专利名称：：四氢萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及四氢萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的应用。技术背景在现有技术(DE10038639和WO02/10143)中已知开链非甾体抗炎药。经实验证明这些化合物的抗炎作用与不期望的代谢作用不相关，并且这些化合物优于迄今描述的非甾体糖皮质激素或至少表现与之一样好的作用。本发明提供另外的非甾体抗炎药。
发明内容本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C广d())-垸基、(d-CK))-垸氧基、(d-do)-烷硫基、(C广C5)-全氟垸基、氰基、硝基或-N^R^基团，或W和R2—起形成选自基团-0-(CH2)n-0-、-0-(CH2)n-CHr、-0-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、画N(C广C3画烷基)-(CH2;U-和-NH-N-CH-的基团，其中n-l或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接，R"是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(Q-do)-烷基、(Ci-dcO-垸氧基、(Crdo)-烷硫基或(CrC5)-全氟烷基，R12是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C,-Cn))-烷基或(d-do)-垸氧基，R3是被1-3个羟基、1-3个卤素原子和域1-3个(C,-C5)-垸氧基任选取代的Q-d。-烷基，任选取代的(CVC7)-环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，或单环或二环杂芳基，其被一个或多个彼此独立地选自以下的基团任选取代本身可被1-3个羟基或1-3个-COOR13基团任选取代的(C广Cs)-垸基，(C广Cs)-垸氧基，卤素原子、羟基、-:^91^基团，和外亚甲基，且任选含有l-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和域1-2个酮基，该基团通过任何位置与基团X连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，R"是羟基、-ORW基团或-0(CO)R^基团，RS是任选部分或完全氟化的(Crd。)-烷基、(C3-C7)环烷基、(d-C8)烷基-(CVC7)环烷基、(C2-Q)烯基-(C3-C7)环烷基、杂环基、(C广Cs)垸基杂环基、(C2-C8)-烯基杂环基、芳基、(C,-C8)垸基芳基、(C2-Cs)烯基芳基、(C2-Cs)-炔基芳基，单环或二环杂芳基，其被1-2个酮基、1-2个(d-Cs)-烷基、1-2个(d-Cs)-烷氧基、1-3个卣素原子和/或1-2个外亚甲基任选取代且含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，(C广C8)垸基杂芳基、(C2-C8)烯基杂芳基或(QrC8)炔基杂芳基，该基团通过任何位置与四氢萘系统连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，W是氢原子、卤素原子或任选取代的(CrC,。)烷基，R7和R8彼此独立地是氢原子、卤素原子、任选取代的(Crdo)-垸基、氰基，一起是(d-do)-亚烷基或与四氢萘系统的碳原子一起是任选取代的(C3-C6)-环烷基环；或者W和W—起形成稠合的5至8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其被1-2个酮基、1-2个(d-C5)-烷基、1-2个(d-Cs)-垸氧基和/或1_4个卤素原子任选取代；R1和RS—起形成稠合的5至8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其被l-2个酮基、l-2个(C,-C5)-烷基、1-2个(d-Q)-烷氧基和/或1_4个卤素原子任选取代，W和R"彼此独立地是氢原子、(CrC5)-垸基或-(CO)-(d-C5)-烷基，R1Q是(CVdo)-烷基或任何羟基保护基，R"是氢原子或(CVC5)-烷基，且X是基团-C(O)-、-C(=S)-、-C(K))-NH-、-C(=S)-NH-、-S(0)m(其中m=1或2)、-C(-O)-O-、-(:(=8)-0-或基团-(012)1)-(其中p=1、2或3)，其中如果X含有羰基或硫羰基官能团，则该官能团与通式(I)中的基团-NH-连接，条件是如果R3是任选取代的(Crdo)-烷基，则X不能是-(CH2)p-基团；所述通式(I)的化合物为任何立体异构体或立体异构体的混合物的形式或作为药理学可接受的盐或衍生物。本发明进一步涉及本文所述的通式(I)的化合物的制备方法。本发明进一步涉及药物组合物，其包含一种或多种通式(I)的化合物与一种或多种药学载体或赋形剂。本发明还涉及通式(I)的化合物用于制备具有抗炎作用的药物组合物的应用。本发明还涉及通式(IV)的化合物以及这些化合物用于制备上述通式CO的化合物的应用，具体实施方式定义术语卤素原子或卤素是指氟、氯、溴或碘原子。优选氟、氯或碘原子。在通式(i)的定义中提及的烷基可以是直链或支链的，代表例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基和己基、庚基、壬基、癸基及其以任何方式分支的衍生物。优选含有1-10、1-8或1-5个碳原子的烷基。特别优选甲基或乙基。上述烷基可以被1-5，优选1-3个彼此独立地选自羟基、氰基、硝基、-COOR13、(C广C5)-烷氧基、卤素原子、-NR9R9a、部分或完全氟化的(d-Cy-垸基任选取代。烷基可以优选被1-3个卤素原子和/或1-3个羟基和/或1-3个氰基和/或1-3个-COOR"基团取代。氟原子、羟基、甲氧基和/或氰基代表特别优选的亚组取代基。1-3个羟基和/或1-3个-COORU基团是另一组特别优选的垸基取代基。在这方面，特别优选羟基。合适的部分或完全氟化的垸基的实例是以下的部分或完全氟化的基团氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、l，l-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基。其中优选三氟甲基或五氟乙基。完全氟化的基团也称为全氟烷基。合成中任选使用的试剂可购买，或相应试剂的已发表的合成属于现有技术，或可以类似地应用已发表的合成。烯基具有至少一个C=C双键，可以是直链或支链的。优选具有2-8个碳原子的烯基。炔基具有至少一个OC三键，可以是直链或支链的。优选具有2-8个碳原子的炔基。通式(I)的定义中提及的烷氧基可以是直链或支链的，例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。优选CVC5-和d-C3-，Q-(V和CrC,。-烷氧基。特别优选甲氧基或乙氧基。通式(I)的定义中提及的烷硫基可以是直链或支链的，例如是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2,2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。优选Q-CV烷硫基。特别优选甲硫基或乙硫基。上述垸氧基和垸硫基的垸基上可以具有本文以上对浣基一般描述的取代基相同的取代基。烷氧基和垸硫基的优选取代基彼此独立地选自卤素原子(特别是氟和/或氯)、羟基和氰基。