基烷基，可任选被取代；
R9和R10是H、卤代、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，可任选被取代；
V1为O、S、顺-C(R13)＝C(R14)-、反-C(R13)＝C(R14)-、环烷基、芳基或不存在；和
V2是顺-C(R13)＝C(R14)-、反-C(R13)＝C(R14)-、环烯基或芳基。
16.通式II的化合物或其药学上可接受的盐、互变体、溶剂合物或水合物
式II
Ra是链长4-15个原子的亚烷基链，其中，亚烷基链的碳原子任选被1-3个O、S或N原子取代，该亚烷基链任选含有1-4个不饱和度，1-2个环烷基、1-2个芳基、1-2个杂芳基或1-2个杂环，并任选被取代；
X1＝S、O、NR3或CR4R5；
Y1＝S、O或NR6；
Y2＝S、O或NR7；
Z1＝S、O、NR8或不存在；
Q1和Q2独立地是O或S；
A1和A2独立地是氢、卤代、烷基或烷氧基，可任选被取代；
n＝1、2或3；
R3-R8独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或杂环，可任选被取代；
条件是，当n为1，X1为S，Y1为NR6，Y2为O，Z1不存在，Q1为O，Q2为O，
并且在Ra是链长为9或11个碳，从与吡喃环的连接点以CH2CH2开始，且不含芳基或杂芳基的情况下，则Ra是以下基团
式中，Rb是链长为C6-C8的亚烷基链，任选含有1-4个不饱和度，任选含有环烷基环，并任选被取代，
R9和R10独立地是H、卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂环或-W-R12，可任选被取代，当W＝O、S、SO、SO2、NH、N-烷基、N-环烷基、N-芳基或N-杂芳基，R12是H、烷基、烯基、环烷基、芳基或杂芳基，
使得如果R9是H，R10是烷基，则R10是C2-C10烷基。
17.一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和至少一种如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
18.一种降低眼内压的方法，该方法包括给予需要的对象权利要求1-16中任一项所述的化合物，其量能有效改变肌动蛋白细胞骨架。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述化合物以眼用制剂的形式局部给予眼睛。
全文摘要
本发明涉及合成与天然红海海绵素A或红海海绵素B有关的细胞骨架活性化合物。本发明还涉及包含这种化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及预防或治疗与肌动蛋白聚合相关的疾病或病症的方法。本发明的一个实施方式中，所述方法治疗升高的眼内压，如原发性开角型青光眼。该方法包括给予对象治疗有效量的通式I或II的细胞骨架活性化合物，所述有效量是，例如通过抑制肌动蛋白的聚合，能有效影响细胞骨架。
文档编号C07D493/08GK101160315SQ200680009390
公开日2008年4月9日 申请日期2006年3月23日 优先权日2005年3月25日
发明者J·W·兰普, 小罗伯特·普罗德, 劲 佘, J·L·维蒂坦, P·S·沃森, M·T·克里敏斯, D·J·斯雷德 申请人:印斯拜尔药品股份有限公司