取代基-NR9R9a是指例如-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)、-N(C2H5)2、-NH(C3H7)、-N(C3H7)2、-NH(C4H9)、-N(C4H9)2、-NH^Hu^-N(C5HU)2、-NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、-NH(CO)C3H7、-NH(CO)C4H9、-NH(CO)C5Hu。环垸基是指饱和环状基团，其被一个或多个选自羟基、卤素原子、(C广Cs)-烷基、(C广Cs)-烷氧基、-服91^基团、-0301113基团、-CHO、氰基的基团任选取代，且具有3-7个环碳原子，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基、甲基环庚基。(CVC8)烷基-(C3-C7)环烷基R5是指通过直链或支链(Cj-C8)-烷基单元(如上所定义)与环系统相连的环烷基(如上所定义)。这些基团的实例是-(CH2)-环烷基、-(C2H4)-环垸基、-((:3116)-环烷基、-(QH8)-环烷基、-(QH,o)-环烷基，其中环垸基被如上所述定义。(C2-C8)烯基-(C3-C7)环烷基R5是指通过直链或支链(C2-C8)-烯基单元与环系统相连的环烷基(如上所定义)。这些基团的实例是-(CH=CH)-环烷基、-[C(CH3)=CH]-环垸基、_[CH=C(CH3)]-环烷基、-(CH=CH-CH2)-环烷基、-(CH2-CH=CH)-环烷基、-(CH=CH-CH2-CH2)-环垸基、-(CH2-CH=CH-CH2)-环烷基、-(CH2-CH2-CH=CH)-环垸基、-(C(CH3)=CH-CH2)-环烷基、-(01<:(013)-012)-环垸基。亚烷基或外亚烷基是指具有i-io个碳原子的基团，其通过外双键与该系统(环或链)连接。优选(CrCs)-和(d-C3)-亚烷基，特别优选外亚甲基。杂环基是含有一个或多个杂原子的非芳香性环状基团，可以是例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷或哌啶。本发明的杂环基也包括全氢喹啉和全氢异喹啉。对于杂环基和杂芳基，合适的取代基的实例是来自以下基团的取代基任选取代的CrCs-垸基、羟基、(d-Cs)-烷氧基、-NR9R9a、卤素、氰基、-COOR13、-CHO。这些取代基还可以任选与杂环基或杂方基的氮原子连接；在该定义中也包括N-氧化物。本发明中的芳基是具有6至14个碳原子的芳香性或部分芳香性碳环基团，其具有一个环如苯基或亚苯基，或具有多个稠环如萘基或蒽基。可以提及的实例是苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、茚满基和茚基。优选任选取代的苯基和萘基。芳基可以在任何合适的导致稳定的化合物的位置被一个或多个选自羟基、卤素、被l-3个羟基或-COOR^任选取代的d-C5-烷基、或Q-Cs-烷氧基、氰基、《&和硝基的基团取代。芳基可以是部分氢化的，因此，除以上详述的取代基之外或者作为以上详述的取代基的替代，还可以带有酮基和/或外亚烷基。部分氢化的苯基是指例如环己二烯基、环己烯基或环己基。部分氢化的取代萘系统是例如l-四氢萘酮或2-四氢萘酮。(C,-C8)烷基芳基是通过直链或支链(C,-C8)-垸基单元(如上所定义)与环系统连接的以上所述的芳基。(C2-C8)烯基芳基是通过直链或支链(C2-C8)-烯基单元(如上所定义)与环系统连接的以上所述的芳基。(C2-C8)炔基芳基是通过直链或支链(C2-Q)-炔基单元(如上所定义)与环系统连接的以上所述的芳基。单环或二环杂芳基可以任选含有l-9个选自氮原子、氧原子、硫原子或酮基的基团，其中可存在最多4个氮原子、最多2个氧原子、最多2个硫原子和/或最多2个酮基。这些基团可以以任何亚组合存在。杂芳基可以在一个或多个位置被氢化。单环杂芳基可以是例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、氮杂吲嗪(azaindolizine)、2H-和4H-吡喃、2H-和4H-噻喃、呋喃、噻吩、1H-和4H-吡唑、1H-和2H-吡咯、噁唑、噻唑、呋咱、1H-和4H-咪唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、四唑、噻二唑。二环杂芳基可以是例如酞基、硫代苯酞基(thiophthalidyl)、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、刚哚酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、二氢酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、二氢酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、香豆素基、异香豆素基、吲嗪基、异苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮杂异吲哚基、吡咯并[l,5-a]吡啶基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基。如果杂芳基是部分或完全氢化的，则本发明包括其中RS是例如四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-pyridin-4-ylideneaminyl、色满基、异色满基、二氢苯并噻喃基、十氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、5，6，7，8-四氢-lH-喹啉-4-酮基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1,2-二氢[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[l，4]噻嗪基、4H-苯并[1,4]噻嗪基、1，2,3，4-四氢喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、lH-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氢-lH-喹喔啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氢[1,5]萘啶基、二氢-1H-[1，5〗萘啶基、lH-[l，5〗萘啶-4-酮基、5，6，7，8-四氢-lH-萘啶-4-酮基、1，2-二氢吡啶并[3,2-d][l,3]噁嗪-4-酮基、八氢-lH-吲哚基、2,3-二氢-lH-吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、1，2-二氢吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2,3-二氢-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，2-二氢-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基的式(I)的化合物。单环或二环杂芳基可以被一个或多个选自被1-3个羟基或1-3个-COOR13的基团任选取代的Q-Cs-垸基、或d-CV烷氧基、卤素原子和/或外亚甲基的取代基任选取代。如果可能，则取代基还可以任选直接与杂原子(如氮原子)连接。本发明还包括N-氧化物。(CrQ)垸基杂芳基是通过直链或支链(CrC8)-烷基单元(如上所定义)与环系统连接的以上所述的杂芳基。(C2-Q)烯基杂芳基是通过直链或支链(C2-C8)-烯基单元(如上所定义)与环系统连接的以上所述的杂芳基。(C2-C8)炔基杂芳基是通过直链或支链(C2-Q)-炔基单元(如上所定义)与环系统连接的以上所述的杂芳基。(C广C8)烷基杂环基是通过直链或支链(C广C8)-垸基单元(如上所定义)与环系统连接的以上所述的杂环基。(C2-C8)烯基杂环基是通过直链或支敏C2-C8)-烯基单元(如上所定义)与环系统连接的以上所述的杂环基。(C2-C8)炔基杂环基是通过直链或支链(CVC8)-炔基单元(如上所定义)与环系统连接的以上所述的杂环基。合适的羟基保护基都是本领域技术人员己知的常规羟基保护基，特别是有机Crdo酸的硅醚或酯、d-Cs醚、苄醚或苄酯。常规羟基保护基的详细描述参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",2ndedition,JohnWiley&Sons,1991)。保护基优选是烷基-、芳基-或由烷基芳基混合取代的甲硅垸基，例如三甲基甲硅垸基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅垸基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)或其它常规羟基保护基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基基团)。由于不对称中心的存在，本发明的通式(I)的化合物作为立体异构体存在。本发明涉及作为外消旋物和对映体纯形式的所有可能的立体异构体。术语立体异构体还包括其中本发明的立体异构体可能存在的以及本发明因此也涉及的所有可能存在的非对映体和区域异构体以及互变异构体(如酮-烯醇互变异构体)。本发明的化合物还可以是与药理学可接受的阴离子的盐的形式，例如为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐的形式。本发明还包括通式(I)的化合物的药理学合适的衍生物或前药。衍生物或前药是指例如通式(I)的化合物或在体内代谢为通式(I)的化合物的其它化合物的酯、醚或酰胺。合适的化合物参见例如HansBundgaard(编著),DesignofProdrugs,Elsevier,Amsterdam1985。优选实施方案本发明的通式(I)的化合物的一个亚组是其中W和118彼此独立地是氢原子、卤素原子、任选取代的(C,-do)-烷基、氰基，一起是(Crdo)-亚烷基或与四氢萘系统的碳原子一起是任选取代的(C3-C6)-环烷基环的化合物。本发明的通式(I)的化合物的另一个亚组是其中R6和R7—起形成稠合的5至8元饱和或不饱和的碳环或杂环的化合物，所述碳环或杂环被1-2个酮基、1-2个(CrQ)-烷基、1-2个(CrCs)-垸氧基和/或1-4个卤素原子任选取代。本发明的通式(I)的化合物的另一个亚组是其中R1和R8—起形成稠合的5至8元饱和或不饱和的碳环或杂环的化合物，所述碳环或杂环被1-2个酮基、1-2个(d-Cs)-垸基、1-2个(Q-C5)-烷氧基和/或1-4个卤素原子任选取代。本发明的通式(I)的化合物的另一个亚组是其中R1和W彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(d-do)-烷基、(CrC10)-垸氧基、(CrC,o)-烷硫基、(CrCs)-全氟垸基、氰基、硝基或-NR91193基团的化合物。本发明的通式(1)的化合物的另一个亚组是其中^和112—起形成选自基团-0(CH2)n-0、-0-(CH2)n-CH2-、-OCH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-^[((:1-(:3-烷基)-(012)11+1-和-朋^=01-的基团的化合物，其中n-l或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接。优选的通式(I)的化合物是其中X是基团-C(K))-、-C(K))-NH-、-S02-或-CH2-基团的化合物。另一组优选的通式(I)的化合物是其中W是羟基或基团-OR"的化合物。特别优选其中W是轻基的化合物。另一组优选的通式(I)的化合物是其中RS是(CrC5)-烷基或部分或完全氟化的(CrC5)-烷基、芳基、(d-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)环垸基、(CrC8)垸基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)环垸基的化合物。这方面优选的化合物是其中R5是(Q-C5)-烷基或部分或完全氟化的(CrCs)-烷基的化合物。这方面特别优选的化合物是其中R5是三氟甲基或五氟乙基的化合物。另一组优选的通式(I)的化合物是其中R7是卤素原子或任选取代的甲基或乙基的化合物。另一组优选的通式(I)的化合物是其中R7和R8各自是甲基，或与四氢萘系统的碳原子一起形成环丙基的化合物。特别优选的化合物是其中W和RS各自是甲基的化合物。另一组优选的通式(I)的化合物是其中R3是任选取代的芳基或杂芳基的化合物。这方面特别优选的化合物是其中芳基或杂芳基选自萘基、苯并呋喃基、吡唑射l,5-a]吡啶基、苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异卩引哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、色满基、异色满基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1,8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。这方面特别优选的基团是萘基、苯并呋喃基、喹喔啉基和吡唑并[l，5-a]吡啶基。通式(I)的化合物的一个亚组是其中取代基RU和RU彼此独立地是氢原子、卤素原子，特别是氟，氰基或甲氧基的化合物。在优选的亚组中，取代基R"和R^各自是氢原子。特别优选的一组以上定义的通式(I)的化合物是其中R1、R2、R11和R12彼此独立地是氢原子、卤素原子、羟基、任选取代的(d-do)-垸基或(Crd。)-垸氧基，R3是任选取代的芳基或杂芳基，W是羟基、-OR"基团或-0(CO)RiQ基团，RS是任选部分或完全氟化的(d-do)烷基，W是氢原子、卤素原子或任选取代的(C广d。)-垸基，W和R8彼此独立地是任选取代的(Crdo)-烷基、一起是(Crd。)-亚垸基或与四氢萘系统的碳原子一起是任选取代的(C3-C6)-环垸基环，R1。是(d-Qo)-烷基，且X是基团画C(K))-、-C(=0)-NH-、誦S(O)m画(其中m等于1或2)或-(CH2V(其中P等于1、2或3)的化合物。非常特别优选的一组以上定义的通式(I)的化合物是其中R'和R2彼此独立地是氢原子、羟基或甲氧基，R"和R"各自是氢原子，R3是萘基、苯并呋喃基、喹喔啉基或吡唑并[l,5-a]吡啶基，W是羟基，RS是三氟甲基，W是氢原子，R"和RS各自是甲基，且X是基团-C(K))-、-C(=0)-NH-、-S02-和-CH2-之一的化合物。上述亚组和就其一般和/或特定含意指出作为优选的取代基的每种进一步可能组合同样认为包括在本发明的范围之内。制备方法本发明的通式(I)的化合物可以通过多种方法获得。以下描述的制备方法同样是本发明的一部分。除非另外说明，以下的方法描述中使用的取代基与上面"
发明内容"部分，包括"具体实施方式"部分中指出的定义具有相同的含意。本发明的用于制备通式(I)的化合物的一种方法(方法A)的特征是a)任选地加入无机或有机酸或路易斯酸使通式(II)的开链羰基化合物环化成通式(m)的化合物，b)通过本领域已知的方法用氨基替代羟基使通式(m)的化合物转化为通式(iv)的化合物，c)与选自通式R3-X-Nu(其中Nu是离核基团)、R3-N=C=0或R3-N=C=S的化合物反应，并任选地随后通过本领域已知的方法用硫原子替代羰基氧原子，使通式(IV)的化合物转化为通式(I)的化合物。取代基R1至R^具有以上指出的含意。以上所述步骤b)中用氨基替代羟基例如可以通过本领域己知的方法(亲核取代)使通式(III)的化合物转化为相应的叠氮化物，然后在合适的条件下将叠氮化物还原为通式(IV)的伯胺来完成。弓I入氨基的另一种可能包括使通式(III)的化合物与Burgess试剂反应(TetrahedronLett.2002,43，3887-3890)，然后使所f寻的杂环断裂，该步骤可以通过本领域已知的方法完成。步骤c)中描述的用硫任选替代羰基氧原子是本领域己知的，可以通过例如与拉韦松试剂或五硫化二磷反应来实现。步骤c)中使用的化合物R3-X-Nu中的离核基团Nu的合适实例是卤素原子或离去基团例如乙酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯基团。因此，RS-X-Nu属于例如羧酸、磺酸或亚磺酸的卤化物类或这些酸的混合酐类以及氯甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸的酯。本发明的用于制备通式(I)的化合物的另一种方法(方法B)包括使上述的通式(IV)的化合物与通式R3-CHO的化合物反应，并还原所得的亚胺。最后，本发明的用于制备通式(I)的化合物的另一种方銜方法C)包括使通式(IV)的化合物与光气或硫光气反应，随后使所得的异氰酸酯或异硫氰酸酯与通式R3-OH或R3-NH2的化合物反应，得到通式(I)的化合物，其中X具有权利要求1中所述的-C—0)-NH-、-C(=S)-NH-或-C(O)-O-的含意。本发明的用于制备通式(I)的化合物的另一种方法(方法D)的特征是a)使通式(VI)的化合物与通式R5-C(=0)-COOR13的a-酮羧酸或a-酮羧酸酯在任选手性的路易斯酸存在下进行烯反应，得到通式(VII)的化合物，其中W和RS—起具有(d-do)-亚烷基的含意，b)将通式(VII)的化合物还原为通式(IIa)的醛，其中W和RS—起具有(d-C,o)-亚烷基的含意，和c)通过与上述方法A类似的方法将醛(IIa)转化为通式(I)的化合物，其中W和RS—起具有(CrCu))-亚烷基的含意。取代基R1至R13具有上述的含意。方法D的步骤b)中使用的将羧酸或羧酸酯选择性还原为醛的方法是本领域已知的。在方法D中任选可以包括修饰R"和RS的反应步骤。因此，例如可以将中间体(IIa)中的(C,-CK))-亚烷基氢化，从而提供其中基团R"和RS之一具有氢原子的含意而另一基团是(Crdo)-垸基的通式(I)的化合物。中间体(IIa)中的(d-do)-亚垸基还可以用作氢卤化的底物。该情况下得到的合成的终产物是其中基团R"和RS之一具有氢原子的含意而另一基团是(Crdo)-垸基的通式(I)的化合物。最后，还可以对中间体(IIa)中的(Crdo)-亚垸基进行环加成反应。这方面特别优选环丙烷化反应，得到其中基团W和Rs与环碳原子一起具有(任选取代的)环丙烷环含意的通式(I)的合成化合物终产物。对于本领域技术人员而言，十分清楚在方法D中对基团W和R8的这些修饰并不一定必须在中间体(IIa)上进行，也可以任选在完整的合成中的较后时间进行。反应步骤顺序中的这些变体同样也包括在本发明之内。生物学活性通过在大鼠和小鼠中测试巴豆油诱导的炎症来测试通式(I)的化合物在动物实验中的抗炎作用(J.Exp.Med.(1995),182，99-108)。为此目的，将在乙醇中的巴豆油局部施用于动物耳朵上。在巴豆油同时或之前2小时同样地局部或全身施用测试物质。16至24小时后，测量耳重作为炎性水肿的量度，测量过氧化物酶活性作为粒细胞迁移的量度，并测量弹性蛋白活性作为中性粒细胞迁移的量度。在这一测试中，局部给药后和全身给药后通式(I)的化合物均抑制上述的三种炎症参数。借助重组制备的受体研究各物质与糖皮质激素受体(GR)和其它甾体激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)和雄激素受体(AR))的结合。使用编码GR的重组杆状病毒感染的Sf9细胞的胞液制备物进行结合研究。与参照物质[3司-地塞米松相比，这些物质显示出对GR具有较高亲和力。因此，对实施例3L中的化合物测得IC5Q(GR)=36nM，而ICso(PR)〉1pM。认为GR介导的对细胞因子、粘附分子、酶和其它前炎症因子的转录抑制是糖皮质激素抗炎作用的主要分子机制。该抑制由GR与其它转录因子例如AP-1和NF-k-B的相互作用产生(综述参见CatoACB.和WadeE.，BioEssays18，371-378,1996)。本发明的通式(I)的化合物抑制人单核细胞系THP-1中的由脂多糖(LPS)引发的细胞因子IL-8的分泌。上清液中细胞因子的浓度通过可商购获得的ELISA试剂盒测定。实施例3E的化合物显示IC"IL8)=1pmol抑制，相对于标准品[SH]-地塞米松的效率为11%。糖皮质激素治疗最常见的不期望作用之一是所谓的"类固醇糖尿病，，[参见Hatz，H.J.,Glucocorticoide:ImmunologischeGrundlagen，PharmakologieundTherapierichtlinien,[Glucocorticoids:ImmunologicalPrinciples,PharmacologyandTherapyGuidelines],WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart,1998]。其原因是由于通过诱导对此负责的酶以及通过蛋白质降解(糖皮质激素的分解代谢作用)产生的游离氨基酸而在肝脏中刺激糖异生。肝脏中分解代谢的关键酶是酪氨酸转基氨酶(TAT)。可以通过光度测量测定肝匀浆物中该酶的活性，其是糖皮质激素的不期望的代谢作用的好的量度。为测量TAT诱导，在给予测试物质后8小时处死动物，取出肝脏，测量匀浆物中的TAT活性。在该测试中，在通式(I)的化合物具有抗炎作用的剂量下，它们仅小程度地或根本不诱导酪氨酸转基氨酶。医学适应症由于本发明的通式(I)的化合物具有抗炎作用，此外还具有抗过敏、免疫抑制和抗增生作用，因此它们可用作用于治疗或预防患者，特别是哺乳动物和人中的以下病理状态的药物。在此，术语"疾病"代表以下适应症(i)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肺病-任何起因的慢性阻塞性肺病，特别是支气管哮喘-各种起因的支气管炎-所有类型的限制性肺病，特别是过敏性肺泡炎-所有类型的肺水肿，特别是中毒性肺水肿-结节病和肉芽肿病，特别是Boeck病(ii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的风湿性疾病/自身免疫性疾病/关节病-所有类型的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛-反应性关节炎-其它起因的炎性软组织病-与关节变性病(关节病)相关的关节炎症状-创伤性关节炎-任何起因的胶原病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、stm综合征、费尔蒂综合征(iii)与炎症和/或增生过程相关的过敏-所有类型的过敏反应，例如血管性水肿、干草热、昆虫叮咬、对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎(iv)血管炎症(血管炎)-结节性多动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑(V)与炎症、过敏和/或增生过程相关的皮肤病-特应性皮炎(特别是儿童)-银屑病-毛发红糠疹-多种有害作用如辐射、化学物质、烧伤等引起的红斑病-大疱性皮肤病-苔藓病-瘙痒症(例如过敏起因的瘙痒症)-脂溢性湿疹-酒渣鼻-寻常型天疱疮-渗出性多形性红斑-龟头炎-外阴炎-脱发症如斑秃-表皮T细胞淋巴瘤(vi)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肾病-肾病综合征-所有肾炎(Vii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肝病-急性肝细胞坏死-各种起因的例如病毒性、中毒性或药物诱发的急性肝炎-慢性进行性和/或慢性间歇性肝炎(Viii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的胃肠疾病-局限性肠炎(克隆氏病)-溃疡性结肠炎-胃炎-反流性食管炎-其它起因的胃肠炎如先天性口炎性腹泻(ix)与炎症、过敏和/或增生过程相关的直肠病-肛门湿疹-肛裂-痔疮-特发性直肠炎(X)与炎症、过敏和/或增生过程相关的眼病-过敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎-结膜炎-睑缘炎-视神经炎-脉络膜炎-交感性眼炎(xi)与炎症、过敏和/或增生过程相关的耳鼻喉疾病-过敏性鼻炎、干草热-外耳炎，如接触湿疹、感染等引起的外耳炎-中耳炎(Xii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的神经病-脑水肿，特别是肿瘤引起的脑水肿-多发性硬化-急性脑脊髓炎-脑膜炎-各种类型的癫痫发作，如婴儿痉挛(Xiii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的血液病-获得性溶血性贫血-特发性血小板减少症(Xiv)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肿瘤疾病-急性淋巴性白血病-恶性淋巴瘤-淋巴肉芽肿病-淋巴肉瘤-广泛转移，特别是乳癌、支气管癌和前列腺癌相关的广泛转移(XV)与炎症、过敏和/或增生过程相关的内分泌疾病-内分泌眶病-甲状腺中毒危象—deQuervain甲状腺炎-桥本甲状腺炎-巴西多氏病(xvi)器官和组织移植物，移植物抗宿主疾病(xvii)严重休克状态，例如过敏性休克、系统性炎性反应综合征(SIRS)(xviii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的呕吐一例如在细胞毒相关的呕吐中与5-HT3拮抗剂组合(xix)炎症起因的疼痛，例如腰痛。(xx)以下病症中的替代治疗-先天性原发性肾上腺功能不全，例如先天性肾上腺生殖器综合征-获得性原发性肾上腺功能不全，例如阿狄森氏病、自身免疫性肾上腺炎、感染、肿瘤、转移等-先天性继发性肾上腺功能不全，例如先天性垂体功能减退-获得性继发性肾上腺功能不全，例如感染后、肿瘤等。证明含有通式I的立体异构体的药物对以下病症具有特别效果1.肺病2.风湿性病症/自身免疫性疾病3.皮肤病4.关节变性病5.血管炎6.移植物抗宿主病7.严重休克状态8.与炎症、过敏和/或增生过程相关的呕吐9.炎症相关性疼痛。此外，本发明的通式(I)的化合物可用于治疗和预防以上没有提及的但现有技术中使用合成糖皮质激素的其它病理病症(这方面参见Hatz，HJ，Glucocorticoide:ImmunologischeGrundlagen,PharmakologieundTherapierichtlinien,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart,1998)。以上提及的所有适应症的详细描述参见Hatz,HJ,Glucocorticoids:ImmunologischeGrundlagen,PharmakologieundTherapierichtlinien,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart,1998。对于上述病理病症中的治疗作用，合适的剂量不同，取决于例如通式(I)的化合物的强度、患者(例如身高、体重、性别等)、给药方式和要治疗病症的性质和严重程度，以及作为预防药还是治疗药使用。本发明涉及所要保护的化合物用于制备药物组合物的应用。此外，本发明还提供(i)本发明的通式(I)的化合物之一或它们的混合物用于制备用于治疗或预防炎症过程，特别是用于治疗(如上所述的)"疾病"的药物组合物的应用；(ii)用于治疗或预防炎症过程，特别是治疗(如上所述的)"疾病"的方法，所述方法包括给药药学有效量的通式(I)的化合物，其中所述量减轻或抑制该疾病或症状，且其中将所述化合物给予需要该治疗的患者，特别是人；(iii)具有抗炎作用的特别是用于治疗(如上所述的)"疾病"的药物组合物，其中所述组合物包含本发明的通式(I)的化合物之一或它们的混合物，和任选地包含至少一种药学赋形剂和/或载体。当日剂量包含1吗至100000吗本发明的化合物/kg体重时，通常可以预期在动物中有令人满意的结果。对于较大的哺乳动物，例如人，推荐的日剂量为1吗至100000/kg体重。优选的剂量为10至30000pg/kg体重，更优选的剂量为10至10000ng/kg体重。例如，该剂量方便地每日给药多于一次。对于治疗急性休克(例如过敏性休克)，可以给予显著高于上述剂量的单剂量。基于所述新化合物的药药品以本领域技术人员已知的方式通过将所述活性成分与常用于制药技术中的载体物质、填充剂、影响崩解的物质、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等一起加工，并转化为期望的给药形式。对此，参见Remington'sPharmaceuticalScience,15thEdition,MackPublishingCompany,EastPennsylvania(1980)。对于口服给药，片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂特别合适。用于注射和输注的制剂可以用于肠胃外给药。适当制备的晶体混悬剂可以用于动脉内注射。用于注射用的含水或油性溶液剂或混悬剂以及相应的贮存(depot)制剂可以用于肌内注射。所述新化合物可以以栓剂、胶囊剂、溶液剂(如灌肠剂的形式)和软膏的形式用于直肠给药，用于全身和局部治疗。所述新化合物可以以气雾剂和吸入剂的形式使用用于其肺部给药。对于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁窦的局部使用，所述新化合物可以作为于适当药物制剂中的滴剂、软膏、醑剂和凝胶剂的形式使用。可以用于局部施用的制剂是凝胶剂、软膏、脂肪软膏剂、乳膏剂、糊齐IJ、撒粉、混悬剂、乳剂和溶液剂。通式(I)的化合物在这些制剂中的剂量应该为0.01%-20%，以获得足够的药理学作用。本发明还包括作为治疗活性成分的本发明的通式(I)的化合物。此夕卜，本发明还包括作为治疗活性成分的本发明的通式(I)的化合物和一种或多种药学合适的且可接受的赋形剂和载体。任选地，还可以将本发明的通式(I)的化合物与其它活性成分一起配制和/或给药。因此，本发明还涉及组合治疗或组合的组合物，其中通式(I)的化合物或其药学可接受的盐，或者含有通式(I)的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物与一种或多种用于治疗上述病例病症之一的药物同时(任选地在同一组合物中)或依次给药。例如，对于类风湿性关节炎、骨性关节炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或过敏性鼻炎的治疗，可以将本发明的通式(I)的化合物与一种或多种用于治疗该病症的药物组合。当通过吸入给予该组合时，则要组合的药物可以选自以下列出的药物PDE4抑制剂，包括PDE4D同工型抑制剂；选择性(32肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素、喘息定、异丙肾上腺素、舒喘灵、沙丁胺醇、福莫特罗、沙莫特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或indacaterol;毒蕈碱性受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，例如选择性的M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或p38激酶功能抑制剂。对于本发明的另一方面，使用这种与通式(I)的化合物或其药学可接受的盐的组合用于治疗COPD、哮喘或过敏性鼻炎，其可以经吸入或口服与黄嘌呤(例如氨茶碱或茶碱)组合给药，黄嘌呤也可以经吸入或口服给药。实施例以下实施例中使用的顺式/反式命名是指四氢萘系统的饱和环的1位和2位的取代基的位置。这方面，顺式是指碳原子1上的(根据顺序规则定义的)最优取代基位于轴向位，而碳原子2上的最优取代基位于赤道向位；或者碳原子1上的(根据顺序规则定义的)最优取代基位于赤道向位，而碳原子2上的最优取代基位于轴向位。相应地，反式是指在各情况下碳原子1和碳原子2上的该两个最优取代基都位于轴向位或都位于赤道向位。实施例i:通式(m)的化合物的合成6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-l，2，3，4-四氢萘-l，2-二酚(顺式和反式异构体)将1.75g(5.67mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4,4-二甲基-2-三氟甲基戊醛溶于201111二氯甲垸中，加入2.6ml三氟乙酸。将反应物在氮气氛和室温下搅拌24小时。为处理，将反应溶液与甲苯真空蒸发三次，然后经色谱纯化1.28g顺式-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2,3,4-四氢萘-1，2-二酚和300mg反式-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘-1,2-二酚(90%)。顺式-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2,3,4-四氢萘-1，2-二酚！H-NMR(300MHz，CDC13):S/ppm=1.45(s，3H)，1,59(s，3H)，l,81(d，1H),2.08(d，1H)，2.56(d，1H),3.18(d，1H)，3.94(d，3H)，5.03(d,1H)，7.03(dd，1H)，7.31(ddd,1H)。反式-6-氟-5-甲氧基-4,4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3,4-四氢萘-1，2-二酚'H-NMR(300MHz,CDC13):S/ppm=1.52(s，3H),1.55(s,3H),1.83(dd，1H)，1.87-1.90(m，2H)，2.42(d，1H)，3,95(d，3H)，4.68(dd,1H)，6.99-7.06(m,2H)。与上述方法相似，获得以下化合物6-氟_5_甲氧基-4,4_二甲基-2-三氟甲基-1,2，3,4-四氢萘-l,2-二酚(顺式和反式异构体混合物)7-甲氧基-4,4-二甲基-2-三氟甲基-l，2，3，4-四氢萘-l,2-二酚(顺式和反式异构体混合物)实施例2:通式av)的化合物的合成实施例2A:顺式-1-氨基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2,3,4隱四氢萘-2-酚a)7-氟-6-甲氧基-5，5-二甲基-2，2-二氧代-3a-三氟甲基-3a，4,5，9b-四氢-3-氧基-2人*6*-硫杂-1-氮杂-环戊[a捧-1-甲酸苄酯将2.00g(6.48mmol)6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3,4-四氢萘-1,2-二酚和5,12g(16.2mmol)Burgess试剂溶于50mlTHF中，并在氮气氛和65-70。C下搅拌7小时，然后在室温下搅拌12小时。将反应溶液真空蒸发，并将残余物经色谱纯化1.66g(51%)。iH-NMR(300MHz,CDC13):S/ppm=1,54(s,3H),1.59(s，3H),2.01(d，1H)，2.29(d，1H),3.95(d，3H),5.36(d，1H)，5.44(d，1H),5.95(s，1H)，6.97(dd，1H)，7.19(dd,1H)，7.35-7.42(m，5H)。b)顺式-1-氨基-6-氟-5-甲氧基-4,4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-酚将1.2g(2.38mmol)7-氟-6-甲氧基-5，5-二甲基-2,2-二氧代-3a-三氟甲基-3a，4，5，9b-四氢-3-氧基-2"6、硫杂-l-氮杂-环戊[a]萘-l-甲酸苄酯溶于12ml二噁烷中，加入8ml4NHC1溶液后，在微波炉中在250瓦特和14(TC下处理20分钟，两次。为处理，将溶液真空蒸发，用4N氢氧化钠溶液在0。C下将pH调为14，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓縮41%期望产物。■H-NMR(300MHz,CDC13):S/ppm=1.36(s,3H),1.49(s,3H),1.78(s，IH)，1.95(d，1H),3.83(d，3H),4.03(s,IH)，7.12(dd，IH)，7.51(dd，IH)。实施例2B:反式-l-氨基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1,2，3，4-四氢萘-2-酚a)l-叠氮基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-l，2，3,4-四氢萘-2-酚在氮气氛和室温下，将420mg(1.27mmol)四溴甲烷和454mg(1.14mmol)1，2-双(二苯基膦)乙垸(DiPhos)加入130mg(0.422mmol)6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-l,2,3,4-四氢萘-l，2-顺式-二酚在4.5ml二氯甲烷中的溶液中。也可以使用1，2-顺式/反式-二酚混合物替代1,2-顺式-二酚以相似方式开始该反应。在室温下搅拌3小时后，加入20ml乙醚，搅拌5分钟后，滤出所得的沉淀，用乙醚洗涤，并真空蒸发溶剂。得到200mg粗产物，未经进一步纯化用于下一步反应中。将190mg(0.512mmol)粗产物与2ml含有叠氮化钠的DMSO溶液(在5ml二甲亚砜中的150mg叠氮化钠在室温下搅拌24小时)混合。将反应溶液在室温下搅拌3小时，并在氮气氛和40-45"C下搅拌3小时。为处理，将5ml水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并经柱色谱纯化80mg标题化合物。'H-NMR(300MHz，CDCI3):S/ppm=1.52(s,3H)，1.56(s，3H)，1.84(dd，1H)，1.97(s,1H),2.25(d，1H)，3.98(d，3H),4.48(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.07(dd，1H)。b)反式-1-氨基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1,2,3，4-四氢萘-2-酚将311mg(4.76mmol)锌粉加入1,22g(3.66mmol)l-叠氮基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3,4-四氢萘-2-酚和450mg(8.42mmol)氯化铵在9.7ml乙醇和3.3ml水中的混合物中，然后将混合物在90。C和氮气氛下搅拌30分钟。冷却至室温后，加入25ml乙酸乙酯，加入1.221111氮水溶液，将混合物搅拌5分钟并过滤。用饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓縮。粗产物经柱柱色谱纯化950mg标题化合物。^画NMR(300MHz,CDC13):S/ppm=1.42(s,3H)，1.46(s，3H),1.61(dd，1H)，1.77(bs，2H)，2.20(d，1H)，3.84(d，3H),3.88(s，1H)，5.63(s，1H)，6.98(dd,1H)，7.10(dd，1H)。实施例3:通式a)的化合物的合成实施例3A:!^(顺式-6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2,3,4-四氢萘-1-基)萘-2-甲酰胺将4-二甲氨基吡啶(73mg，0.60mmol)在DMF(0.4ml)中的溶液和2-萘碳酰氯(84mg,0.44mmol)在DMF(0.8ml)中的溶液依次加入顺式-1-氨基-6-氟-5-甲氧基-4,4-二甲基-2-三氟甲基-1,2，3,4-四氢萘-2-酚(IOOmg，0.40mmol)在DMF(0.8ml)中的溶液中，并将所得的混合物在室温下搅拌过夜。为处理，加入碳酸氢纳溶液(3ml，半饱和水溶液)和乙酸乙酯(6ml)，萃取后，分离有机相并浓縮。将所得粗产物的三分之一经HPLC-MS纯化，得到28mg标题化合物。MS(ESI):m/z461。'H-NMR(CDC13,400MHz):5/ppm=1.52(s，3H)，1.67(s，3H)，2.12(m,2H),3.30(broads)，3.97(sbr，3H)，5.67(d，1H)，6.93-7.07(m，3H)，7.57(m,2H),7.91(m，4H)，8.36(s,1H)。实施例3B:N-(顺式-6-氟-2,5-二羟基-4,4-二甲基-2-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)萘-2-甲酰胺将以上实施例3A中合成的剩余的三分之二粗产物溶于二氯甲烷(0.5ml)中并冷却至-40。C，在该温度下，加入三溴化硼溶液(lml，1.0M，在二氯甲烷中，l.Ommol)，将混合物在搅拌下暖至室温，并保持过夜。为处理，在冰浴中加入碳酸钾溶液(1.5ml，半饱和水溶液)，将所得混合物在冰浴中搅拌15分钟，稀释并用乙酸乙酯萃取(3ml)，分离有机相并浓縮。将残余物经HPLC-MS纯化，得到88mg标题化HPLC:3.1min(方法A)。MS(ESI):m/z447。，H-NMR(CDC13，400MHz):S/ppm=1.56(s，3H),1.69(s，3H)，2.13(s，2H)，5.43(d，1H),5.66(d,1H)，6.88-7.03(m，3H),7.57(m,2H),7.92(m，4H)，8.37(s,1H)。与上述实施例3A和3B相似，获得以下通式(I)的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>将顺式-l-氨基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-l，2,3,4-四氢萘_2-酚(62mg，0.20mmol)和吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲醛(30mg(0.20mmol)溶于二甲苯中(5.0ml)中，加入四乙醇酞(0.085ml,0.40mmol)并在15(TC下搅拌3小时。除去溶剂后，用甲醇(1.0ml)和四氢呋喃(1.0ml)吸收残余物，并加入硼氢化钠(22mg，0.58mmol)。在室温下3小时后加入水终止反应。真空除去甲醇和四氢呋喃。水相用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，随后经色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3:7)，得到26mg标题化合物。'H-NMR(300MHz，d6-DMSO):5/ppm=1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，1.85(d，1H)，2.07(d，1H)，3,83(d,3H)，3.94(s，1H)，3.98(d,1H)，4.06(d，1H)，5.92(br，1H)，6.85(td，1H)，7.07-7.23(m,3H),7.63(d，1H),7.98(s,1H)，8.62(d，1H)。HPLC方法描述方法A:WatersAlliance2795，WatersPhotoDiodeArray2996(200-320證)，MicromassZQ;柱MicraNPSODS2(33x4.6mm，1.5|im);梯度，于水中的0-90%乙腈(0.01%甲酸)(0.01%甲酸)(4.5min.),于水中的90%乙腈(0.01%甲酸)(0.01%甲酸)(2min);流速0.8ml/min。方法B:WatersPump515,WatersDualAbsorbanceDetector2487(254nm)，MicromassZQ;柱X-Terra(150x4,6mm,5pm);梯度于水中的54-95。/。乙腈(0.01。/o甲酸)(0.01。/。甲酸)(10min);流速1ml/min。方法C:WatersPump616，HitachiL-4000(254nm);柱ChromasilC8(150x4.6mm,5—;梯度于水中的30-95%乙腈(0.01%甲酸)(0.01%甲酸)(15min.)，于水中的95%乙腈(0.01°/。甲酸)(0.01%甲酸)(15min);流速1ml/min.方法D:Hewlett-Packard1100Pump，HP1100Detector(200-320nm)，MicromassPLCZ;柱MicraNPSODS2(33x4.6mm,1.5(am);梯度于水中的0-90%乙腈(0.01%三氟乙酸)(0.01%三氟乙酸)(4.5min),于水中的90%乙腈(0.01%三氟乙酸)(0.01%三氟乙酸)(2min);流速0.8ml/min。权利要求1.通式(I)的化合物，R'和W彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(CrC,o)-烷基、(d-d())-烷氧基、(d-d。)-垸硫基、(C广Cs)-全氟烷基、氰基、硝基或-NR^a基团，或R1和R2—起形成选自基团-0-(CH2VO-、-0-(CH2)n-CH2-、-OCH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C广C3-烷基)-(CH2)n+广和-NH-NK:H-的基团，其中n是l或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接，R"是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(Q-do)-烷基、(d-C,o)-烷氧基、(d-do)-烷硫基或(CrC5)-全氟烷基，1112是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(CrCuO-垸基或(C,-CK))-烷氧基，R3是被1-3个羟基、1-3个卤素原子和/或1-3个(C,-C5)-烷氧基任选取代的CrCK)-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，或单环或二环杂芳基，其被一个或多个彼此独立地选自以下的基团任选取代本身可被1-3个羟基或1-3个-COOR13基团任选取代的(C广C5)-烷基，(d-Cs)-烷氧基，卤素原子、羟基、-1^91193基团，和外亚甲基，且任选含有1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，该基团通过任何位置与基团X连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，R"是羟基、-0尺1()基团或-0(:€:0)111()基团，RS是任选部分或完全氟化的(Crdo)-烷基、(C3-C7)环烷基、(d-C8)烷基-(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基-(C3-C7)环烷基、杂环基、(C广Cs)烷基杂环基、(CVC8)-烯基杂环基、芳基、(C,-Q)烷基芳基、(C2-Cs)烯基芳基、(C2-Cs)-炔基芳基，单环或二环杂芳基，其被1-2个酮基、1-2个(d-Cs)-垸基、1-2个(d-Cs)-垸氧基、1-3个卤素原子和/或1-2个外亚甲基任选取代且含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，(CrQ)烷基杂芳基、(C2-C8)烯基杂芳基或(C2-C8)炔基杂芳基，该基团通过任何位置与四氢萘系统连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，W是氢原子、卤素原子或任选取代的(CVdo)烷基，R7和R8彼此独立地是氢原子、卤素原子、任选取代的(d-Qo)-烷基、氰基，一起是(Crd。)-亚烷基或与四氢萘系统的碳原子一起是任选取代的(C3-C6)-环垸基环；或者W和W—起形成稠合的5至8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其被1-2个酮基、1-2个(d-C5)-烷基、1-2个(d-C5)-烷氧基和/或1-4个卤素原子任选取代；或者R1和RS—起形成稠合的5至8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其被1-2个酮基、1-2个(d-Cs)-垸基、1-2个(d-Cs)-垸氧基和/或l-4个卣素原子任选取代；119和R"彼此独立地是氢原子、(Q-C5)-烷基或-(CO)-(d-C5)-垸基，RW是(Crd。)-烷基或任何羟基保护基，R"是氢原子或(d-Q)-烷基，且X是基团-C(-O)-、-C(=S)-、-C(K))-NH陽、-C(=S)-NH-、-S(0)m(其中m=1或2)、-C(K))-O-、-<:(=8)-0-或基团-(012)|)-(其中P=1、2或3)，其中如果X含有羰基或硫羰基官能团，则该官能团与通式(I)中的基团-NH-连接，条件是如果R3是任选取代的(Crd。)-烷基，则X不能是-(CH2)p-基团，所述通式(I)的化合物为任何立体异构体或立体异构体的混合物的形式或作为药理学可接受的盐或衍生物。2.权利要求1的化合物，其中X是基团-C(-O)-、-C(=0)-NH-、-S02|CH2-。3.权利要求1或2的化合物，其中W是羟基或基团-OR1、4.前述权利要求之任一项的化合物,其中R5是任选部分或完全氟化的(Crdo)-烷基。5.前述权利要求之任一项的化合物，其中R7和R8各自是甲基，或与四氢萘系统的碳原子一起形成环丙基。6.前述权利要求之任一项的化合物，其中R3是任选取代的芳基或杂芳基。7.权利要求6的化合物，其中所述任选取代的芳基或杂芳基选自萘基、苯并呋喃基、吡唑射l，5-a]吡啶基、苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异喷哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或1,8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、色满基、异色满基、苯并咪唑基或B引哚基。8.前述权利要求之任一项的化合物，其用于制备药物。9.权利要求1至7之任一项的化合物用于制备用于治疗或预防炎症过程的药物组合物的应用。10.—种用于治疗或预防患者中的炎症过程的方法，其特征是向需要该治疗或预防的患者给药药学有效量的权利要求1至7之任一项的通式(I)的化合物。11.一种药品，其含有至少一种权利要求1至7之任一项的化合物和一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂。12.权利要求1至7之任一项的化合物的制备方法，其特征是a)任选地加入无机或有机酸或路易斯酸使通式(n)的开链羰基化合物环化成通式(III)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>化合c)通过与选自通式R3-X-Nu(其中Nu是离核基团)、R3-N=C=0或R、N-C:S的化合物反应，并任选地随后用硫替代羰基氧原子，使通式(IV)的化合物转化为通式(I)的化合物，其中取代基R1至R"和X具有权利要求1至7中指出的含意。13.权利要求1至7之任一项的化合物的制备方法，其特征是使权利要求12中所述的通式(IV)的化合物与通式R、CH2)v-CHO(其中v是0、1或2)的化合物反应，并将所得的亚胺氢化，得到通式(I)的化合物，其中X具有权利要求1中指出的-(CH2)p-含意，且取代基R1至RU具有权利要求1至7中指出的含意。14.权利要求1至7之任一项的化合物的制备方法，其特征是使权利要求12中所述的通式(IV)的化合物与光气或硫光气反应，随后使所得的异氰酸酯或异硫氰酸酯与通式R3-OH或R3-NH2的化合物反应，得到通式(I)的化合物，其中X具有权利要求1中指出的-C(=0)-NH-、《(=8)-朋-或-0(=0)-0含意，且取代基W至Ri2具有权利要求1至7中指出的含意。15.权利要求1至7之任一项的化合物的制备方法，其特征是a)使通式(VI)的化合物与通式R5-C(=0)-COOR13的a-酮羧酸或a-酮羧酸酯在任选手性的路易斯酸存在下进行烯反应，得到通式(VII)的化合物，其中117和RS—起具有(d-do)-亚垸基的含意，和c)与权利要求12中指出的方法类似，将醛(IIa)转化为通式(I)的化合物，其中W和RS—起具有(Crdo)-亚垸基的含意，其中取代基R1至R13具有权利要求1至7中指出的含意。16.通式(IV)的化合物用于制备权利要求1至7之任一项的通式①的化合物的应用，其中RS是(Crdo)-烷基，其中117和RS—起具有(C,-CK))-亚垸基的含意，b)将通式(VII)的化合物还原为通式(IIa)的醛，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中取代基^至1112具有权利要求1至7中指出的含意,17.式(IV)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中取代基Ri至R^具有权利要求1至7中指出的含意(全文摘要本发明涉及通式(I)的多取代四氢萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的应用。文档编号C07C233/74GK101146765SQ200680009201公开日2008年3月19日申请日期2006年4月13日优先权日2005年4月14日发明者C·胡韦,D·阮,H·舍克,W·斯库巴拉申请人:拜耳先灵医药股份有限公司